Thành phần hoạt tính: Sorafenib
Nexavar 200 mg viên nén bao phim
Tại sao Nexavar được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Nexavar được sử dụng để điều trị ung thư biểu mô gan.
Nexavar cũng được sử dụng để điều trị ung thư thận (ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển) khi nó ở giai đoạn cuối và khi liệu pháp tiêu chuẩn không giúp ngăn chặn nó hoặc được coi là không phù hợp.
Nexavar được sử dụng để điều trị ung thư tuyến giáp (ung thư tuyến giáp biệt hóa).
Nexavar là một chất ức chế đa kinase. Nó hoạt động bằng cách làm chậm tốc độ phát triển của tế bào ung thư và ngăn chặn nguồn cung cấp máu cho phép tế bào ung thư phát triển.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Nexavar
Không dùng Nexavar
- nếu bạn bị dị ứng với sorafenib hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6).
Những lưu ý khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Nexavar
Nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng Nexavar.
Đặc biệt chăm sóc đặc biệt với Nexavar
- Nếu các vấn đề về da xảy ra. Nexavar có thể gây phát ban và các phản ứng trên da, đặc biệt là trên bàn tay và bàn chân. Những tác dụng này thường có thể được điều trị bởi bác sĩ. Nếu không, bác sĩ có thể đình chỉ điều trị hoặc ngừng hoàn toàn.
- Nếu bạn bị cao huyết áp. Nexavar có thể gây tăng huyết áp; bác sĩ sẽ kiểm tra huyết áp của bạn thường xuyên và có thể kê đơn thuốc để điều trị huyết áp cao.
- Nếu bạn gặp vấn đề về chảy máu hoặc nếu bạn đang dùng warfarin hoặc phenprocomone. Điều trị bằng Nexavar có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Nếu bạn đang dùng warfarin hoặc phenprocomone, những loại thuốc làm loãng máu để ngăn ngừa cục máu đông, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.
- Nếu bạn bị đau ngực hoặc các vấn đề về tim. Bác sĩ của bạn có thể quyết định ngừng điều trị hoặc ngừng hoàn toàn.
- Nếu bạn bị rối loạn tim, chẳng hạn như 'rối loạn tín hiệu điện được gọi là' kéo dài QT '.
- Nếu bạn sắp hoặc vừa phẫu thuật. Nexavar có thể ảnh hưởng đến việc chữa lành vết thương. Nếu bạn chuẩn bị phẫu thuật, việc điều trị bằng Nexavar của bạn có thể sẽ bị dừng lại. Sau đó, bác sĩ sẽ quyết định khi nào nên lấy lại.
- Nếu bạn đang điều trị bằng irinotecan hoặc docetaxel, cũng là những loại thuốc điều trị ung thư, Nexavar có thể làm tăng tác dụng và đặc biệt là tác dụng phụ của những loại thuốc này.
- Nếu bạn đang dùng neomycin hoặc các loại kháng sinh khác. Hiệu quả của Nexavar có thể bị giảm - Nếu bạn bị suy gan nặng. Bạn có thể bị các tác dụng phụ trầm trọng hơn khi dùng thuốc này.
- Nếu bạn bị giảm chức năng thận. Bác sĩ sẽ theo dõi cân bằng nước và điện giải của bạn.
- Khả năng sinh sản. Nexavar có thể làm giảm khả năng sinh sản ở cả nam và nữ. Nếu điều này áp dụng cho bạn, hãy nói chuyện với bác sĩ của bạn.
- Thủng đường tiêu hóa có thể xảy ra trong quá trình điều trị (xem phần 4: Các tác dụng phụ có thể xảy ra). Trong trường hợp này, bác sĩ sẽ ngừng điều trị.
- Nếu bạn bị ung thư tuyến giáp, bác sĩ sẽ kiểm tra nồng độ canxi và hormone tuyến giáp trong máu của bạn.
Hãy cho bác sĩ của bạn nếu bất kỳ điều nào trong số này áp dụng cho bạn. Bạn có thể cần điều trị cho những vấn đề này, hoặc bác sĩ có thể thay đổi liều Nexavar, hoặc ngừng điều trị hoàn toàn (xem thêm phần 4: Các tác dụng phụ có thể xảy ra).
Trẻ em và thanh thiếu niên
Nexavar vẫn chưa được nghiên cứu ở trẻ em và thanh thiếu niên.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Nexavar
Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến Nexavar hoặc bị ảnh hưởng bởi nó. Cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào trong danh sách này hoặc bất kỳ loại thuốc nào khác, bao gồm cả những loại thuốc mua được mà không cần đơn thuốc:
- Rifampicin, neomycin hoặc các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị nhiễm trùng (kháng sinh)
- Hypericum perforatum, còn được gọi là "St. John's Wort", một loại thảo dược điều trị trầm cảm
- Phenytoin, carbamazepine hoặc phenobarbital, phương pháp điều trị bệnh động kinh và các bệnh khác
- Dexamethasone, một loại corticosteroid được sử dụng cho các bệnh khác nhau
- Warfarin hoặc phenprocomone, thuốc chống đông máu được sử dụng để ngăn ngừa cục máu đông
- Doxorubicin, capecitabine, docetaxel, paclitaxel và irinotecan, được sử dụng trong điều trị ung thư.
- Digoxin, được sử dụng trong điều trị suy tim nhẹ hoặc trung bình
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Tránh mang thai khi đang điều trị bằng Nexavar. Nếu bạn đang trong độ tuổi sinh đẻ, bạn phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng Nexavar. Nếu bạn có thai khi đang điều trị bằng Nexavar, hãy cho bác sĩ của bạn biết ngay lập tức, người sẽ quyết định việc điều trị nên được tiếp tục hay dừng lại.
Bạn không nên cho con bú sữa mẹ khi đang điều trị bằng Nexavar, vì thuốc này có thể cản trở sự tăng trưởng và phát triển của trẻ.
Lái xe và sử dụng máy móc
Không có lý do gì để tin rằng Nexavar sẽ ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Nexavar: Định vị
Liều khuyến cáo của Nexavar cho người lớn là hai viên 200 mg hai lần một ngày.
Chúng tương ứng với liều hàng ngày là 800 mg, hoặc bốn viên mỗi ngày. Uống viên Nexavar với một cốc nước, giữa các bữa ăn hoặc với thức ăn có hàm lượng chất béo thấp đến trung bình. Không dùng thuốc này với thức ăn quá béo vì chúng có thể làm giảm hiệu quả của thuốc. Nếu bạn định ăn thức ăn rất béo, hãy uống thuốc ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa trưa. Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Điều quan trọng là phải dùng thuốc này vào cùng một thời điểm mỗi ngày để giữ cho nồng độ trong máu không đổi.
Thuốc này thường được dùng miễn là các lợi ích lâm sàng được ghi nhận, và không có tác dụng phụ không thể dung nạp được.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Nexavar
Nếu bạn dùng nhiều Nexavar hơn mức cần thiết
Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn, hoặc bất kỳ ai khác, đã uống nhiều hơn liều lượng quy định. Dùng quá nhiều Nexavar làm cho các tác dụng phụ dễ xảy ra hoặc nghiêm trọng hơn, đặc biệt là tiêu chảy và phản ứng trên da. Bác sĩ có thể yêu cầu bạn ngừng dùng thuốc này.
Nếu bạn quên dùng Nexavar
Nếu bạn quên uống một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Nếu liều tiếp theo của bạn chỉ trong thời gian ngắn, hãy quên liều đã quên và tiếp tục với tần suất của bạn
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Nexavar là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải. Thuốc này cũng có thể thay đổi kết quả của một số xét nghiệm máu.
