Thành phần hoạt tính: Entecavir
Baraclude viên nén bao phim 0,5 mg
Chèn gói Baraclude có sẵn cho các kích thước gói:- Baraclude viên nén bao phim 0,5 mg
- Baraclude viên nén bao phim 1 mg
- Baraclude 0,05 mg / ml dung dịch uống
Chỉ định Tại sao Baraclude được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Baraclude tablet là một loại thuốc kháng vi-rút được sử dụng ở người lớn để điều trị nhiễm vi-rút viêm gan B mãn tính (dài hạn). Baraclude có thể được sử dụng cho những người có gan bị tổn thương nhưng vẫn hoạt động bình thường (bệnh gan còn bù) và ở những người có gan bị tổn thương và không hoạt động bình thường (bệnh gan mất bù).
Thuốc viên Baraclude cũng được sử dụng để điều trị nhiễm vi rút viêm gan B mãn tính (dài hạn) ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 2 đến 18 tuổi. Baraclude có thể được sử dụng cho trẻ em bị tổn thương gan nhưng vẫn hoạt động bình thường (bệnh gan còn bù).
Nhiễm vi rút viêm gan B có thể gây tổn thương gan. Baraclude làm giảm lượng vi rút trong cơ thể và cải thiện tình trạng của gan.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Baraclude
Không dùng Baraclude nếu bạn bị dị ứng (quá mẫn cảm) với entecavir hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6).
Thận trọng khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Baraclude
Nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng Baraclude
- nếu bạn đã có vấn đề về thận, xin vui lòng cho bác sĩ của bạn. Điều này rất quan trọng vì Baraclude được thải trừ khỏi cơ thể qua thận và có thể cần phải điều chỉnh liều lượng hoặc lịch trình.
- Không ngừng dùng Baraclude mà không có lời khuyên của bác sĩ vì bệnh viêm gan có thể trở nên tồi tệ hơn sau khi ngừng điều trị. Nếu ngừng điều trị bằng Baraclude, bác sĩ sẽ tiếp tục theo dõi bạn và thực hiện các xét nghiệm máu trong vài tháng.
- thảo luận với bác sĩ xem gan của bạn có hoạt động bình thường hay không và nếu không, những tác động có thể xảy ra khi bạn điều trị bằng Baraclude.
- nếu bạn cũng bị nhiễm vi rút HIV (vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người), vui lòng cho bác sĩ của bạn biết. Bạn không nên dùng Baraclude để điều trị nhiễm viêm gan B trừ khi bạn đang dùng thuốc điều trị HIV, vì hiệu quả điều trị HIV trong tương lai có thể bị giảm. Baraclude sẽ không kiểm tra tình trạng nhiễm HIV của anh ta.
- Dùng Baraclude sẽ không ngăn bạn lây nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) cho người khác thông qua quan hệ tình dục hoặc chất dịch cơ thể (bao gồm cả ô nhiễm với máu). Vì lý do này, điều quan trọng là phải thực hiện các biện pháp phòng ngừa để người khác không bị nhiễm vi rút. của bệnh viêm gan B (HBV). Có một loại vắc-xin để bảo vệ những người có nguy cơ nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV).
- Baraclude thuộc nhóm thuốc có thể gây nhiễm axit lactic (axit lactic dư thừa trong máu) và gan to. Các triệu chứng như buồn nôn, nôn mửa và đau dạ dày có thể cho thấy sự phát triển của nhiễm axit lactic. Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng này đôi khi gây tử vong. Nhiễm axit lactic phổ biến hơn ở phụ nữ, đặc biệt nếu họ rất thừa cân. Bác sĩ sẽ kiểm tra bạn thường xuyên khi bạn đang điều trị bằng Baraclude.
- Nếu bạn đã được điều trị viêm gan B mãn tính trước đây, vui lòng cho bác sĩ của bạn biết.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Baraclude không nên dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi hoặc cân nặng dưới 10 kg.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Baraclude
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác.
Baraclude với đồ ăn và thức uống
Trong hầu hết các trường hợp, bạn có thể dùng Baraclude có hoặc không có thức ăn. Tuy nhiên, nếu trước đó bạn đã được điều trị bằng thuốc có chứa hoạt chất lamivudine, bạn sẽ cần phải xem xét những điều sau. Nếu bạn đã được chuyển sang điều trị bằng Baraclude vì liệu pháp lamivudine không thành công, bạn sẽ cần dùng Baraclude mỗi ngày một lần khi bụng đói. Nếu bệnh gan của bạn đang ở giai đoạn nặng, bác sĩ sẽ chỉ định bạn dùng Baraclude khi bụng đói. Bụng đói được định nghĩa là ít nhất 2 giờ sau bữa ăn và ít nhất 2 giờ trước bữa ăn tiếp theo.
