Thành phần hoạt tính: Thuốc chủng ngừa virus Papillomavirus ở người [Loại 6, 11, 16, 18] (Tái tổ hợp, hấp phụ)
Gardasil, hỗn dịch tiêm
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
TẠM NGƯNG CÓ THỂ PHÁT HIỆN GARDASIL
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
1 liều (0,5 ml) chứa khoảng:
Human Papillomavirus1 loại 6 protein L1 20 mcg
Human Papillomavirus1 loại 11 protein L1 40 mcg
Human Papillomavirus1 loại 16 protein L1 40 mcg
Human Papillomavirus1 loại 18 protein L1 20 mcg
1 Human Papillomavirus = HPV.
2 Protein L1 ở dạng các hạt giống vi rút được tạo ra bởi các tế bào nấm men (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) bằng công nghệ DNA tái tổ hợp.
3 được hấp phụ trên tá dược nhôm hydroxyphosphat sulfat vô định hình (0,225 miligam Al).
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Đình chỉ tiêm.
Trước khi lắc, Gardasil có thể xuất hiện dưới dạng chất lỏng trong suốt với kết tủa trắng. Sau khi được khuấy kỹ, nó xuất hiện dưới dạng chất lỏng màu trắng, trắng đục.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Gardasil là vắc xin được chỉ định sử dụng từ 9 tuổi để phòng ngừa:
- tổn thương sinh dục tiền ung thư (cổ tử cung, âm hộ và âm đạo), tổn thương hậu môn tiền ung thư, ung thư cổ tử cung và ung thư hậu môn do các loại Human Papillomavirus (HPV) gây ung thư khác nhau
- tổn thương bộ phận sinh dục (condyloma acuminata) do các loại HPV cụ thể gây ra
Xem phần 4.4 và 5.1 để biết thông tin quan trọng về dữ liệu hỗ trợ cho các chỉ định điều trị.
Việc sử dụng Gardasil phải được thiết lập theo các khuyến nghị chính thức.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Liều lượng
Cá nhân từ 9 đến 13 tuổi bao gồm
Gardasil có thể được dùng theo lịch trình 2 liều (0,5 ml khi 0,6 tháng) (xem phần 5.1).
Nếu liều vắc xin thứ hai được tiêm sớm hơn 6 tháng sau liều đầu tiên, thì luôn phải tiêm liều thứ ba.
Ngoài ra, có thể dùng Gardasil theo lịch trình 3 liều (0,5 ml khi 0, 2, 6 tháng).
Liều thứ hai nên được tiêm ít nhất một tháng sau liều đầu tiên và liều thứ ba ít nhất 3 tháng sau liều thứ hai. Tất cả ba liều nên được thực hiện trong khoảng thời gian 1 năm.
Cá nhân từ 14 tuổi trở lên
Gardasil nên được dùng theo lịch trình 3 liều (0,5 ml khi 0, 2, 6 tháng).
Liều thứ hai nên được tiêm ít nhất một tháng sau liều đầu tiên và liều thứ ba nên được tiêm ít nhất 3 tháng sau liều thứ hai. Tất cả ba liều nên được thực hiện trong khoảng thời gian 1 năm.
Việc sử dụng Gardasil phải phù hợp với các khuyến nghị chính thức.
Dân số nhi khoa:
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Gardasil ở trẻ em dưới 9 tuổi và không có sẵn dữ liệu (xem phần 5.1).
Khuyến cáo rằng những cá nhân nhận được liều Gardasil đầu tiên nên hoàn thành quá trình tiêm chủng với Gardasil (xem phần 4.4).
Sự cần thiết của một liều tăng cường vẫn chưa được thiết lập.
Phương pháp điều trị
Vắc xin nên được dùng bằng cách tiêm bắp. Vị trí ưu tiên là vùng cơ delta của cánh tay trên hoặc vùng trước bên trên của đùi.
Gardasil không được tiêm nội mạch. Việc sử dụng dưới da và trong da chưa được nghiên cứu. Các phương pháp quản lý này không được khuyến khích (xem phần 6.6).
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với các hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
Những người xuất hiện các triệu chứng cho thấy quá mẫn cảm sau khi nhận một liều Gardasil không nên nhận thêm các liều Gardasil.
Việc quản lý Gardasil nên được hoãn lại ở những người bị bệnh sốt nặng cấp tính. Tuy nhiên, sự hiện diện của một bệnh nhiễm trùng nhỏ, chẳng hạn như nhiễm trùng đường hô hấp trên nhẹ hoặc sốt nhẹ, không phải là chống chỉ định của việc chủng ngừa.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Quyết định tiêm chủng cho một đối tượng phải tính đến nguy cơ tiếp xúc với HPV trước đó và lợi ích tiềm năng của việc tiêm chủng.
Như với tất cả các loại vắc xin tiêm, luôn phải sẵn sàng điều trị y tế đầy đủ trong trường hợp xảy ra phản ứng phản vệ hiếm gặp sau khi tiêm vắc xin.
Ngất (ngất xỉu) có thể xảy ra sau hoặc thậm chí trước khi tiêm chủng bất kỳ, đặc biệt là ở thanh thiếu niên như một phản ứng tâm thần khi tiêm kim. Giai đoạn hồi phục Do đó, các đối tượng được tiêm chủng cần được theo dõi trong khoảng 15 phút sau khi tiêm vắc xin.
Điều quan trọng là phải thực hiện đầy đủ các thủ tục để tránh bị thương do ngất xỉu.
Như với bất kỳ loại vắc xin nào khác, tiêm vắc xin Gardasil có thể không đảm bảo việc bảo vệ tất cả các cá nhân được tiêm chủng.
Gardasil sẽ chỉ bảo vệ chống lại các bệnh do HPV týp 6, 11, 16 và 18 gây ra, và chống lại các bệnh do một số týp HPV liên quan gây ra (xem phần 5.1). Do đó, phải tiếp tục tuân thủ các biện pháp phòng ngừa thích hợp chống lại các bệnh lây truyền qua đường tình dục.
Gardasil chỉ được chỉ định sử dụng dự phòng và không có tác dụng đối với các bệnh nhiễm trùng đang hoạt động hoặc bệnh HPV lâm sàng đã hình thành. Gardasil không được chứng minh là có tác dụng điều trị. Do đó, vắc-xin này không được chỉ định để điều trị ung thư cổ tử cung, các tổn thương loạn sản cấp độ cao của cổ tử cung, âm hộ và âm đạo, hoặc mụn cóc sinh dục. Thuốc chủng này cũng không được chỉ định để ngăn ngừa sự tiến triển của các tổn thương hiện có khác liên quan đến Human Papillomavirus.
Gardasil không ngăn ngừa thương tích do vắc-xin loại HPV ở những người bị nhiễm cùng loại HPV tại thời điểm tiêm chủng (xem phần 5.1).
Đối với việc sử dụng Gardasil ở phụ nữ trưởng thành, phải tính đến sự thay đổi của tỷ lệ lưu hành các loại HPV ở các khu vực địa lý khác nhau.
Tiêm phòng không thay thế việc kiểm tra cổ tử cung thông thường. Vì không có vắc xin nào hiệu quả 100% và vì Gardasil không bảo vệ chống lại tất cả các loại HPV hoặc các bệnh nhiễm trùng HPV đã có từ trước, nên việc kiểm tra cổ tử cung định kỳ vẫn rất quan trọng và cần được thực hiện theo các khuyến cáo của địa phương.
Tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin đã được đánh giá ở những người bị nhiễm Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) đã biết từ 7 đến 12 tuổi (xem phần 5.1). Những người bị giảm đáp ứng miễn dịch, do sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh, khiếm khuyết di truyền hoặc các nguyên nhân khác, có thể không đáp ứng với vắc xin.