Rất phổ biến:
có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người
- bệnh tiêu chảy
- khó chịu (buồn nôn)
- cảm thấy yếu hoặc mệt mỏi (mệt mỏi)
- đau (bao gồm đau ở miệng, bụng, đau đầu, đau xương, đau do ung thư)
- rụng tóc (rụng tóc)
- đỏ hoặc đau ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân (phản ứng da tay-chân)
- ngứa hoặc phát ban
- Anh ấy sửa lại
- chảy máu (bao gồm xuất huyết ở não, thành ruột và đường hô hấp)
- huyết áp cao, hoặc tăng huyết áp (tăng huyết áp)
- nhiễm trùng
- chán ăn (biếng ăn)
- táo bón
- đau khớp (đau khớp)
- sốt
- giảm cân
- khô da
Chung:
có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người
- bệnh giống cúm
- khó tiêu (khó tiêu)
- khó nuốt (khó nuốt)
- viêm hoặc khô miệng, đau lưỡi (viêm miệng và viêm màng nhầy)
- lượng canxi trong máu thấp (hạ canxi máu)
- lượng kali trong máu thấp (hạ kali máu)
- đau cơ (đau cơ)
- rối loạn nhạy cảm ở ngón tay và ngón chân, bao gồm ngứa ran và tê (bệnh thần kinh cảm giác ngoại vi)
- Phiền muộn
- vấn đề cương cứng (bất lực)
- thay đổi giọng nói (chứng khó nói)
- mụn
- da bị viêm, khô hoặc bong tróc (viêm da, lột da)
- suy tim
- đau tim (nhồi máu cơ tim) hoặc đau ngực
- ù tai (ù tai)
- suy thận
- lượng protein cao trong nước tiểu (protein niệu)
- suy nhược chung hoặc mất sức (suy nhược)
- giảm số lượng bạch cầu (giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính)
- giảm số lượng tế bào hồng cầu (thiếu máu)
- số lượng tiểu cầu trong máu thấp (giảm tiểu cầu)
- viêm nang lông (viêm nang lông)
- giảm hoạt động của tuyến giáp (suy giáp)
- lượng natri trong máu thấp (hạ natri máu)
- thay đổi cảm giác vị giác (rối loạn chức năng)
- đỏ mặt và thường các vùng da khác (đỏ bừng)
- sổ mũi (chảy nước mũi)
- ợ chua (bệnh trào ngược dạ dày thực quản)
- ung thư da (keratoacanthoma / ung thư da tế bào vảy)
- sự dày lên của lớp ngoài da (tăng sừng)
- co cơ đột ngột không tự chủ (co thắt cơ)
Không phổ biến:
có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người
- viêm dạ dày (viêm dạ dày)
- đau dạ dày (bụng) do viêm tụy, viêm túi mật và / hoặc ống dẫn mật
- vàng da hoặc mắt (vàng da) do lượng sắc tố mật cao (tăng bilirubin máu)
- phản ứng dạng dị ứng (bao gồm phản ứng da và phát ban)
- mất nước
- phì đại tuyến vú (nữ hóa tuyến vú)
- khó thở (bệnh phổi)
- bệnh chàm
- hoạt động quá mức của tuyến giáp (cường giáp)
- phát ban nhiều da (ban đỏ đa dạng)
- huyết áp cao
- thủng đường tiêu hóa
- phù nề có thể đảo ngược ở phía sau của não có thể liên quan đến đau đầu, thay đổi ý thức, co giật và các triệu chứng thị giác bao gồm mất thị lực (bệnh não có thể đảo ngược sau)
- phản ứng dị ứng đột ngột, nghiêm trọng (phản ứng phản vệ)
Hiếm:
có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 người
- phản ứng dị ứng với sưng da (ví dụ như mặt, lưỡi) có thể gây khó thở và nuốt (phù mạch)
- nhịp tim bất thường (QT kéo dài)
- Viêm gan, có thể dẫn đến buồn nôn, nôn, đau bụng và vàng da (viêm gan do thuốc)
- "phát ban giống như cháy nắng trên da trước đó đã tiếp xúc với xạ trị và có thể nghiêm trọng (viêm da giống như actinic)
- các phản ứng nghiêm trọng của da và / hoặc niêm mạc có thể bao gồm mụn nước đau và sốt, bong tróc các vùng da lớn (hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc)
- chấn thương cơ bất thường có thể dẫn đến các vấn đề về thận (tiêu cơ vân)
- tổn thương thận làm mất một lượng lớn protein trong nước tiểu (hội chứng thận hư)
- viêm các mạch máu trên da có thể biểu hiện như phát ban (viêm mạch bạch cầu)
Không biết:
tần suất không thể được ước tính từ dữ liệu có sẵn
- suy giảm chức năng não có thể liên quan đến ví dụ như buồn ngủ, thay đổi hành vi hoặc nhầm lẫn (bệnh não)
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên hộp sau khi hết EXP và trên mỗi vỉ sau khi hết EXP. Ngày hết hạn là ngày cuối cùng của tháng đó.
Không bảo quản thuốc này trên 25 ° C.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Nexavar chứa những gì
- Thành phần hoạt chất là sorafenib. Mỗi viên nén bao phim chứa 200 mg sorafenib (dưới dạng tosylate).
- Các thành phần khác là: Lõi máy tính bảng: natri croscarmellose, cellulose vi tinh thể, hypromellose, natri lauryl sulfat và magnesi stearat. Lớp phủ máy tính bảng: hypromellose, macrogol, titanium dioxide (E 171) và oxit sắt đỏ (E 172)
Nexavar trông như thế nào và nội dung của gói
Nexavar 200 mg viên nén bao phim có màu đỏ và tròn, với chữ thập Bayer ở một bên và "200" ở bên kia. Chúng được trình bày trong hộp 112 viên, có 4 vỉ lịch rõ ràng, mỗi vỉ 28 viên.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
NEXAVAR 200 MG
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên nén bao phim chứa 200 mg sorafenib (dưới dạng tosylate).
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên nén bao phim (viên nén).
Viên nén bao phim màu đỏ, hình tròn, hai mặt lồi, được đánh dấu bằng chữ thập Bayer ở một mặt và "200" ở mặt kia.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Ung thư biểu mô gan
Nexavar được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (xem phần 5.1).
Ung thư biểu mô tế bào thận
Nexavar được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển, những người đã thất bại trước liệu pháp interferon alpha hoặc interleukin-2, hoặc những người được coi là không đủ điều kiện cho liệu pháp đó.
Ung thư tuyến giáp biệt hóa
Nexavar được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư tuyến giáp biệt hóa bằng tia phóng xạ tiến triển hoặc di căn, tiến triển, ung thư tuyến giáp biệt hóa bằng tia phóng xạ (thể nhú / nang / tế bào Hürthle).
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Điều trị bằng Nexavar nên dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
Liều lượng
Liều khuyến cáo của Nexavar cho người lớn là 400 mg sorafenib (hai viên nén 200 mg) hai lần mỗi ngày (tương đương với tổng liều hàng ngày là 800 mg).
Điều trị nên tiếp tục miễn là quan sát thấy lợi ích lâm sàng, hoặc cho đến khi xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.
Điều chỉnh liều lượng
Xử trí các phản ứng có hại của thuốc nghi ngờ có thể yêu cầu ngừng tạm thời hoặc giảm liều điều trị sorafenib.
Khi cần giảm liều trong quá trình điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (ung thư biểu mô tế bào gan, HCC) và ung thư biểu mô tế bào thận (ung thư biểu mô tế bào thận, RCC), nên giảm liều Nexavar xuống còn hai viên sorafenib 200 mg một lần mỗi ngày (xem phần 4.4).
Khi cần giảm liều trong quá trình điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa (ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, DTC), nên giảm liều Nexavar xuống 600 mg sorafenib mỗi ngày chia làm nhiều lần (hai viên 200 mg và một viên 200 mg cách nhau 12 giờ).