Trẻ em và thanh thiếu niên (từ 2 đến 18 tuổi) có thể dùng Baraclude cùng với thức ăn hoặc không.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai, cho con bú và sinh sản
Cho bác sĩ biết nếu bạn đang mang thai hoặc dự định có thai. Chưa chứng minh được rằng việc sử dụng Baraclude trong thời kỳ mang thai là an toàn. Trừ khi được bác sĩ chỉ định cụ thể, không nên sử dụng Baraclude trong thời kỳ mang thai. để tránh mang thai.
Bạn không nên cho con bú khi đang điều trị bằng Baraclude. Nói với bác sĩ của bạn nếu bạn đang cho con bú. Người ta không biết liệu entecavir, hoạt chất trong Baraclude, có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
Lái xe và sử dụng máy móc
Chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là những tác dụng phụ thường gặp có thể làm giảm khả năng lái xe và sử dụng máy móc của bạn. Đối với bất kỳ sự làm rõ nào, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ của bạn.
Baraclude chứa lactose
Sản phẩm thuốc này có chứa lactose. Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn "không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng sản phẩm thuốc này.
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Baraclude: Định vị
Không phải bệnh nhân nào cũng cần dùng Baraclude liều lượng như nhau.
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Đối với người lớn, liều khuyến cáo là 0,5 mg hoặc 1 mg một lần mỗi ngày bằng đường uống (bằng miệng).
Liều của bạn sẽ phụ thuộc vào:
- nếu bạn đã được điều trị nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV), và bạn đã được điều trị bằng loại thuốc nào.
- nếu bạn có vấn đề về thận. Bác sĩ có thể kê đơn liều thấp hơn hoặc yêu cầu bạn uống ít hơn một lần một ngày.
- tình trạng của gan của bạn.
Đối với trẻ em và thanh thiếu niên (từ 2 đến 18 tuổi), bác sĩ của con bạn sẽ quyết định liều lượng phù hợp dựa trên cân nặng của con bạn.
Dung dịch uống Baraclude được khuyến cáo cho bệnh nhân nặng từ 10 kg đến 32,5 kg.
Trẻ em nặng ít nhất 32,6 kg có thể dùng dung dịch uống hoặc viên nén 0,5 mg.
Mỗi liều lượng sẽ được dùng một lần mỗi ngày bằng đường uống (miệng).
Không có khuyến cáo nào cho Baraclude ở trẻ em dưới 2 tuổi hoặc cân nặng dưới 10 kg.
Bác sĩ sẽ tư vấn cho bạn về liều lượng chính xác. Để thuốc phát huy hết tác dụng và giảm sự phát triển của kháng thuốc, hãy luôn dùng theo liều lượng khuyến cáo của bác sĩ. Hãy dùng Baraclude trong thời gian bao lâu mà bác sĩ cho bạn biết. Bác sĩ sẽ cho bạn biết nếu và khi nào nên ngừng điều trị.
Một số bệnh nhân nên dùng Baraclude khi bụng đói (xem Baraclude với thức ăn và đồ uống ở phần 2). Nếu bác sĩ yêu cầu bạn uống Baraclude khi bụng đói, điều này có nghĩa là ít nhất 2 giờ sau bữa ăn và ít nhất 2 giờ trước bữa ăn tiếp theo của bạn.
Nếu bạn quên uống Baraclude
Điều quan trọng là bạn không bỏ lỡ bất kỳ liều nào. Nếu bạn bỏ lỡ một liều Baraclude, hãy dùng càng sớm càng tốt và sau đó dùng liều tiếp theo vào đúng thời điểm. Nếu gần đến lúc dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên. Chờ và uống liều tiếp theo vào thời gian đã chỉ định.
Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Đừng ngừng dùng Baraclude mà không có lời khuyên của bác sĩ
Nhiều người có các triệu chứng viêm gan rất nặng khi họ ngừng dùng Baraclude. Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn nhận thấy bất kỳ thay đổi nào trong các triệu chứng sau khi ngừng điều trị.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Baraclude
Nếu bạn dùng nhiều Baraclude hơn, bạn nên liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Baraclude là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Bệnh nhân được điều trị bằng Baraclude đã báo cáo các tác dụng phụ sau:
- thường gặp (ít nhất 1 trong 100 bệnh nhân): đau đầu, mất ngủ (không ngủ được), mệt mỏi (mệt mỏi quá mức), chóng mặt, buồn ngủ (buồn ngủ), nôn mửa, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu (khó tiêu) và nồng độ men gan cao trong máu.