Vắc xin này nên được sử dụng thận trọng cho những người bị giảm tiểu cầu hoặc bất kỳ rối loạn đông máu nào khác vì có thể xảy ra chảy máu ở những người này sau khi tiêm bắp.
Các nghiên cứu mở rộng dài hạn hiện đang được tiến hành để xác định thời gian bảo vệ (xem phần 5.1).
Không có dữ liệu về tính an toàn, khả năng sinh miễn dịch hoặc hiệu quả để hỗ trợ khả năng thay thế cho nhau của Gardasil với các vắc xin HPV khác.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, những đối tượng đã được tiêm globulin miễn dịch hoặc các sản phẩm từ máu người trong vòng 6 tháng trước liều vắc-xin đầu tiên đều bị loại trừ.
Sử dụng với các loại vắc xin khác
Việc sử dụng đồng thời (tuy nhiên, tại các vị trí tiêm khác nhau đối với vắc xin tiêm) Gardasil với vắc xin viêm gan B (tái tổ hợp) không ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch đối với các loại HPV. Mức độ kháng HBs trong huyết thanh ≥ 10 mIU / ml) không thay đổi (96,5% đối với tiêm vắc xin đồng thời và 97,5% đối với vắc xin viêm gan B tiêm đơn lẻ).
Hiệu giá hình học trung bình của kháng thể kháng HBs bị giảm khi dùng đồng thời, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng của quan sát này chưa được xác định.
Gardasil có thể được sử dụng đồng thời với vắc xin tăng cường kết hợp có chứa bạch hầu (d) và uốn ván (T) cùng với ho gà [thành phần tế bào] (ap) và / hoặc [bất hoạt] bại liệt (IPV) (vắc xin dTap, dT-IPV, dTap- IPV) mà không can thiệp theo bất kỳ cách nào vào phản ứng miễn dịch đối với các thành phần khác nhau của mỗi loại vắc xin. Tuy nhiên, một xu hướng thấp hơn về nồng độ GMT của thuốc chống HPV đã được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân được sử dụng đồng thời.
Ý nghĩa lâm sàng của quan sát này vẫn chưa được biết. Những dữ liệu này dựa trên kết quả quan sát được trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện bằng cách sử dụng đồng thời vắc xin dTap-IPV kết hợp với liều đầu tiên của Gardasil (xem phần 4.8).
Việc sử dụng đồng thời Gardasil với các vắc-xin khác với những vắc-xin được đề cập ở trên chưa được nghiên cứu.
Sử dụng với các biện pháp tránh thai nội tiết tố
Trong các thử nghiệm lâm sàng, 57,5% phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi và 31,2% phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi được tiêm Gardasil đang sử dụng các biện pháp tránh thai nội tiết tố trong thời gian tiêm chủng. Việc sử dụng các biện pháp tránh thai nội tiết dường như không ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch với Gardasil.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có nghiên cứu cụ thể về vắc xin nào được thực hiện ở phụ nữ mang thai. Trong chương trình phát triển lâm sàng, 3.819 phụ nữ (trong đó 1.894 người được chủng ngừa và 1.925 người dùng giả dược) đã phát triển ít nhất một lần mang thai. Không có sự khác biệt đáng kể nào được báo cáo về loại bất thường hoặc tỷ lệ mang thai không thành công ở những phụ nữ dùng Gardasil và những người dùng giả dược. Những dữ liệu này trên phụ nữ mang thai (hơn 1.000 trường hợp bị ảnh hưởng) cho thấy không có dị tật hoặc nhiễm độc thai nhi / trẻ sơ sinh.
Dữ liệu về việc sử dụng Gardasil trong thời kỳ mang thai không cung cấp bất kỳ báo cáo nào về tính an toàn của việc sử dụng. Tuy nhiên, những dữ liệu đó không đủ để khuyến cáo việc sử dụng Gardasil trong thời kỳ mang thai, do đó nên hoãn việc tiêm chủng cho đến khi hoàn thành thai kỳ.
Giờ cho ăn
Ở những bà mẹ đang cho con bú dùng Gardasil hoặc giả dược trong thời gian tiêm vắc-xin của các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ phản ứng có hại ở bà mẹ và trẻ sơ sinh là tương đương giữa nhóm vắc-xin và giả dược. không cho con bú trong thời gian dùng vắc xin.
Do đó có thể dùng Gardasil trong thời kỳ cho con bú.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với độc tính sinh sản (xem phần 5.3). Không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới được quan sát thấy ở chuột (xem phần 5.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.
04.8 Tác dụng không mong muốn
A. Tóm tắt hồ sơ an toàn
Trong 7 thử nghiệm lâm sàng (bao gồm 6 thử nghiệm đối chứng với giả dược), các cá nhân đăng ký được nhận Gardasil hoặc giả dược vào ngày ghi danh và khoảng 2 và 6 tháng sau khi ghi danh. Một số cá nhân (0,2%) ngừng thử nghiệm do phản ứng bất lợi. Tính an toàn đã được đánh giá, cho toàn bộ quần thể nghiên cứu (6 nghiên cứu) và cho một phân nhóm được xác định trước của quần thể nghiên cứu (1 nghiên cứu), dựa trên giám sát thẻ tiêm chủng (VRC - phiếu báo cáo tiêm chủng), trong vòng 14 ngày sau mỗi lần tiêm Gardasil hoặc giả dược. Các cá nhân được theo dõi trên cơ sở giám sát qua thẻ tiêm chủng VRC bao gồm 10.088 cá nhân được tiêm Gardasil (bao gồm 6.995 nữ từ 9 đến 45 tuổi và 3.093 nam từ 9 đến 26 tuổi, tại thời điểm đăng ký) và 7.995 cá nhân được dùng giả dược ( 5.692 nữ và 2.303 nam).
Các phản ứng có hại phổ biến nhất được quan sát là tại chỗ tiêm (77,1% số người được tiêm chủng trong vòng 5 ngày sau mỗi buổi tiêm chủng) và đau đầu (16,6% số người được tiêm chủng). Các phản ứng bất lợi này thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.
B. Bảng tóm tắt các phản ứng có hại
Các nghiên cứu lâm sàng
Bảng 1 trình bày các phản ứng có hại liên quan đến vắc-xin đã được quan sát thấy ở những đối tượng được sử dụng Gardasil với tần suất ít nhất là 1,0% và cũng thường xuyên hơn so với những phản ứng được quan sát ở những đối tượng được sử dụng giả dược. Các phản ứng được phân nhóm theo tần suất theo quy ước sau :
[Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥ 1/100 đến
Kinh nghiệm sau tiếp thị
Bảng 1 cũng bao gồm các sự kiện bất lợi khác đã được báo cáo một cách tự nhiên trong quá trình sử dụng Gardasil sau khi tiếp thị trên toàn thế giới. Vì những sự kiện này đã được báo cáo một cách tự nguyện từ một quy mô dân số không chắc chắn, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả khi tiếp xúc với vắc xin. Do đó, tần suất của các sự kiện bất lợi này được xác định là "không được biết đến".
Bảng 1: Các sự kiện bất lợi sau khi sử dụng Gardasil trong quá trình nghiên cứu giám sát lâm sàng và sau tiếp thị
* Các sự kiện bất lợi sau tiếp thị (không thể ước tính tần suất từ dữ liệu có sẵn)
1 Trong các thử nghiệm lâm sàng, chóng mặt được quan sát thấy là một phản ứng phụ thường gặp ở phụ nữ. Ở nam giới, chóng mặt không được quan sát thấy thường xuyên hơn ở những đối tượng được tiêm chủng so với những đối tượng được sử dụng giả dược.