Nếu cần giảm liều thêm, có thể giảm Nexavar xuống 400 mg sorafenib mỗi ngày chia làm nhiều lần (hai viên 200 mg cách nhau mười hai giờ) và nếu cần, giảm tiếp xuống một viên 200 mg một lần một ngày sau khi cải thiện tình trạng không huyết học phản ứng bất lợi, liều Nexavar có thể được tăng lên.
Dân số nhi khoa
Sự an toàn và hiệu quả của Nexavar ở trẻ lớn hơn và thanh thiếu niên
Dân số già
Đối với người cao tuổi (bệnh nhân trên 65 tuổi) không cần điều chỉnh liều lượng.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Không có sẵn dữ liệu cho bệnh nhân đang lọc máu (xem phần 5.2).
Theo dõi cân bằng nước và điện giải được khuyến khích ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan Child Pugh A hoặc B (nhẹ đến trung bình). Không có sẵn dữ liệu về bệnh nhân suy gan Child Pugh C nặng (xem phần 4.4 và 5.2).
Phương pháp điều trị
Dùng bằng miệng
Sorafenib nên được dùng giữa các bữa ăn hoặc với một bữa ăn ít chất béo hoặc vừa phải. Nếu bệnh nhân dự định ăn một bữa ăn nhiều chất béo, nên uống viên sorafenib ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau bữa ăn và nên nuốt viên thuốc với một cốc nước.
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Nhiễm độc da liễu
Phản ứng da tay-chân (ban đỏ lòng bàn tay-bàn chân) e phát ban đại diện cho các phản ứng có hại phổ biến nhất đối với sorafenib. Phát ban và phản ứng da tay chân thường là độ 1 và độ 2, theo i Tiêu chí độc tính chung (CTC), và thường xuất hiện trong sáu tuần đầu điều trị bằng sorafenib. Quản lý ngộ độc da liễu có thể bao gồm các liệu pháp tại chỗ để làm giảm các triệu chứng, tạm thời ngừng điều trị và / hoặc thay đổi liều lượng của sorafenib, hoặc trong những trường hợp nghiêm trọng hoặc dai dẳng, phải ngừng hoàn toàn việc sử dụng thuốc (xem phần 4.8).
Tăng huyết áp
Tỷ lệ tăng huyết áp động mạch cao hơn được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib. Ở những bệnh nhân này, tăng huyết áp thường nhẹ đến trung bình, xảy ra trong giai đoạn đầu của điều trị và đáp ứng với liệu pháp hạ huyết áp tiêu chuẩn. Huyết áp cần được theo dõi thường xuyên và điều trị khi cần thiết theo thông lệ y tế hiện hành. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc dai dẳng, hoặc khủng hoảng tăng huyết áp, mặc dù đã bắt đầu điều trị hạ huyết áp, nên xem xét việc ngừng sử dụng sorafenib vĩnh viễn (xem phần 4.8).
Xuất huyết
Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên sau khi dùng sorafenib. Nếu một đợt chảy máu cần can thiệp y tế, bạn nên cân nhắc việc ngừng sử dụng sorafenib vĩnh viễn (xem phần 4.8).
Thiếu máu cục bộ ở tim và / hoặc đau tim
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (nghiên cứu 1, xem phần 5.1), tỷ lệ nhồi máu cơ tim hoặc thiếu máu cục bộ sau điều trị cao hơn ở nhóm sorafenib (4,9%) so với nhóm điều trị bằng giả dược (0,4 Trong nghiên cứu 3 (xem phần 5.1), tỷ lệ nhồi máu cơ tim hoặc thiếu máu cục bộ khi bắt đầu điều trị là 2,7% ở bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib và 1,3% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Những bệnh nhân bị bệnh mạch vành không ổn định hoặc bị nhồi máu cơ tim gần đây bị loại khỏi các nghiên cứu này. Cần cân nhắc việc ngừng điều trị sorafenib tạm thời hoặc vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ ở tim và / hoặc nhồi máu (xem phần 4.8).
Kéo dài khoảng QT
Sorafenib đã được chứng minh là làm kéo dài khoảng QT / QTc (xem phần 5.1), có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp thất. Sử dụng sorafenib một cách thận trọng ở những bệnh nhân có hoặc có thể bị kéo dài QTc, chẳng hạn như bệnh nhân có QT dài bẩm sinh Hội chứng, những người được điều trị với liều tích lũy cao của anthracyclines, bệnh nhân đang dùng một số loại thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc khác có thể dẫn đến kéo dài QT và những người bị rối loạn điện giải, ví dụ hạ kali máu, hạ canxi máu hoặc hạ canxi máu Khi sử dụng sorafenib cho những bệnh nhân này, hãy ghi điện tâm đồ định kỳ và các phép đo điện giải (magiê, kali và canxi) nên được thực hiện trong thời gian điều trị.
Thủng đường tiêu hóa
Thủng đường tiêu hóa là một trường hợp không phổ biến và đã được báo cáo ở ít hơn 1% bệnh nhân dùng sorafenib. Trong một số trường hợp, không có mối liên quan với khối u trong ổ bụng rõ ràng. Trong trường hợp thủng đường tiêu hóa, nên ngưng dùng sorafenib (xem phần 4.8).
Suy gan
Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child Pugh C). Ở những bệnh nhân này, phơi nhiễm có thể tăng lên vì sorafenib được thải trừ chủ yếu qua gan (xem phần 4.2 và 5.2).
Sử dụng đồng thời warfarin
Các đợt chảy máu không thường xuyên hoặc tăng INR (Bình thường hóa quốc tế
Tỉ lệ) đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng warfarin trong khi điều trị bằng sorafenib. Bệnh nhân đang điều trị warfarin hoặc phenprocoumon nên được theo dõi thường xuyên về những thay đổi về thời gian prothrombin, INR hoặc các đợt chảy máu liên quan đến lâm sàng (xem phần 4.5 và 4.8).
Các biến chứng trong chữa lành vết thương
Chưa có nghiên cứu chính thức nào về tác dụng của sorafenib đối với việc chữa lành vết thương. Nên tạm ngừng điều trị bằng sorafenib vì lý do phòng ngừa ở những bệnh nhân đang trải qua cuộc phẫu thuật lớn. Kinh nghiệm lâm sàng về thời điểm bắt đầu điều trị sau phẫu thuật lớn còn hạn chế. Do đó, quyết định tiếp tục điều trị sorafenib sau cuộc phẫu thuật lớn phải dựa trên đánh giá lâm sàng về khả năng lành vết thương đầy đủ.
Dân số già
Các trường hợp suy thận đã được báo cáo. Do đó, việc theo dõi chức năng thận cần được quan tâm.
Tương tác giữa các loại thuốc
Cần thận trọng khi dùng sorafenib với các chất được chuyển hóa và / hoặc thải trừ chủ yếu qua con đường UGT1A1 (ví dụ: irinotecan) hoặc UGT1A9 (xem phần 4.5).
Khuyến cáo thận trọng trong trường hợp dùng đồng thời sorafenib và docetaxel (xem phần 4.5).
Sự kết hợp với neomycin hoặc với các kháng sinh khác có khả năng gây rối loạn sinh thái nghiêm trọng trong hệ vi sinh đường tiêu hóa có thể dẫn đến giảm sinh khả dụng của sorafenib (xem phần 4.5). Nên đánh giá nguy cơ giảm nồng độ sorafenib trong huyết tương trước khi bắt đầu. một quá trình điều trị bằng thuốc kháng sinh.
Tỷ lệ tử vong cao hơn được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị ung thư phổi tế bào vảy được điều trị bằng sorafenib kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim.
Trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nghiên cứu bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, NSCLC), tỷ lệ nguy cơ (HR) đối với thời gian sống thêm ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy là 1,81 (KTC 95% 1,19, 2,74) ở bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib cùng với liệu pháp paclitaxel / carboplatin và 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib cùng với liệu pháp gemcitabine / cisplatin. Không có nguyên nhân tử vong chủ yếu nào được ghi nhận, nhưng tỷ lệ suy hô hấp, chảy máu và nhiễm trùng gia tăng được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib cùng với liệu pháp dựa trên bạch kim.
Cảnh báo bệnh lý cụ thể
Ung thư biểu mô tuyến giáp phân biệt (DTC)
Trước khi bắt đầu điều trị, các bác sĩ nên đánh giá cẩn thận tiên lượng của từng bệnh nhân dựa trên kích thước tổn thương tối đa (xem phần 5.1), các triệu chứng liên quan đến bệnh (xem phần 5.1) và tốc độ tiến triển.
Xử trí các phản ứng có hại của thuốc nghi ngờ có thể cần phải "tạm ngừng hoặc giảm liều điều trị sorafenib. Trong nghiên cứu 5 (xem phần 5.1), 37% đối tượng tạm thời ngừng điều trị và 35% giảm liều ngay từ chu kỳ 1 của điều trị sorafenib.
Việc giảm liều chỉ có hiệu quả một phần trong việc giảm bớt các phản ứng có hại. Do đó, khuyến cáo lặp lại đánh giá lợi ích và nguy cơ, có tính đến hoạt tính kháng u và khả năng dung nạp.
Xuất huyết trong DTC
Do nguy cơ xuất huyết tiềm ẩn, thâm nhiễm khí quản, phế quản và thực quản phải được điều trị bằng liệu pháp cục bộ trước khi dùng sorafenib cho bệnh nhân DTC.
Hạ calci huyết trong DTC
Khi sử dụng sorafenib ở bệnh nhân DTC, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ canxi trong máu. Trong các thử nghiệm lâm sàng, hạ canxi máu thường xuyên hơn và nặng hơn ở bệnh nhân DTC, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử suy tuyến cận giáp, so với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận hoặc ung thư biểu mô gan. Hạ canxi máu độ 3 và 4 xảy ra ở 6,8% và 3,4% trong số bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib với DTC (xem phần 4.8). Hạ canxi máu nghiêm trọng nên được điều chỉnh để ngăn ngừa các biến chứng như kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh (xem phần kéo dài khoảng QT).
Ức chế TSH trong DTC
Trong nghiên cứu 5 (xem phần 5.1), sự gia tăng nồng độ TSH lớn hơn 0,5 mU / L đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib. Theo dõi chặt chẽ nồng độ TSH được khuyến cáo khi sử dụng sorafenib ở bệnh nhân DTC.
Ung thư biểu mô tế bào thận
Bệnh nhân có nguy cơ cao, theo định nghĩa của nhóm tiên lượng MSKCC (Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering), không được đưa vào nghiên cứu lâm sàng pha III về ung thư biểu mô tế bào thận (xem nghiên cứu 1 trong phần 5.1) và tỷ lệ lợi ích - nguy cơ ở những bệnh nhân này chưa được xác định.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Chất cảm ứng enzym chuyển hóa
Sử dụng rifampicin trong 5 ngày trước khi dùng một liều duy nhất sorafenib làm giảm trung bình 37% AUC của sorafenib. Các chất gây cảm ứng CYP3A4 và / hoặc glucuronid hóa khác (ví dụ: hypericum perforatum còn được gọi là "St. John's wort", phenytoin, carbamazepine, phenobarbital và dexamethasone) có thể làm tăng chuyển hóa của sorafenib và do đó làm giảm nồng độ của nó.
Thuốc ức chế CYP3A4
Ketoconazole, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, dùng một lần mỗi ngày trong 7 ngày cho nam tình nguyện viên khỏe mạnh không làm thay đổi AUC trung bình của một liều sorafenib 50 mg.
Chất nền CYP2B6, CYP2C8 và CYP2C9
Trong ống nghiệm sorafenib ức chế CYP2B6, CYP2C8 và CYP2C9 với hiệu lực gần bằng nhau. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời sorafenib 400 mg hai lần mỗi ngày với cyclophosphamide, chất nền CYP2B6, hoặc paclitaxel, chất nền CYP2C8, không gây ức chế đáng kể về mặt lâm sàng. Những dữ liệu này cho thấy rằng sorafenib, ở liều khuyến cáo 400 mg hai lần mỗi ngày, có thể không phải là chất ức chế in vivo CYP2B6 hoặc CYP2C8.
Hơn nữa, điều trị đồng thời với sorafenib và warfarin, chất nền của CYP2C9, không dẫn đến thay đổi PT-INR trung bình so với giả dược. Do đó, cũng có nguy cơ xảy ra một sự “ức chế in vivo CYP2C9 có liên quan về mặt lâm sàng của sorafenib có thể được coi là thấp. Tuy nhiên, bệnh nhân dùng warfarin hoặc phenprocoumon nên được theo dõi INR thường xuyên (xem phần 4.4).
Chất nền CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C19
Sử dụng đồng thời sorafenib và midazolam, dextromethorphan hoặc omeprazole, là chất nền cho cytochromes CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C19, tương ứng, không làm thay đổi sự tiếp xúc với các tác nhân này. Điều này cho thấy rằng sorafenib không phải là chất ức chế cũng không phải là chất cảm ứng của các isoenzyme này. cytochrome P450, do đó tương tác dược động học lâm sàng của sorafenib với chất nền của các enzym này khó xảy ra.
Chất nền UGT1A1 và UGT1A9
Trong ống nghiệm, sorafenib ức chế sự glucuronid hóa của UGT1A1 và UGT1A9. Sự liên quan về mặt lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết (xem bên dưới và phần 4.4).
Giáo dục trong ống nghiệm về sự cảm ứng của các enzym của hệ thống CYP
Hoạt động của CYP1A2 và CYP3A4 không bị thay đổi sau khi môi trường nuôi cấy tế bào gan người tiếp xúc với sorafenib, do đó cho thấy rằng sorafenib không có khả năng là chất cảm ứng CYP1A2 và CYP3A4.
Chất nền cho P-gp
Trong ống nghiệm, sorafenib đã được chứng minh là ức chế protein vận chuyển p-glycoprotein (P-gp). Trong trường hợp điều trị đồng thời với sorafenib, không thể loại trừ sự gia tăng nồng độ trong huyết tương của chất nền đối với P-gp, chẳng hạn như digoxin.
Liên kết với các chất chống ung thư khác
Trong các nghiên cứu lâm sàng, sorafenib được sử dụng cùng với một số thuốc chống ung thư khác tại vị trí thường được sử dụng, bao gồm gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel và cyclophosphamide. Sorafenib không có tác dụng lâm sàng liên quan đến dược động học của gemcitabine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin hoặc cyclophosphamide.
Paclitaxel / carboplatin
• Quản lý paclitaxel (225 mg / m2) và carboplatin (AUC = 6) với sorafenib (≤ 400 mg hai lần mỗi ngày), với thời gian gián đoạn 3 ngày dùng sorafenib (hai ngày trước đó và ngày dùng paclitaxel / carboplatin ), không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của paclitaxel.
• Dùng đồng thời paclitaxel (225 mg / m2, 3 tuần một lần) và carboplatin (AUC = 6) với sorafenib (400 mg x 2 lần / ngày, không ngắt liều sorafenib) làm tăng 47% phơi nhiễm sorafenib, 29% tăng tiếp xúc với paclitaxel và tăng 50% khi tiếp xúc với paclitaxel 6-OH. Dược động học của carboplatin không bị ảnh hưởng.