Ngoài ra, các phản ứng bất lợi được các nhà điều tra coi là liên quan đến vắc xin hoặc giả dược đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng với tần suất dưới 1%:
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Rất hiếm: co thắt phế quản.
Rối loạn da và mô dưới da
Hiếm: nổi mề đay.
9 trường hợp (0,06%) mày đay đã được báo cáo ở nhóm Gardasil và 20 trường hợp (0,15%) được quan sát ở nhóm giả dược có chứa tá dược.
Trong quá trình thử nghiệm lâm sàng, các cá nhân trong quần thể được đánh giá về độ an toàn khi sử dụng đã báo cáo bất kỳ tình trạng y tế mới nào trong thời gian theo dõi. Trong số 15,706 người dùng Gardasil và 13,617 người dùng giả dược, 39 trường hợp viêm khớp / bệnh khớp không đặc hiệu đã được báo cáo, bao gồm 24 người ở nhóm Gardasil và 15 người ở nhóm dùng giả dược.
Trong một nghiên cứu lâm sàng bao gồm 843 thanh thiếu niên khỏe mạnh (nam và nữ) từ 11-17 tuổi, việc sử dụng liều đầu tiên của Gardasil đồng thời với một bệnh bạch hầu, uốn ván, ho gà [thành phần tế bào] và bệnh bại liệt [bất hoạt], cho thấy rằng vị trí tiêm sưng và đau đầu được báo cáo thường xuyên hơn sau khi dùng đồng thời. Sự khác biệt quan sát được là
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Báo cáo về các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó.
04.9 Quá liều
Đã có báo cáo về việc sử dụng Gardasil liều cao hơn khuyến cáo.
Nhìn chung, hồ sơ tác dụng ngoại ý được báo cáo trong trường hợp quá liều có thể so sánh với các liều Gardasil được khuyến cáo duy nhất.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: Vắc xin vi rút, mã ATC: J07BM01
Cơ chế hoạt động
Gardasil là vắc-xin hóa trị bốn bổ trợ không lây nhiễm tái tổ hợp được điều chế từ các phần tử giống virus (VLP) được tinh chế cao từ protein capsid chính L1 của HPV tuýp 6, 11, 16 và 18.
VLP không chứa DNA của virus, không thể lây nhiễm vào tế bào, sinh sản hoặc gây bệnh.
HPV chỉ lây nhiễm sang người, nhưng các nghiên cứu trên động vật với các virut papillomavirus tương tự cho thấy rằng hiệu quả của vắc xin VLP L1 là do sự phát triển của phản ứng miễn dịch loại dịch thể. HPV 16 và HPV 18 được ước tính là nguyên nhân gây ra khoảng 70% trường hợp ung thư cổ tử cung và 75 - 80% ung thư hậu môn; 80% ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS); 45-70% ung thư biểu mô tuyến cao của cổ tử cung (CIN 2/3); 25% ung thư nội biểu mô cấp thấp của cổ tử cung (CIN 1); khoảng 70% ung thư nội biểu mô liên quan đến HPV cấp cao ở âm hộ (VIN 2/3) và âm đạo (VaIN 2/3) và 80% tỷ lệ cao liên quan đến HPV khối u nội biểu mô hậu môn (AIN 2/3).
HPV 6 và 11 là nguyên nhân gây ra khoảng 90% mụn cóc sinh dục và 10% ung thư nội biểu mô cấp thấp của cổ tử cung (CIN 1). CIN 3 và AIS được coi là tiền thân trực tiếp của ung thư cổ tử cung xâm lấn.
Thuật ngữ "tổn thương bộ phận sinh dục tiền ung thư" được báo cáo trong phần 4.1 xác định ung thư nội biểu mô cấp cao của cổ tử cung (CIN 2/3), tân sinh nội biểu mô cấp cao của âm hộ (VIN 2/3) và ung thư nội biểu mô cấp cao của âm đạo (VaIN 2/3).
Thuật ngữ "tổn thương tiền ung thư hậu môn" được báo cáo trong phần 4.1 tương ứng với bệnh tân sinh nội biểu mô hậu môn (AIN 2/3).
Chỉ định này dựa trên việc chứng minh hiệu quả của Gardasil ở phụ nữ từ 16 đến 45 tuổi và nam giới từ 16 đến 26 tuổi, và dựa trên việc chứng minh khả năng sinh miễn dịch của Gardasil ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 9 đến 15 tuổi.
Các nghiên cứu lâm sàng
Hiệu quả ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi
Hiệu quả của Gardasil ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi được đánh giá trong 4 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, bao gồm tổng số 20.541 phụ nữ đã đăng ký và tiêm chủng mà không cần sàng lọc trước về sự hiện diện. nhiễm trùng HPV.
Các tiêu chí hiệu quả chính bao gồm các tổn thương ở âm hộ và âm đạo (mụn cóc sinh dục, VIN, VaIN) và bất kỳ loại ung thư cổ tử cung và CIN nào liên quan đến HPV tuýp 6, 11, 16 hoặc 18 (Giao thức 013, FUTURE I), CIN 2/3 và " ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS) và ung thư cổ tử cung liên quan đến "HPV loại 16 hoặc 18 (Nghị định thư 015, FUTURE II), nhiễm trùng dai dẳng và các bệnh liên quan. HPV tuýp 6, 11, 16 hoặc 18 (Giao thức 007); và nhiễm trùng dai dẳng liên quan đến HPV loại 16 (Giao thức 005).
Kết quả về hiệu quả được trình bày dựa trên phân tích kết hợp của các quy trình nghiên cứu khác nhau. Hiệu quả đối với HPV 16/18 liên quan đến CIN 2/3 hoặc AIS dựa trên dữ liệu được trích xuất từ các giao thức 005 (chỉ các điểm cuối liên quan của Loại 16), 007, 013 và 015. Hiệu quả cho tất cả các điểm cuối khác dựa trên các giao thức 007, 013 và 015. Thời gian trung bình của giai đoạn theo dõi cho các nghiên cứu này trong các giao thức 005, 007, 013 và 015 tương ứng là 4, 3, 3 và 3 năm. Trung bình Thời gian theo dõi đối với các phác đồ kết hợp (005, 007, 013 và 015) là 3,6 năm. Kết quả của các nghiên cứu riêng lẻ hỗ trợ kết quả của các phân tích kết hợp. Bốn loại HPV có trong vắc-xin. Vào cuối nghiên cứu, các cá nhân tham gia vào hai nghiên cứu Giai đoạn III (Nghị định thư 013 và Nghị định thư 015) được theo dõi trong 4 năm (trung bình 3,7 năm).
Ung thư nội biểu mô cổ tử cung độ 2/3 (CIN) (loạn sản trung bình đến nặng) và ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS) đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng như một dấu hiệu lâm sàng đại diện cho ung thư cổ tử cung.
Hiệu quả ở những phụ nữ chưa từng sử dụng các loại HPV có trong vắc xin
Các phân tích hiệu quả chính, liên quan đến các loại HPV có trong vắc-xin (HPV 6, 11, 16 và 18), được thực hiện trong quần thể theo phác đồ (PPE Hiệu quả của mỗi giao thức) (ví dụ: tất cả 3 lần chủng ngừa trong vòng 1 năm kể từ khi nhập học, không có sai lệch lớn so với phác đồ nghiên cứu và chưa biết đến các loại HPV liên quan trước liều 1 và đến 1 tháng sau liều 3 (Tháng 7) Hiệu quả được đo lường từ lần khám đến tháng 7. Nhìn chung, 73% phụ nữ chưa từng biết (PCR âm tính và âm tính) đối với cả 4 loại HPV.