Những dữ liệu này chỉ ra rằng không cần điều chỉnh liều lượng khi dùng đồng thời paclitaxel và carboplatin với sorafenib với thời gian gián đoạn 3 ngày dùng sorafenib (hai ngày trước và trước ngày dùng paclitaxel / carboplatin). tăng tiếp xúc với sorafenib và paclitaxel ngay sau khi dùng đồng thời sorafenib mà không bị gián đoạn liều.
Capecitabine
Sử dụng đồng thời capecitabine (750-1050 mg / m2 hai lần mỗi ngày, ngày 1-14 mỗi 21 ngày) và sorafenib (200 hoặc 400 mg hai lần mỗi ngày không ngắt liều) không dẫn đến những thay đổi đáng kể khi tiếp xúc với sorafenib, nhưng 15 Tăng -50% khi tiếp xúc với capecitabine và tăng 0-52% khi tiếp xúc với 5-FU. Chưa rõ sự liên quan về mặt lâm sàng của những sự gia tăng nhỏ và khiêm tốn này khi tiếp xúc với 5-FU capecitabine và 5-FU khi dùng đồng thời với sorafenib.
Doxorubicin / Irinotecan
Điều trị đồng thời với sorafenib làm tăng 21% AUC của doxorubicin. Khi dùng với irinotecan, chất chuyển hóa SN-38 của nó sau đó được chuyển hóa qua con đường UGT1A1, đã tăng 67-120% "AUC của SN-38 và 26 - 42% trong AUC của irinotecan. " Sự liên quan lâm sàng của những dữ liệu này chưa được biết (xem phần 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (liều 75 hoặc 100 mg / m2 mỗi 21 ngày) dùng đồng thời với sorafenib (200 mg hoặc 400 mg hai lần mỗi ngày vào các ngày thứ 2 đến ngày 19 của liệu trình điều trị 21 ngày, với thời gian gián đoạn 3 ngày tương ứng với docetaxel dùng) dẫn đến tăng AUC và Cmax của docetaxel lần lượt là 36 - 80% và 16 - 32%. Khuyến cáo thận trọng khi dùng đồng thời với sorafenib và docetaxel (xem phần 4.4).
Liên kết với các đại lý khác
Neomycin
Sự kết hợp với neomycin, một chất kháng khuẩn không dùng toàn thân được sử dụng để tiêu diệt hệ vi khuẩn đường tiêu hóa, cản trở sự tái tuần hoàn ruột của sorafenib (xem phần 5.2, Biến đổi sinh học và Chuyển hóa), dẫn đến giảm tiếp xúc với sorafenib. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh được điều trị bằng neomycin cho 5 người ngày, mức phơi nhiễm sorafenib trung bình giảm 54%. Tác dụng của các kháng sinh khác chưa được nghiên cứu nhưng rất có thể sẽ phụ thuộc vào khả năng can thiệp vào hoạt động của glucuronidase đối với vi sinh vật.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu về việc sử dụng sorafenib ở phụ nữ có thai. Đối với thai nhi. Sorafenib không nên dùng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết, và chỉ dùng sau khi đã cân nhắc cẩn thận về nhu cầu của người mẹ và nguy cơ đối với thai nhi.
Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị.
Giờ cho ăn
Người ta chưa biết liệu sorafenib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Ở động vật, sorafenib và / hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Vì sorafenib có thể làm giảm sự tăng trưởng và phát triển của trẻ sơ sinh (xem phần 5.3), phụ nữ nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với sorafenib.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy sorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam và nữ (xem phần 5.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Không có nghiên cứu nào về khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc đã được thực hiện. Không có lý do gì để tin rằng sorafenib ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Các phản ứng có hại nghiêm trọng quan trọng nhất là thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim, thủng đường tiêu hóa, viêm gan do thuốc, xuất huyết và tăng huyết áp hoặc khủng hoảng tăng huyết áp.
Các phản ứng có hại thường gặp nhất là tiêu chảy, suy nhược, rụng tóc, nhiễm trùng, phản ứng da tay-chân (tương ứng trong MedDRA với "hội chứng ban đỏ lòng bàn tay") và phát ban.
Các phản ứng có hại được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng khác nhau hoặc sử dụng sau khi tiếp thị được liệt kê trong bảng 1, được sắp xếp theo MedDRA và tần suất. Tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,
Trong mỗi lớp tần số, các tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Bảng 1: Các phản ứng có hại tổng thể được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng khác nhau hoặc trong quá trình sử dụng sau khi tiếp thị.
* Các phản ứng có hại có thể đe dọa tính mạng hoặc tử vong. Những sự kiện này là không phổ biến hoặc ít thường xuyên hơn là không phổ biến.
** Phản ứng da bàn tay-chân tương ứng với hội chứng ban đỏ lòng bàn tay-thực vật trong MedDRA
Tìm hiểu thêm về một số phản ứng bất lợi
Suy tim sung huyết
trong một nghiên cứu lâm sàng do công ty tài trợ, suy tim sung huyết được báo cáo là một tác dụng phụ ở 1,9% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib (N = 2276). Trong nghiên cứu 11213 (RCC), các tác dụng ngoại ý phù hợp với suy tim sung huyết được báo cáo ở 1,7% bệnh nhân điều trị sorafenib và 0,7% bệnh nhân điều trị giả dược. Trong nghiên cứu 100554 (HCC) các sự kiện như vậy đã được báo cáo ở 0,99% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib và 1,1% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
Thông tin bổ sung cho các quần thể đặc biệt
Trong các nghiên cứu lâm sàng, một số phản ứng có hại của thuốc, chẳng hạn như phản ứng da tay chân, tiêu chảy, rụng tóc, giảm cân, tăng huyết áp, hạ canxi máu và ung thư da tế bào vảy / sừng, xảy ra với tần suất cao hơn đáng kể ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa so với bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu ung thư biểu mô tế bào thận hoặc tế bào gan.
Những thay đổi trong xét nghiệm ở bệnh nhân HCC (nghiên cứu 3) và RCC (nghiên cứu 1)
Sự gia tăng lipase và amylase đã được báo cáo rất phổ biến. Tăng lipase cấp độ 3 hoặc 4 Tiêu chí độc tính chungSự kiện Advers Events (CTCAE) lần lượt xảy ra ở 11% và 9% bệnh nhân trong nhóm sorafenib trong Nghiên cứu 1 (RCC) và Nghiên cứu 3 (HCC), so với 7% và 9% bệnh nhân trong nhóm Sorafenib được điều trị bằng giả dược. Tăng amylase CTCAE độ 3 hoặc 4 lần lượt xảy ra ở 1% và 2% bệnh nhân trong nhóm sorafenib trong nghiên cứu 1 và nghiên cứu 3, so với 3% bệnh nhân ở cả hai nhóm giả dược. Viêm tụy lâm sàng được báo cáo ở 2 trong số 451 bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib (CTCAE Lớp 4) trong Nghiên cứu 1, ở 1 trong số 297 bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib (CTCAE Lớp 2) trong Nghiên cứu 3 và 1 trong số 451 bệnh nhân (CTCAE Lớp 2) được điều trị bằng giả dược trong nghiên cứu 1.
Hạ phospho máu là một phát hiện rất phổ biến trong phòng thí nghiệm, và được quan sát thấy ở 45% và 35% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib trong nghiên cứu 1 và nghiên cứu 3, tương ứng so với 12% và 11% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Giảm phosphat máu CTCAE độ 3 (1 - 2 mg / dL) xảy ra trong nghiên cứu 1 trong 13% bệnh nhân điều trị sorafenib và 3% bệnh nhân điều trị giả dược, trong khi trong nghiên cứu 3, nó xảy ra ở 11% bệnh nhân điều trị bằng sorafenib và ở 2% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược Không có trường hợp nào bị giảm phosphat máu CTCAE độ 4 (chưa rõ căn nguyên của giảm phosphat máu liên quan đến sorafenib).
Các bất thường trong phòng thí nghiệm CTCAE độ 3 hoặc 4, bao gồm giảm bạch cầu và giảm bạch cầu, đã được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib.
Hạ canxi máu lần lượt được quan sát thấy ở 12% và 26,5% bệnh nhân điều trị sorafenib so với 7,5% và 14,8% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược trong nghiên cứu 1 và nghiên cứu 3. Các trường hợp hạ canxi máu nhẹ (CTCAE độ 1 và 2). Hạ canxi máu CTCAE độ 3 (6,0 - 7,0 mg / dL) xảy ra ở 1,1% và 1,8% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib và 0,2% và 1,1% bệnh nhân ở nhóm giả dược, và hạ canxi máu CTCAE độ 4 (
Trong nghiên cứu 1 và 3, sự giảm kali được quan sát thấy lần lượt ở 5,4% và 9,5% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib, so với 0,7% và 5,9% bệnh nhân dùng giả dược. Hầu hết các trường hợp hạ kali máu là nhẹ (CTCAE độ 1). Trong các nghiên cứu này, hạ kali máu CTCAE độ 3 xảy ra ở 1,1% và 0,4% bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib và 0,2% và 0,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược xảy ra ở các trường hợp hạ kali máu độ 4 CTCAE.
Những thay đổi trong các xét nghiệm ở bệnh nhân DTC (nghiên cứu 5)
Hạ canxi máu được quan sát thấy ở 35,7% bệnh nhân điều trị sorafenib so với 11,0% bệnh nhân trong nhóm giả dược. Hầu hết các trường hợp hạ calci huyết đều ở mức độ nhẹ. Hạ canxi máu cấp độ 3 của CTCAE xảy ra ở 6,8% bệnh nhân điều trị bằng sorafenib và 1,9% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược, trong khi hạ canxi máu độ 4 CTCAE xảy ra ở 3,4% bệnh nhân điều trị bằng sorafenib và ở 1,0% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược.
Những thay đổi khác trong phòng thí nghiệm có liên quan đến lâm sàng được quan sát thấy trong nghiên cứu 5 được thể hiện trong Bảng 2.
Bảng 2: Các bất thường trong phòng thí nghiệm điều trị-cấp cứu được báo cáo ở bệnh nhân DTC (nghiên cứu 5) trong giai đoạn mù đôi
* Tiêu chí thuật ngữ chung cho các sự kiện bất lợi (CTCAE), phiên bản 3.0
** Căn nguyên của chứng giảm photphat máu liên quan đến sorafenib vẫn chưa được biết rõ.
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng, vì nó cho phép theo dõi liên tục tỷ lệ lợi ích / rủi ro của sản phẩm đó. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Quá liều
Không có phương pháp điều trị cụ thể trong trường hợp quá liều sorafenib. Liều cao nhất của sorafenib được nghiên cứu trên lâm sàng là 800 mg x 2 lần / ngày. Các tác dụng phụ quan sát được sau khi dùng liều này chủ yếu là tiêu chảy và phản ứng da liễu. Nếu nghi ngờ quá liều, nên ngừng sorafenib và bắt đầu điều trị hỗ trợ nếu cần.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase.
Mã ATC: L01XE05.
Sorafenib là một chất ức chế kinase đã được chứng minh cả đặc tính chống tăng sinh và chống tạo mạch trong ống nghiệm và in vivo.
Cơ chế hoạt động và tác dụng dược lực học
Sorafenib là một chất ức chế kinase, ức chế sự gia tăng của tế bào ung thư trong ống nghiệm. Sorafenib ức chế sự phát triển của một loạt các khối u ở người được cấy ghép vào chuột thể thao, cũng dẫn đến giảm sự hình thành mạch khối u. Sorafenib ức chế hoạt động của các mục tiêu hiện diện trong tế bào khối u (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT và FLT- 3) và trong các mạch máu của khối u (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-ß). RAF kinase là serine / threonine kinase, trong khi c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 và PDGFR-ß là tyrosine kinase thụ thể.
Hiệu quả lâm sàng
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của sorafenib đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (ung thư biểu mô tế bào gan, HCC), ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (ung thư biểu mô tế bào thận, RCC) và ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa (ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, DTC).
Ung thư biểu mô gan
Nghiên cứu 3 (nghiên cứu 100554) là một nghiên cứu lâm sàng quốc tế đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, trên 602 bệnh nhân bị ung thư tế bào gan. Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh cơ bản có thể so sánh giữa nhóm sorafenib và giả dược theo phân loại của Nhóm ung thư hợp tác Estern (ECOG) (loại 0: 54% so với 54%; loại 1: 38% so với 39%; loại 2: 8% so với 7%), đối với phân loại TNM (giai đoạn I:
Nghiên cứu đã kết thúc sau khi phân tích Tổng thể sống sót (OS) tạm thời theo kế hoạch vượt quá giới hạn hiệu quả được xác định trước. Phân tích OS này cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về OS ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib so với những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (HR: 0,69, p = 0,00058, xem bảng 3).
Trong nghiên cứu này, dữ liệu ở bệnh nhân suy gan Child Pugh B bị hạn chế và chỉ có một bệnh nhân Child Pugh C được đưa vào.
Bảng 3: Kết quả hiệu quả từ Nghiên cứu 3 (Nghiên cứu 100554) trong ung thư biểu mô gan
CI = Khoảng tin cậy, HR = Tỷ lệ nguy hiểm (sorafenib so với giả dược)
* có ý nghĩa thống kê vì giá trị p thấp hơn giới hạn ngưỡng O "mặc định, được đặt ở 0,0077
** đánh giá phóng xạ độc lập
Giai đoạn thứ hai, nghiên cứu quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược (Nghiên cứu 4, 11849) đã đánh giá lợi ích lâm sàng của sorafenib ở 226 bệnh nhân ung thư gan giai đoạn cuối. Nghiên cứu này, được thực hiện ở Trung Quốc, Hàn Quốc và Đài Loan, đã xác nhận kết quả của Nghiên cứu 3 liên quan đến hồ sơ lợi ích-rủi ro thuận lợi của sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
Trong các yếu tố phân tầng được xác định trước (phân loại ECOG, sự hiện diện hoặc không có xâm lấn mạch máu vĩ mô và / hoặc sự lan rộng ngoài gan của khối u) của Nghiên cứu 3 và 4, HR luôn ủng hộ sorafenib hơn giả dược. Các phân tích phân nhóm thăm dò cho thấy hiệu quả điều trị ít rõ rệt hơn ở những bệnh nhân đã có di căn xa ở thời điểm ban đầu.
Ung thư biểu mô tế bào thận
Khả năng dung nạp và hiệu quả của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển (RCC) đã được nghiên cứu trong hai nghiên cứu lâm sàng:
Nghiên cứu 1 (nghiên cứu 11213) là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược trên 903 bệnh nhân. Chỉ những bệnh nhân có khối u thận tế bào rõ và có yếu tố nguy cơ thấp và trung bình theo MSKCC mới được ghi danh. Các điểm cuốicơ bản là tỷ lệ sống sót tổng thể (OS, Tổng thể Sự sống còn) và khả năng sống sót không tiến triển (PFS, Sự tiến triển Miễn phí Sự sống còn).
Khoảng một nửa số bệnh nhân có tình trạng chung bằng 0 trên thang điểm ECOG, và một nửa số bệnh nhân thuộc nhóm tiên lượng thấp theo phân loại MSKCC.