Bảng 2 trình bày kết quả hiệu quả trên các tiêu chí liên quan được phân tích ở thời điểm 2 năm kể từ khi nhập học và khi kết thúc nghiên cứu (thời gian theo dõi trung bình = 3,6 năm) trong dân số theo phác đồ.
Trong một phân tích bổ sung, hiệu quả của Gardasil đã được đánh giá chống lại HPV 16/18 liên quan đến CIN 3 và AIS.
Bảng 2: Phân tích hiệu quả của Gardasil đối với các tổn thương cổ tử cung cấp độ cao trong dân số PPE
* Số lượng cá nhân có ít nhất một lần tái khám sau tháng thứ 7
** dựa trên bằng chứng virus học, trường hợp đầu tiên nhiễm CIN 3 ở một bệnh nhân mãn tính nhiễm HPV 52 có khả năng liên quan nhân quả với HPV 52. Chỉ 1 trong số 11 mẫu được phát hiện có HPV 16 (ở tháng thứ 32,5) và là không được phát hiện trong mô được thu thập và kiểm tra trong Quy trình cắt bỏ điện vòng (LEEP). Trong trường hợp thứ hai của CIN 3 được quan sát ở một bệnh nhân bị nhiễm HPV 51 vào ngày 1 (ở 2 trong số 9 mẫu), HPV 16 được tìm thấy trong sinh thiết ở Tháng 51 (ở 1 trong 9 mẫu) và HPV 56 được phát hiện ở 3 trong số 9 mẫu ở Tháng 52 trên mô được thu thập và kiểm tra trong LEEP.
*** Bệnh nhân được theo dõi đến 4 năm (trung bình 3,6 năm)
Lưu ý: Giá trị phần trăm và khoảng tin cậy đã được chuẩn hóa theo thời gian theo dõi cho mỗi người.
Vào cuối nghiên cứu và trong các giao thức kết hợp,
hiệu quả của Gardasil chống lại CIN 1 liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18 là 95,9% (KTC 95%: 91,4-98,4), hiệu quả của Gardasil chống lại CIN hoặc AIS liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18, là 96,0% (KTC 95%: 92,3-98,2), hiệu quả của Gardasil chống lại VIN2 / 3 và VaIN 2/3 liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18, là 100% (KTC 95%: 67,2-100) và 100 % (KTC 95%: 55,4-100), tương ứng.
Hiệu quả của Gardasil đối với mụn cóc sinh dục liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18 là 99,0% (KTC 95%: 96,2-99,9).
Trong phác đồ 012, hiệu quả của Gardasil đối với định nghĩa nhiễm trùng dai dẳng trong 6 tháng [các mẫu dương tính trong hai lần khám liên tiếp trở lên cách nhau 6 tháng (± 1 tháng) trở lên] là 98,7% (KTC 95%: 95,1-99,8) đối với HPV 16 và 100,0% (KTC 95%: 93,2-100,0) đối với HPV 18, sau 4 năm theo dõi (giá trị trung bình là 3,6 năm). Đối với định nghĩa 12 tháng về nhiễm trùng dai dẳng, hiệu quả là 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) chống lại HPV 16 và 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) so với HPV 18.
Hiệu quả ở phụ nữ có bằng chứng nhiễm hoặc bệnh HPV 6, 11, 16 hoặc 18, vào ngày thứ nhất Không có bằng chứng về khả năng bảo vệ khỏi bệnh do các loại HPV có trong vắc-xin mà phụ nữ có PCR dương tính vào ngày đầu tiên.Những phụ nữ đã bị nhiễm một hoặc nhiều loại HPV có trong vắc-xin trước khi tiêm chủng được phát hiện là được bảo vệ khỏi bệnh lâm sàng do các loại HPV khác có trong vắc-xin gây ra.
Hiệu quả ở phụ nữ nhiễm và không nhiễm HPV 6, 11, 16, hoặc 18
Dân số ý định điều trị sửa đổi (ITT) bao gồm những phụ nữ đã được tiêm chủng ít nhất một lần, bất kể tình trạng cơ bản của HPV vào ngày đầu tiên và số ca mắc bắt đầu từ tháng thứ nhất sau liều 1. Dân số này tương tự như dân số nữ nói chung về tỷ lệ hiện mắc Nhiễm HPV hoặc bệnh khi nhập học. Kết quả được thể hiện trong Bảng 3.
Bảng 3: Hiệu quả của Gardasil đối với các tổn thương cổ tử cung cấp độ cao trong dân số ITT sửa đổi bao gồm phụ nữ bất kể tình trạng HPV cơ bản
* Số lượng cá nhân có ít nhất một lần tái khám sau 30 ngày kể từ Ngày 1
** Phần trăm hiệu quả được tính toán dựa trên các giao thức kết hợp. Hiệu quả đối với HPV 16/18 liên quan đến CIN 2/3 hoặc AIS dựa trên dữ liệu được trích xuất từ các giao thức 005 (chỉ các điểm cuối liên quan loại 16), 007, 013 và 015. Bệnh nhân được theo dõi đến 4 năm (trung bình 3,6 năm).
Lưu ý: Giá trị phần trăm và khoảng tin cậy đã được chuẩn hóa theo thời gian theo dõi cho mỗi người.
Hiệu quả chống lại VIN 2/3 liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18 là 73,3% (KTC 95%: 40,3-89,4), chống lại VaIN 2 liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18, là 85,7% ( KTC 95%: 37,6- 98,4), và chống lại mụn cóc sinh dục liên quan đến HPV 6, 11, 16, 18, là 80, 3% (KTC 95%: 73,9-85,3) trong các phác đồ kết hợp vào cuối nghiên cứu.
Nhìn chung, 12% dân số nghiên cứu kết hợp có dấu hiệu CIN phết tế bào cổ tử cung bất thường vào ngày thứ 1. Trong bối cảnh "những phụ nữ có kết quả phết tế bào cổ tử cung bất thường vào ngày thứ nhất, những người chưa biết đến các loại HPV có trong vắc-xin vào ngày thứ nhất, l "hiệu quả của vắc xin vẫn cao. Hiệu quả của vắc xin không được quan sát thấy ở những phụ nữ có phết tế bào cổ tử cung bất thường vào ngày đầu tiên đã bị nhiễm các loại HPV có trong vắc xin.
Bảo vệ chống lại tác động tổng thể của các bệnh lý cổ tử cung do HPV ở phụ nữ trẻ từ 16 đến 26 tuổi
Tác động của Gardasil đối với nguy cơ tổng thể của bệnh cổ tử cung do HPV (ví dụ như các bệnh do bất kỳ loại HPV nào gây ra) được đánh giá bắt đầu từ 30 ngày sau liều đầu tiên ở 17.599 người tham gia vào hai nghiên cứu về hiệu quả của giai đoạn III (Giao thức 013 và 015) . Trong số những phụ nữ chưa từng sử dụng 14 loại HPV phổ biến và có kết quả phết tế bào cổ tử cung âm tính vào Ngày 1, việc sử dụng Gardasil làm giảm tỷ lệ mắc CIN 2/3 hoặc AIS liên quan đến các loại HPV có hoặc không có trong vắc xin. 42,7% ( KTC 95%: 23,7-57,3) và tỷ lệ mắc mụn cóc sinh dục 82,8% (KTC 95%: 74,3-88,8) khi kết thúc nghiên cứu.
Trong quần thể ITT đã được điều chỉnh, lợi ích của vắc-xin đối với tỷ lệ chung của CIN 2/3 hoặc AIS (do bất kỳ loại HPV nào gây ra) và mụn cóc sinh dục thấp hơn nhiều, với mức giảm 18,4% (95% CI) tương ứng.: 7,0-28,4) và 62,5% (KTC 95%: 54,0-69,5), vì Gardasil không ảnh hưởng đến quá trình nhiễm trùng hoặc các bệnh đã có khi bắt đầu tiêm chủng.
Tác động đến các quy trình điều trị cổ tử cung kết luận
Tác động của Gardasil đối với tỷ lệ sử dụng các quy trình điều trị cổ tử cung kết luận, bất kể loại HPV gây ra nhiễm trùng, đã được đánh giá ở 18.150 người tham gia vào các Nghị định thư 007, 013 và 015. Trong dân số chưa từng sử dụng HPV (được hiểu là chưa từng đối với 14 loại HPV phổ biến nhất và với kết quả phết tế bào cổ tử cung âm tính vào ngày thứ nhất), Gardasil đã giảm tỷ lệ phụ nữ trải qua một quy trình điều trị cổ tử cung kết luận (Thủ tục cắt bỏ vòng lặp điện hoặc Cấy lưỡi lạnh) xuống 41,9% (KTC 95%: 27,7--53,5) vào cuối nghiên cứu. Trong dân số ITT, mức giảm tương ứng là 23,9% (KTC 95%: 15,2--31,7).
Hiệu quả bảo vệ chéo
Hiệu quả của Gardasil chống lại CIN (bất kỳ loại nào) và CIN 2/3 hoặc AIS gây ra bởi 10 loại HPV không có trong vắc xin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , có liên quan về mặt cấu trúc với HPV 16 hoặc HPV 18, được đánh giá dựa trên dữ liệu tổng hợp về hiệu quả giai đoạn III (N = 17.599) sau thời gian theo dõi trung bình 3,7 năm (khi kết thúc nghiên cứu). Hiệu quả được đánh giá dựa trên các tiêu chí như các bệnh do các loại HPV không có trong vắc xin gây ra ở dạng phối hợp chỉ định trước. Các nghiên cứu không được thiết kế để đánh giá hiệu quả chống lại các bệnh do các loại HPV đơn lẻ gây ra.
Phân tích chính được thực hiện trong các quần thể cụ thể về loại, tức là những phụ nữ có huyết thanh âm tính với loại HPV được phân tích nhưng có thể có huyết thanh dương tính với các loại HPV khác (96% tổng dân số). Sau 3 năm, ở khoảng thời gian đầu tiên , "Phân tích sơ cấp không đạt được ý nghĩa thống kê cho tất cả các điểm cuối được chỉ định trước. Kết quả cuối cùng khi kết thúc nghiên cứu về tỷ lệ kết hợp của CIN 2/3 hoặc AIS trong dân số này sau khi theo dõi trung bình 3,7 năm được trình bày trong Bảng 4. Đối với các tiêu chí kết hợp, hiệu quả có ý nghĩa thống kê đối với các bệnh lý HPV đã được được chứng minh chống lại các loại HPV liên quan đến di truyền học đối với HPV 16 (đặc biệt là HPV 31), trong khi một hiệu quả không có ý nghĩa thống kê được quan sát đối với các loại HPV liên quan đến phát sinh loài đối với HPV 18 (bao gồm cả HPV 45). Liên quan đến 10 loại đơn lẻ của HPV, theo thống kê chỉ thu được ý nghĩa đối với HPV 31.
Bảng 4: Kết quả cho CIN 2/3 hoặc AIS ở những người chưa từng mắc các loại HPV cụ thể (kết quả ở cuối nghiên cứu)
Hiệu quả ở phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi
Hiệu quả của Gardasil ở phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược giai đoạn III (Nghị định thư 019, FUTURE III), bao gồm tổng số 3.817 phụ nữ mà họ đã đăng ký và chủng ngừa mà không cần sàng lọc trước sự hiện diện của "nhiễm HPV".
Các tiêu chí hiệu quả chính bao gồm tỷ lệ kết hợp của nhiễm trùng dai dẳng (định nghĩa 6 tháng), mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, tất cả ung thư cấp CIN, AIS và ung thư cổ tử cung liên quan đến các loại HPV. 6, 11, 16, hoặc 18, và có liên quan đối với HPV týp 16 hoặc 18. Thời gian theo dõi trung bình cho nghiên cứu này là 4,0 năm.
Hiệu quả ở những phụ nữ chưa từng sử dụng các loại HPV có trong vắc xin
Các phân tích hiệu quả chính được thực hiện trong dân số theo phác đồ (PPE) (tức là cả 3 lần tiêm chủng trong vòng 1 năm sau khi nhập học, không có sai lệch lớn so với phác đồ nghiên cứu và chưa từng mắc các loại HPV liên quan trước liều 1 và đến 1 tháng sau liều 3 (Tháng 7)). Hiệu quả được đo lường từ lần thăm khám đến tháng thứ 7. Nhìn chung, 67% phụ nữ chưa từng biết (PCR âm tính và âm tính) đối với cả 4 loại HPV khi nhập học. Hiệu quả của Gardasil đối với tỷ lệ kết hợp của nhiễm trùng dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, tất cả ung thư cấp CIN, AIS và ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV tuýp 6, 11, 16, hoặc 18, là 88,7% (KTC 95%: 78,1 - 94,8).
Hiệu quả của Gardasil đối với tỷ lệ kết hợp của nhiễm trùng dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, bất kỳ loại CIN, AIS và ung thư cổ tử cung nào liên quan đến HPV tuýp 16 hoặc 18 là "84,7% (95% CI: 67,5 - 93,7).
Hiệu quả ở phụ nữ có và không nhiễm HPV hoặc bệnh 6, 11, 16 hoặc 18 Dân số được phân tích trọn bộ (còn được gọi là dân số ITT) bao gồm những phụ nữ đã được tiêm chủng ít nhất một lần, bất kể tình trạng cơ bản của HPV vào ngày đầu tiên và số trường hợp bắt đầu từ ngày đầu tiên.Dân số này tương tự như dân số nữ nói chung về tỷ lệ nhiễm hoặc bệnh HPV khi nhập học.
Hiệu quả của Gardasil đối với tỷ lệ kết hợp của nhiễm trùng dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, bất kỳ loại CIN, AIS và ung thư cổ tử cung nào liên quan đến HPV tuýp 6, 11, 16 hoặc 18, là 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Hiệu quả của Gardasil đối với tỷ lệ kết hợp của nhiễm trùng dai dẳng, mụn cóc sinh dục, tổn thương âm hộ và âm đạo, bất kỳ CIN cấp độ nào, AIS và ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV tuýp 16 hoặc 18, là 41,6% (KTC 95%: 24,3 - 55,2).
Hiệu quả ở phụ nữ (16 đến 45 tuổi) với bằng chứng về việc đã nhiễm một loại vắc-xin (huyết thanh dương tính) HPV trước đây mà không còn phát hiện được khi bắt đầu tiêm chủng (PCR âm tính)
Trong các phân tích hậu kỳ về các đối tượng (đã tiêm ít nhất một liều vắc-xin) có bằng chứng về việc nhiễm loại vắc-xin trước đó (huyết thanh dương tính) không còn phát hiện được (PCR âm tính) khi bắt đầu tiêm chủng, hiệu quả của Gardasil trong việc phòng ngừa các điều kiện do sự tái phát của cùng một loại HPV là 100% (KTC 95%: 62,8 - 100,0; 0 so với 12 trường hợp [n = 2,572 đối tượng từ các nghiên cứu kết hợp được thực hiện ở phụ nữ trẻ]) trong so sánh với CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 và mụn cóc sinh dục liên quan đến HPV 6, 11, 16 và 18 ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi. Hiệu quả là 68,2% (KTC 95%: 17,9 - 89,5; 6 so với 20 trường hợp [n = 832 đối tượng từ các nghiên cứu được thực hiện ở phụ nữ trẻ và phụ nữ trưởng thành kết hợp]) chống lại các nhiễm trùng dai dẳng liên quan đến HPV 16 và 18 ở phụ nữ từ 16 đến 45 tuổi nhiều năm.