PFS được đánh giá theo tiêu chí RECIST với một đánh giá X quang độc lập bị mù. Phân tích PFS được thực hiện trên 342 sự kiện ở 769 bệnh nhân. Giá trị PFS trung bình là 167 ngày ở bệnh nhân điều trị sorafenib so với 84 ngày ở bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,44; KTC 95%: 0,35 - 0,55; p
Một phân tích tạm thời (phân tích thứ hai tạm thời) để tồn tại tổng thể (Tổng thể Sự sống còn) được tiến hành trên 367 trường hợp tử vong ở 903 bệnh nhân. Giá trị alpha danh nghĩa cho phân tích này là 0,0094. Thời gian sống thêm trung bình là 19,3 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib, so với 15,9 tháng ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với giả dược (HR = 0,77; KTC 95%: 0,63-0,95; p = 0,015). Tại thời điểm phân tích, khoảng 200 bệnh nhân chuyển từ nhóm dùng giả dược sang nhóm dùng sorafenib.
Nghiên cứu 2 là nghiên cứu giai đoạn II với việc ngừng điều trị ngẫu nhiên ở bệnh nhân ung thư di căn, bao gồm RCC. Bệnh nhân có bệnh ổn định và đang điều trị sorafenib được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc tiếp tục điều trị sorafenib. PFS ở bệnh nhân RCC cao hơn đáng kể (163 ngày) đối với bệnh nhân được điều trị bằng sorafenib so với quan sát ở bệnh nhân dùng giả dược (41 ngày) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa (DTC)
Nghiên cứu 5 (nghiên cứu 14295) là một nghiên cứu giai đoạn III quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, được thực hiện trên 417 bệnh nhân mắc chứng DTC chịu lửa phóng xạ tiến triển tại chỗ hoặc di căn. Tỷ lệ sống không tiến triển (PFS), được xác định bằng đánh giá X quang độc lập bị mù dựa trên tiêu chí RECIST, là tiêu chí chính của nghiên cứu. nhận sorafenib nhãn mở.
Các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu nếu họ có tiến triển trong vòng 14 tháng trước khi nhập học và nếu họ có DTC chịu đựng được chất phóng xạ (phóng xạ I ốt, RAI). DTC kháng RAI được định nghĩa là sự hiện diện của một tổn thương không tăng cường iốt trên xạ hình RAI, hoặc sử dụng tích lũy RAI ≥ 22,2 GBq, hoặc tiến triển sau khi điều trị RAI trong vòng 16 tháng trước khi ghi danh hoặc sau hai lần điều trị với RAI được thực hiện tại khoảng cách xa nhau tối đa là 16 tháng.
Nhân khẩu học cơ bản và đặc điểm của bệnh nhân được cân bằng tốt trong hai nhóm điều trị. Di căn đã có ở phổi ở 86%, ở hạch ở 51% và ở xương ở 27% bệnh nhân. Hoạt độ radioiodine tích lũy trung bình được quản lý trước khi ghi danh là khoảng 14,8 GBq. Hầu hết bệnh nhân bị ung thư biểu mô nhú (56,8%), tiếp theo là ung thư biểu mô dạng nang (25,4%) và ung thư biểu mô biệt hóa kém (9,6%).
Thời gian trung bình đến PFS là 10,8 tháng ở nhóm sorafenib, so với 5,8 tháng ở nhóm giả dược. (HR = 0,587; khoảng tin cậy 95% (CI): 0,454, 0,758; p đơn phương
Hiệu quả của sorafenib đối với PFS là không đổi bất kể vùng địa lý, tuổi trên hoặc dưới 60 tuổi, giới tính, mô học và sự hiện diện hay không có di căn xương.
Trong một phân tích tổng thể về tỷ lệ sống thêm được thực hiện 9 tháng sau ngày giới hạn đối với phân tích PFS cuối cùng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống chung giữa các nhóm điều trị (HR 0,884; CI 95%: 0,633; 1,236, p- một bên giá trị của 0,236). Hệ điều hành trung bình không đạt được ở nhóm sorafenib trong khi đó là 36,5 tháng ở nhóm giả dược. Một trăm năm mươi bảy bệnh nhân (75%) được chọn ngẫu nhiên với giả dược và 61 bệnh nhân (30%) được phân ngẫu nhiên với sorafenib nhận được sorafenib nhãn mở.
Thời gian điều trị trung bình trong giai đoạn mù đôi là 46 tuần (phạm vi 0,3-135) đối với bệnh nhân được sử dụng sorafenib và 28 tuần (phạm vi 1,7-132) đối với bệnh nhân được sử dụng giả dược.
Không có phản hồi hoàn chỉnh nào được quan sát (hoàn thành phản hồi, CR) theo tiêu chí RECIST. Tỷ lệ phản hồi tổng thể (CR + phản hồi một phần, phản hồi một phần (PR)), được xác định bằng đánh giá X quang độc lập, cao hơn ở nhóm sorafenib (24 bệnh nhân, 12,2%) so với nhóm giả dược (1 bệnh nhân, 0,5%), p đơn phương
Một phân tích hậu kỳ về các phân nhóm dựa trên kích thước khối u tối đa cho thấy hiệu quả điều trị trên PFS nghiêng về sorafenib so với giả dược ở những bệnh nhân có kích thước tổn thương khối u tối đa từ 1,5 cm trở lên (HR 0,54 (KTC 95%: 0,41-0,71)) , trong khi tác dụng thấp hơn về số lượng được ghi nhận ở những bệnh nhân có kích thước tổn thương khối u tối đa nhỏ hơn 1,5 cm (HR 0,87 (KTC 95%: 0,40 -1,89)).
Một phân tích hậu kỳ dựa trên các triệu chứng liên quan đến ung thư tuyến giáp hiện diện trong điều kiện ban đầu cho thấy hiệu quả điều trị trên PFS nghiêng về sorafenib so với giả dược ở cả bệnh nhân có triệu chứng và không có triệu chứng. Giá trị HR cho sự tiến triển thời gian sống còn tự do là 0,39 (KTC 95%: 0,21 - 0,72) đối với bệnh nhân có triệu chứng ở điều kiện ban đầu và 0,60 (KTC 95%: 0,45 - 0,81) đối với bệnh nhân không có triệu chứng ở điều kiện cơ bản.
Kéo dài khoảng QT
Trong một nghiên cứu dược lý học lâm sàng, QT / QTc được đo ở 31 bệnh nhân lúc ban đầu (trước khi điều trị) và sau khi điều trị. Sau chu kỳ điều trị 28 ngày, tại thời điểm nồng độ sorafenib tối đa, QTcB được kéo dài thêm 4 ± 19 msec và QTcF là 9 ± 18 msec, so với ban đầu của nhóm giả dược. Không có bệnh nhân nào cho thấy giá trị QTcB hoặc QTcF> 500 msec trong quá trình theo dõi điện tâm đồ sau điều trị (xem phần 4.4).
Dân số nhi khoa
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu ở tất cả các nhóm trẻ em về ung thư thận và bể thận (không bao gồm ung thư nguyên bào thận, u nguyên bào thận, sarcoma tế bào rõ, ung thư biểu mô trung bì, ung thư biểu mô tủy thận và khối u cơ vân của thận) và ung thư biểu mô gan và ống mật trong gan (không bao gồm u nguyên bào gan) và ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa (xem phần 4.2 để biết thông tin về sử dụng cho trẻ em).
05.2 "Đặc tính dược động học
Hấp thụ và phân phối
Sau khi dùng viên nén sorafenib, sinh khả dụng tương đối trung bình là 38 - 49% so với dung dịch uống. Sinh khả dụng tuyệt đối chưa được biết. Sau khi uống, sorafenib đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 3 giờ. Khi dùng cùng với một bữa ăn nhiều chất béo, sự hấp thu của sorafenib giảm khoảng 30% so với khi dùng ở trạng thái nhịn ăn.