Hiệu quả ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi
Hiệu quả được đánh giá đối với mụn cóc sinh dục ngoài, ung thư nội mô dương vật / đáy chậu / quanh hậu môn (PIN) cấp độ 1/2/3 và nhiễm trùng dai dẳng, liên quan đến HPV tuýp 6, 11, 16, 18.
Hiệu quả của Gardasil ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi được đánh giá trong 1 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (phác đồ 020), bao gồm tổng số 4.055 nam giới đã đăng ký và tiêm chủng mà không cần sàng lọc trước. Nhiễm HPV Thời gian theo dõi trung bình là 2,9 năm.
Hiệu quả chống lại ung thư nội biểu mô hậu môn (AIN cấp 1/2/3) và ung thư hậu môn, và nhiễm trùng dai dẳng trong hậu môn, được đánh giá trong một nhóm nhỏ gồm 598 nam giới (GARDASIL = 299; giả dược = 299), thuộc Nghị định thư 020, người đã tự cho biết mình có quan hệ tình dục với nam giới khác (dân số MSM).
Dân số MSM có nguy cơ nhiễm HPV qua đường hậu môn cao hơn dân số chung; lợi ích tuyệt đối của việc tiêm phòng về phòng ngừa ung thư hậu môn trong dân số nói chung được cho là rất thấp.
Nhiễm HIV là một tiêu chí loại trừ (xem thêm phần 4.4).
Hiệu quả ở những người đàn ông chưa sử dụng vắc-xin với các loại HPV
Các phân tích hiệu quả chính, liên quan đến các loại HPV có trong vắc-xin (HPV 6, 11, 16, 18), được thực hiện trong dân số theo quy trình (PPE - tức là cả 3 lần tiêm chủng trong vòng 1 năm kể từ khi nhập học, không có sai lệch cao nhất bằng phác đồ nghiên cứu và chưa biết đến các loại HPV liên quan trước liều 1 và đến 1 tháng sau liều 3 (Tháng 7)). Hiệu quả được đo bắt đầu từ lần khám ở tháng thứ 7. Nhìn chung l "83% nam giới (87% đối tượng dị tính và 61 % đối tượng thuộc nhóm MSM) chưa từng biết (PCR âm tính và âm tính) đối với cả 4 loại HPV tại thời điểm ghi danh.
Ung thư nội biểu mô hậu môn độ 2/3 (AIN) (loạn sản trung bình đến nặng) đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng như một dấu hiệu lâm sàng đại diện cho ung thư hậu môn.
Kết quả hiệu quả đối với các tiêu chí liên quan được phân tích vào cuối nghiên cứu (thời gian theo dõi trung bình = 2,4 năm) trong dân số trên mỗi quy trình được trình bày trong Bảng 5. Hiệu quả đối với PIN cấp 1/2/3 không được chứng minh.
Bảng 5: Hiệu quả của Gardasil đối với các tổn thương bộ phận sinh dục ngoài ở dân số PPE * nam giới từ 16 đến 26 tuổi
* Các đối tượng bao gồm trong dân số PPE đã được tiêm tất cả 3 loại vắc xin trong vòng 1 năm kể từ khi nhập học, không có sai lệch lớn so với phác đồ nghiên cứu và chưa từng mắc các loại HPV liên quan trước liều 1 và đến 1 tháng sau liều 3 (Tháng 7).
Vào cuối phân tích nghiên cứu liên quan đến tổn thương hậu môn trong dân số MSM (thời gian theo dõi trung bình 2,15 năm), hiệu quả dự phòng chống lại AIN 2/3 liên quan đến các loại HPV 6, 11, 16, 18 là 74,9 % (KTC 95%: 8,8 - 95,4; 3/194 trường hợp so với 13/208) và chống lại AIN 2/3 liên quan đến HPV tuýp 16 hoặc 18 là 86,6% (KTC 95%: 0,0 - 99,7; 1/194 trường hợp so với 8 / 208).
Thời gian bảo vệ khỏi ung thư hậu môn hiện vẫn chưa được biết rõ. Trong nghiên cứu mở rộng dài hạn Nghị định thư 020 cho nam giới 16-26 tuổi, trong dân số nam giới được tiêm chủng Gardasil theo phác đồ trong nghiên cứu cơ sở, không có trường hợp nào mắc bệnh HPV (HPV 6/11 liên quan đến mụn cóc sinh dục, ngoại tổn thương bộ phận sinh dục HPV 6/11/16/18 và AIN ở bất kỳ cấp độ nào từ HPV 6/11/16/18 trong dân số MSM) đã được quan sát thấy trong khoảng 6 năm.
Hiệu quả ở nam giới có hoặc không bị nhiễm hoặc bệnh HPV 6, 11, 16, hoặc 18 trước đó
Dân số được phân tích trọn bộ (còn được gọi là dân số ITT) bao gồm những người đàn ông đã được tiêm chủng ít nhất một lần, bất kể tình trạng cơ bản của HPV vào ngày đầu tiên và số ca mắc bắt đầu từ ngày 1. Dân số này tương tự như dân số nam trưởng thành nói chung so với tỷ lệ nhiễm hoặc bệnh HPV khi nhập học.
Hiệu quả của Gardasil đối với mụn cóc sinh dục ngoài do HPV 6, 11, 16, 18 là 68,1% (KTC 95%: 48,8 - 79,3).
Hiệu quả của Gardasil đối với HPV 6, 11, 16 hoặc 18 và HPV 16 và 18 có liên quan đến AIN 2/3 trong nghiên cứu MSM tương ứng là 54,2% (KTC 95%: 18,0 - 75,3; 18/275 trường hợp so với 39 / 276 trường hợp) và 57,5% (KTC 95%: -1,8 - 83,9; 8/275 trường hợp so với 19/276 trường hợp).
Bảo vệ chống lại tác động tổng thể của bệnh HPV ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi
Tác động của Gardasil đối với nguy cơ tổng thể của tổn thương bộ phận sinh dục ngoài được đánh giá sau liều đầu tiên ở 2.545 đối tượng tham gia vào nghiên cứu hiệu quả giai đoạn III (Nghị định thư 020). Tỷ lệ tổn thương bộ phận sinh dục ngoài liên quan đến các loại HPV có hoặc không có trong vắc xin là 81,5% (KTC 95%: 58,0 - 93,0).
Trong quần thể được phân tích trọn bộ (FAS) lợi ích của vắc xin so với tỷ lệ chung của các tổn thương bộ phận sinh dục ngoài (EGL) thấp hơn, với mức giảm 59,3% (95% CI: 40,0 - 72,9), vì Gardasil không ảnh hưởng đến quá trình nhiễm trùng hoặc các bệnh đã có mặt khi bắt đầu tiêm chủng.
Tác động đến sinh thiết và quy trình điều trị kết luận
Tác động của Gardasil đối với tỷ lệ sinh thiết được thực hiện và phương pháp điều trị bằng EGL bất kể loại HPV nào đã được đánh giá ở 2.545 cá nhân tham gia Nghị định thư 020. Trong dân số chưa từng có HPV (chưa từng có 14 loại HPV phổ biến), Gardasil đã giảm tỷ lệ nam giới được làm sinh thiết là 54,2% (KTC 95%: 28,3 - 71,4) và tỷ lệ những người được điều trị là 47,7% (KTC 95%: 18,4 - 67,1) vào cuối nghiên cứu. Trong quần thể FAS, mức giảm tương ứng là 45,7% ( KTC 95%: 29,0 - 58,7) và 38,1% (KTC 95%: 19,4 - 52,6).
Tính sinh miễn dịch
Thử nghiệm để đo phản ứng miễn dịch
Chưa xác định được mức kháng thể tối thiểu liên quan đến khả năng bảo vệ đối với vắc-xin HPV. Khả năng sinh miễn dịch Gardasil được đánh giá ở 20.132 trẻ em gái và phụ nữ từ 9 đến 26 tuổi (Gardasil n = 10,723; giả dược n = 9,409), ở 5.417 trẻ em trai và nam giới từ 9 đến 26 tuổi (Gardasil n = 3.109; giả dược n = 2.308), và ở 3.819 phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi (Gardasil n = 1.911; giả dược n = 1.908).
Để đánh giá khả năng sinh miễn dịch đối với từng loại có trong vắc xin, các xét nghiệm miễn dịch đặc hiệu cho từng loại đã được sử dụng, đặc biệt là Thử nghiệm cạnh tranh dựa trên Công nghệ Luminex (cLIA) với các tiêu chuẩn cụ thể về loại. Vi rút HPV.
Đáp ứng miễn dịch với Gardasil ở 1 tháng sau liều 3
Trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi, lần lượt là 99,8%, 99,8%, 99,8% và 99,5% người dùng Gardasil có huyết thanh dương tính với anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 và anti-HPV 18, trong vòng 1 tháng sau liều 3.Trong nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi, 98,4%, 98,1%, 98,8% và 97,4% người dùng Gardasil được chứng minh là có huyết thanh dương tính tương ứng ở "anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 và anti-HPV 18, trong vòng 1 tháng sau liều 3. Trong các thử nghiệm lâm sàng ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi, 98,9%, 99,2%, 98,8% và 97,4% người dùng Gardasil trở nên huyết thanh dương tính với HPV 6, HPV 11 , Lần lượt là HPV 16 và HPV 18, 1 tháng sau liều 3. Gardasil gây ra hiệu giá kháng thể chống HPV "trung bình hình học cao" (GMT) 1 tháng sau liều 3 ở tất cả các nhóm tuổi được đánh giá.
Như mong đợi đối với phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi (Nghị định thư 019), hiệu giá kháng thể thấp hơn so với quan sát thấy ở phụ nữ trẻ từ 16 đến 26 tuổi. Mức độ chống lại HPV ở những người trong nhóm giả dược đã vượt qua nhiễm trùng HPV (huyết thanh dương tính và PCR âm tính) về cơ bản thấp hơn đáng kể so với mức độ gây ra bởi vắc-xin.
Hơn nữa, nồng độ chống HPV (GMT) ở những người được tiêm chủng vẫn bằng hoặc cao hơn giá trị giới hạn trong huyết thanh trong thời gian theo sát nghiên cứu giai đoạn III dài hạn (tham khảo phần trên Sự bền bỉ của đáp ứng miễn dịch Gardasil trong các nghiên cứu lâm sàng).
"Cầu nối" hiệu quả của Gardasil giữa phụ nữ và trẻ em gái
Một nghiên cứu lâm sàng (Nghị định thư 016) đã so sánh khả năng sinh miễn dịch của Gardasil ở trẻ em gái từ 10 đến 15 tuổi với khả năng quan sát ở phụ nữ từ 16 đến 23. 100% cho thấy sự nhạy cảm huyết thanh với tất cả các loại huyết thanh có trong vắc-xin trong vòng 1 tháng kể từ liều 3.
Bảng 6 cung cấp sự so sánh của thuốc kháng HPV 6, 11, 16 và 18 GMT được quan sát 1 tháng sau liều 3 ở các cô gái từ 9 đến 15 tuổi so với những quan sát được ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi.
Bảng 6: Cầu nối về khả năng sinh miễn dịch giữa trẻ em gái 9-15 tuổi và phụ nữ 16-26 tuổi (dân số theo giao thức) dựa trên hiệu giá được đo bằng phương pháp cLIA
Đáp ứng chống HPV ở tháng thứ 7 ở trẻ em gái 9-15 tuổi không thấp hơn đáp ứng chống HPV ở phụ nữ 16-26 tuổi mà hiệu quả được xác định trong nghiên cứu giai đoạn III Khả năng sinh miễn dịch liên quan đến tuổi và ở tháng thứ 7 chống lại HPV mức độ cao hơn đáng kể ở những người trẻ dưới 12 tuổi so với những người lớn tuổi hơn.
Trên cơ sở bắc cầu sinh miễn dịch này, hiệu quả của Gardasil ở trẻ em gái từ 9 đến 15 tuổi được ngoại suy.
"Cầu nối" hiệu quả của Gardasil giữa nam giới và trẻ em trai
Ba nghiên cứu lâm sàng (Giao thức 016, 018 và 020) đã được sử dụng để so sánh tính sinh miễn dịch của Gardasil ở nam từ 9 đến 15 tuổi so với nam từ 16 đến 26. Trong nhóm được tiêm chủng, từ 97,4 đến 99,9% cho thấy có huyết thanh nhạy cảm với tất cả các loại huyết thanh chứa tiêm vắc-xin trong vòng 1 tháng kể từ liều 3.
Bảng 7 so sánh các GMTs chống HPV 6, 11, 16 và 18, ở nam giới từ 9 đến 15 tuổi so với ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi 1 tháng sau liều 3.
Bảng 7: Cầu nối về khả năng sinh miễn dịch giữa trẻ em trai 9-15 tuổi và đàn ông lớn tuổi hơn từ 16 đến 26 tuổi (dân số theo giao thức) dựa trên hiệu giá được đo bằng phương pháp cLIA
GMT - hiệu giá hình học trung bình tính bằng mMU / ml (mMU = đơn vị milli-Merck)
Các phản ứng chống lại HPV ở tháng thứ 7 đối với trẻ em trai từ 9 đến 15 tuổi không thấp hơn so với các phản ứng chống lại HPV được quan sát thấy ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi mà hiệu quả đã được thiết lập trong các nghiên cứu giai đoạn III. Khả năng sinh miễn dịch liên quan đến tuổi và chống Mức độ HPV ở tháng thứ 7 cao hơn đáng kể ở những người trẻ hơn.
Trên cơ sở bắc cầu sinh miễn dịch này, hiệu quả của Gardasil ở trẻ em từ 9 đến 15 tuổi được suy ra.
Sự bền bỉ của đáp ứng miễn dịch Gardasil trong các nghiên cứu lâm sàng
Đối với phụ nữ từ 16-26 tuổi, thời gian theo dõi tính sinh miễn dịch lâu nhất là trong Nghị định thư 007, nơi quan sát thấy các thuốc chống HPV 6, chống HPV 11, chống HPV 16, chống HPV 18 GMT, vào tháng 7. GMTs giảm qua Tháng 24 và sau đó ổn định cho đến ít nhất Tháng 60. Thời gian miễn dịch chính xác theo lịch 3 liều vẫn chưa được thiết lập.
Trong nghiên cứu giai đoạn III ở phụ nữ từ 16 đến 26 tuổi, khi kết thúc nghiên cứu, 90%, 95%, 98% và 60% cá nhân nhận được Gardasil trong quần thể theo phác đồ được đánh giá về tính sinh miễn dịch tương ứng là kháng -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 và anti-HPV 18 huyết thanh dương tính với xét nghiệm cLIA.