Cmax và AUC trung bình tăng ít hơn tương ứng với liều trên 400 mg x 2 lần / ngày. Liên kết protein huyết tương của sorafenib trong ống nghiệm là 99,5%.
Lặp lại liều sorafenib trong 7 ngày dẫn đến tích lũy từ 2,5 đến 7 lần so với dùng một lần. Trạng thái ổn định của sorafenib đạt được trong vòng 7 ngày, với tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh trung bình và nồng độ đáy trong huyết tương nhỏ hơn 2.
Nồng độ cân bằng của sorafenib dùng 400 mg hai lần mỗi ngày được xác định ở bệnh nhân DTC, RCC và HCC. tất cả các loại khối u Nguyên nhân của nồng độ cao hơn này ở bệnh nhân DTC vẫn chưa được biết.
Biến đổi sinh học và loại bỏ
Thời gian bán thải của sorafenib khoảng 25 đến 48 giờ. Sorafenib được chuyển hóa chủ yếu ở gan qua chuyển hóa oxy hóa qua trung gian CYP3A4 và liên hợp glucurono qua trung gian UGT1A9. Sorafenib liên hợp có thể được giải phóng trong đường tiêu hóa nhờ hoạt tính glucuronidase của một số vi khuẩn, do đó cho phép tái hấp thu hoạt chất không liên hợp. Sự kết hợp với neomycin đã được quan sát để can thiệp vào quá trình này, làm giảm 54% sinh khả dụng trung bình của sorafenib.
Sorafenib chiếm khoảng 70 - 85% chất phân tích lưu hành trong huyết tương ở trạng thái ổn định. Tám chất chuyển hóa của sorafenib đã được xác định, năm chất trong số đó đã được tìm thấy trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính của sorafenib lưu hành trong huyết tương, pyridine N-oxide, thể hiện hiệu lựctrong ống nghiệm tương tự như của sorafenib. Chất chuyển hóa này chiếm khoảng 9 - 16% các chất phân tích lưu hành ở trạng thái ổn định.
Sau khi uống một liều 100 mg dung dịch sorafenib, 96% liều dùng được phục hồi trong vòng 14 ngày: 77% trong phân và 19% trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa glucuronat. Sorafenib không thay đổi, chiếm 51% liều dùng, được thu hồi trong phân chứ không phải nước tiểu, cho thấy rằng sự bài tiết qua mật của hoạt chất chưa chuyển hóa có thể góp phần loại bỏ sorafenib.
Dược động học trong các loại bệnh nhân cụ thể
Phân tích dữ liệu nhân khẩu học cho thấy không có mối tương quan giữa dược động học và tuổi (lên đến 65 tuổi), giới tính hoặc trọng lượng cơ thể.
Dân số nhi khoa
Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để xác minh dược động học của sorafenib ở bệnh nhi.
Cuộc đua
Không có sự khác biệt liên quan về mặt lâm sàng về dược động học giữa người da trắng và người Châu Á.
Suy thận
Trong bốn nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, phơi nhiễm sorafenib ở trạng thái ổn định ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. tiếp xúc với sorafenib và chức năng thận ở những đối tượng có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Không có sẵn dữ liệu ở những bệnh nhân cần lọc máu.
Suy gan
Ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và với tình trạng suy gan được đánh giá là Child-Pugh A hoặc B (nhẹ đến trung bình), các giá trị phơi nhiễm có thể so sánh được và nằm trong phạm vi quan sát được ở những bệnh nhân không bị suy gan. Dược động học của sorafenib ở bệnh nhân Child-Pugh A và B không bị ung thư biểu mô tế bào gan tương tự như ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Không có dữ liệu cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). Sorafenib được thải trừ chủ yếu qua gan và mức độ phơi nhiễm có thể tăng lên ở nhóm bệnh nhân này.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Hồ sơ an toàn tiền lâm sàng của sorafenib đã được đánh giá trên chuột nhắt, chuột cống, chó và thỏ.
Các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại đã cho thấy những thay đổi trong các cơ quan khác nhau (thoái hóa và tái tạo) ở mức phơi nhiễm thấp hơn liều được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng (dựa trên so sánh AUC).
Sau khi dùng liều lặp lại ở những con chó non và đang lớn, các tác động lên xương và răng được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm thấp hơn liều được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng. Những tác động này bao gồm sự dày lên không đồng đều của đĩa tăng trưởng xương đùi, giảm sản tủy ở vùng lân cận của đĩa tăng trưởng bị thay đổi và thay đổi thành phần của ngà răng. Các tác dụng tương tự không được gây ra ở chó trưởng thành.
Chương trình tiêu chuẩn của các nghiên cứu về độc tính di truyền đã được thực hiện và kết quả dương tính thu được do sự gia tăng sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể đã được ghi nhận trong một thử nghiệm. trong ống nghiệm trong tế bào động vật có vú (buồng trứng chuột đồng Trung Quốc) để đo khả năng sinh sản khi có sự hoạt hóa trao đổi chất. Sorafenib không gây độc gen trong thử nghiệm Ames hoặc thử nghiệm vi nhân in vivo trong chuột. Một chất trung gian của quá trình sản xuất, cũng có mặt trong hoạt chất cuối cùng (in vitro trên tế bào vi khuẩn (thử nghiệm Ames).Ngoài ra, lô sorafenib được thử nghiệm trong pin tiêu chuẩn gây độc gen bao gồm 0,34% PAPE.
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư đã không được thực hiện với sorafenib.
Không có nghiên cứu cụ thể nào trên động vật được thực hiện với sorafenib để đánh giá ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Tuy nhiên, dự kiến sẽ có tác dụng phụ lên khả năng sinh sản của nam và nữ, vì các nghiên cứu trên động vật với liều lượng lặp lại đã cho thấy những thay đổi trong cơ quan sinh sản nam và nữ khi phơi nhiễm dưới liều lượng được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng (dựa trên AUC). Những thay đổi thường bao gồm có dấu hiệu thoái hóa và chậm phát triển tinh hoàn, mào tinh, tuyến tiền liệt và túi tinh ở chuột cống. Chuột cái biểu hiện hoại tử trung tâm thể vàng và tắc nghẽn sự phát triển của nang ở buồng trứng. Chó có biểu hiện thoái hóa ống ở buồng trứng, tinh hoàn và thiểu sản.
Sorafenib đã được chứng minh là gây độc cho phôi thai và gây quái thai khi dùng cho chuột và thỏ ở mức phơi nhiễm thấp hơn liều được sử dụng trong các nghiên cứu lâm sàng. Các tác động quan sát được bao gồm giảm trọng lượng cơ thể mẹ và thai nhi, tăng số lượng các biến thể của thai nhi, và tăng số lượng các dị tật bên ngoài và nội tạng.
Các nghiên cứu đánh giá rủi ro môi trường đã chỉ ra rằng sorafenib tosylate có khả năng tồn tại lâu dài, tích lũy sinh học và độc hại đối với môi trường.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Lõi của máy tính bảng:
Natri croscarmelloza
Xenluloza vi tinh thể
Hypromellose
Natri lauryl sulfat
Chất Magiê Stearate
Lớp phủ máy tính bảng:
Hypromellose
Macrogol
Titanium dioxide (E 171)
Ôxít sắt đỏ (E 172)
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
3 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Không bảo quản trên 25 ° C.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Carton chứa 112 viên nén bao phim (4 x 28) trong vỉ trong suốt (PP / Aluminium).
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Sản phẩm thuốc này có thể tiềm ẩn nguy cơ đối với môi trường. Sản phẩm thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ sản phẩm thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
nước Đức
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/06/322 /001
037154010
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 19 tháng 7 năm 2006
Ngày gia hạn gần đây nhất: ngày 21 tháng 7 năm 2011
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
05/2014