Trong nghiên cứu giai đoạn III ở phụ nữ từ 24 đến 45 tuổi, sau thời gian theo dõi trung bình 4,0 năm, 91,5%, 92,0%, 97,4% và 47,9% những người nhận được Gardasil trong dân số theo phác đồ được đánh giá về tính sinh miễn dịch. anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 và anti-HPV 18 huyết thanh dương tính với xét nghiệm cLIA, tương ứng.
Nam giới được tiêm vắc xin Gardasil từ 16-26 tuổi trong nghiên cứu cơ sở của Nghị định thư 020 sẽ được theo dõi đến 10 năm trong nghiên cứu mở rộng. Tùy thuộc vào loại HPV, 48-97% và 82-100% đối tượng được phát hiện có huyết thanh dương tính với các xét nghiệm cLIA và IgG LIA tương ứng 6 năm sau khi tiêm chủng.
Trong quá trình theo dõi dài hạn ở phụ nữ từ 16 đến 45 tuổi và ở nam giới từ 16 đến 26 tuổi, các đối tượng có huyết thanh âm tính đối với anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, được đo bằng cLIA thử nghiệm, vào cuối nghiên cứu, vẫn được bảo vệ chống lại các biểu hiện lâm sàng của bệnh.
Bằng chứng về phản ứng tiền sử (trí nhớ miễn dịch)
Bằng chứng về phản ứng tiền sử đã được thấy ở những phụ nữ được tiêm chủng có huyết thanh dương tính với các loại HPV liên quan trước khi tiêm chủng. đáp ứng tiền sử mạnh mẽ với mức GMTs chống HPV cao hơn so với những người được quan sát một tháng sau liều 3.
Đối tượng nhiễm HIV
Một nghiên cứu học thuật ghi lại tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của Gardasil đã được thực hiện ở 126 đối tượng nhiễm HIV từ 7 đến 12 tuổi (bao gồm 96 người được tiêm chủng Gardasil). Sự chuyển đổi huyết thanh đối với cả bốn loại kháng nguyên xảy ra ở hơn 96% đối tượng. GMTs thấp hơn một chút so với báo cáo trong các nghiên cứu khác ở các đối tượng cùng độ tuổi không bị nhiễm HIV. Mức độ liên quan lâm sàng của phản ứng nhẹ chưa được biết. Hồ sơ an toàn tương tự như ở các đối tượng không nhiễm HIV trong các nghiên cứu khác. Mức CD4 hoặc HIV RNA được đo trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi tiêm chủng.
Đáp ứng miễn dịch với Gardasil bằng cách sử dụng lịch trình 2 liều ở các đối tượng từ 9 đến 13 tuổi
Một nghiên cứu lâm sàng cho thấy trong số những cô gái được tiêm 2 liều vắc-xin HPV cách nhau 6 tháng, phản ứng của kháng thể đối với 4 loại HPV một tháng sau liều cuối cùng không thấp hơn phản ứng được quan sát ở những phụ nữ trẻ được tiêm 3 liều vắc-xin trong 6 tháng.
Vào tháng thứ 7, trong dân số theo phác đồ, đáp ứng miễn dịch ở trẻ em gái từ 9 đến 13 tuổi (n = 241) được tiêm 2 liều Gardasil (lúc 0,6 tháng) không thấp hơn và cao hơn về số lượng so với đáp ứng ở phụ nữ 16. đến 26 tuổi (n = 246) đã được tiêm 3 liều Gardasil (lúc 0, 2, 6 tháng).
Tại thời điểm theo dõi 36 tháng, GMT ở trẻ em gái (2 liều, n = 86) vẫn không kém so với GMT ở phụ nữ (3 liều, n = 86) đối với cả 4 loại HPV.
Trong cùng một nghiên cứu, ở các bé gái từ 9 đến 13 tuổi, đáp ứng miễn dịch sau khi tiêm 2 liều thấp hơn về số lượng so với lịch 3 liều (n = 248 ở tháng thứ 7; n = 82 ở tháng thứ 36). Sự liên quan về mặt lâm sàng của những quan sát này vẫn chưa được biết.
Thời gian bảo vệ của lịch trình 2 liều Gardasil chưa được thiết lập.
05.2 "Đặc tính dược động học
Không áp dụng.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Các nghiên cứu về độc tính liều đơn và lặp lại cũng như các nghiên cứu về khả năng dung nạp tại chỗ không cho thấy bất kỳ nguy cơ cụ thể nào đối với con người.
Gardasil gây ra các phản ứng kháng thể đặc hiệu chống lại HPV týp 6, 11, 16 và 18 ở chuột mang thai sau khi tiêm bắp một lần hoặc nhiều lần. Các kháng thể đối với cả bốn loại HPV đã được truyền sang con cái trong thời kỳ mang thai và có thể trong thời kỳ cho con bú. Không có ảnh hưởng liên quan đến điều trị đối với các thông số phát triển, hành vi, khả năng sinh sản hoặc khả năng sinh sản của con cái.
Sử dụng Gardasil cho chuột đực ở liều lượng đầy đủ cho người (120 μg tổng số protein) không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, bao gồm khả năng sinh sản, số lượng và khả năng vận động của tinh trùng, và không có thay đổi rõ ràng nào được quan sát thấy trong tinh hoàn. về trọng lượng tinh hoàn.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Natri clorua
L-histidine
Polysorbate 80
Natri borat
Nước pha tiêm
Đối với tá dược, xem phần 2.
06.2 Không tương thích
Trong trường hợp không có các nghiên cứu về khả năng tương thích, sản phẩm thuốc này không được trộn lẫn với các sản phẩm khác.
06.3 Thời gian hiệu lực
3 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Bảo quản trong tủ lạnh (2 ° C - 8 ° C).
Không đóng băng. Giữ lọ trong hộp carton bên ngoài để tránh ánh sáng.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Hỗn dịch 0,5 ml đựng trong lọ (thủy tinh) có nút đậy (chất đàn hồi chlorobutyl phủ FluroTec hoặc Teflon) và nắp nhựa lật (niêm nhôm), trong các gói 1, 10 hoặc 20 liều.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Thuốc chủng ngừa phải được sử dụng như đã cung cấp; không cần pha loãng hoặc hoàn nguyên.
Nên tiêm đủ liều khuyến cáo của vắc xin.
Lắc kỹ trước khi sử dụng Cần lắc cẩn thận ngay trước khi sử dụng để giữ vắc xin ở dạng huyền phù.
Các sản phẩm thuốc được sử dụng qua đường tiêu hóa phải được kiểm tra bằng mắt thường để biết sự hiện diện của các chất dạng hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng.
Không sử dụng vắc-xin khi có các hạt hoặc nếu màu sắc có vẻ bị thay đổi.
Sử dụng lọ đơn liều
Rút liều 0,5 ml vắc xin khỏi lọ đơn liều bằng kim tiêm vô trùng và ống tiêm không chứa chất bảo quản, chất khử trùng và chất tẩy rửa. Khi lọ thuốc tiêm một liều đã bị thủng, vắc xin phải được thu hồi và sử dụng ngay lập tức, đồng thời nên vứt bỏ lọ thuốc.
Thải bỏ
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 đại lộ Jean Jaurès, 69007 Lyon, Pháp
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/06/357 /001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/188
037311180
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 20 tháng 9 năm 2006
Ngày gia hạn gần đây nhất: 22 tháng 9 năm 2011
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
Tháng 6 năm 2014