- không phổ biến (ít nhất 1 trong 1.000 bệnh nhân): phát ban (phát ban), rụng tóc.
- hiếm (ít nhất 1 trong 10.000 bệnh nhân): phản ứng dị ứng nghiêm trọng.
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên chai, vỉ hoặc thùng sau EXP. Hạn sử dụng là ngày cuối cùng của tháng.
Gói vỉ: Không bảo quản trên 30 ° C. Lưu trữ trong thùng carton ban đầu.
Gói chai: Không bảo quản trên 25 ° C. Đậy chặt nắp chai.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Hạn chót "> Thông tin khác
Baraclude chứa gì
- Các thành phần hoạt chất là entecavir. Mỗi viên nén bao phim chứa 0,5 mg entecavir.
- Các tá dược khác là:
- Lõi máy tính bảng: crospovidone, monohydrat lactose, magnesi stearat, cellulose vi tinh thể và povidone.
- Lớp phủ máy tính bảng: hypromellose, macrogol 400, titanium dioxide (E171) và polysorbate 80 (E433).
Mô tả Baraclude trông như thế nào và nội dung của gói
Viên nén bao phim (viên nén) có màu trắng đến trắng nhạt và có hình tam giác. Chúng được đánh dấu bằng "BMS" ở một bên và "1611" ở mặt khác.
Viên nén bao phim Baraclude 0,5 mg có sẵn trong hộp có chứa viên nén bao phim 30 x 1 hoặc 90 x 1 (trong vỉ đơn vị đục lỗ) và trong chai chứa 30 viên nén bao phim.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC -
BARACLUDE 0.5 MG BÀN ĂN ĐƯỢC BẰNG PHIM
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG -
Mỗi viên chứa 0,5 mg entecavir (dưới dạng monohydrat).
Tá dược với các tác dụng đã biết: mỗi viên chứa 120,5 mg lactose
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, hãy xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC LIỆU -
Viên nén bao phim (viên nén).
Máy tính bảng hình tam giác màu trắng đến trắng nhạt được đánh dấu "BMS" ở một mặt và "1611" ở mặt kia.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG -
04.1 Chỉ định điều trị -
Baraclude được chỉ định để điều trị nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) mãn tính (xem phần 5.1) ở người lớn với:
§ bệnh gan còn bù và bằng chứng về sự nhân lên của virus đang hoạt động, nồng độ alanin aminotransferase (ALT) trong huyết thanh tăng liên tục và bằng chứng mô học về tình trạng viêm hoạt động và / hoặc xơ hóa.
§ bệnh gan mất bù (xem phần 4.4)
Đối với cả bệnh gan còn bù và mất bù, chỉ định này dựa trên dữ liệu lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm nucleoside chưa được điều trị trước đó với vi rút viêm gan B. HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. Đối với bệnh nhân viêm gan B chịu lửa lamivudine xem phần 4.2, 4.4 và 5.1.
Baraclude cũng được chỉ định để điều trị nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) mãn tính ở bệnh nhi chưa từng sử dụng nucleoside từ 2 đến 18 tuổi bị bệnh gan còn bù, những người có bằng chứng về sự nhân lên của vi rút đang hoạt động và nồng độ alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh tăng liên tục hoặc Bằng chứng mô học từ trung bình đến nặng về tình trạng viêm và / hoặc xơ đang hoạt động. Về quyết định bắt đầu điều trị ở bệnh nhi, xem phần 4.2, 4.4 và 5.1
04.2 Quan điểm và phương pháp quản trị -
Điều trị nên được bắt đầu bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị nhiễm vi rút viêm gan B mãn tính.
Liều lượng
Bệnh gan còn bù
Bệnh nhân không bao giờ được điều trị bằng nucleoside: Liều khuyến cáo cho người lớn là 0,5 mg một lần một ngày, có hoặc không có thức ăn.
Người bệnh chịu lửa đến lamivudine (tức là có bằng chứng về tăng vi-rút trong khi điều trị lamivudine hoặc với sự hiện diện của các đột biến dẫn đến kháng lamivudine [LVDr]) (xem phần 4.4 và 5.1): liều khuyến cáo ở người lớn là 1 mg một lần mỗi ngày, uống lúc đói (nhiều hơn 2 giờ trước và hơn 2 giờ sau bữa ăn) (xem phần 5.2). Khi có đột biến LVDr, việc sử dụng kết hợp entecavir với thuốc kháng vi rút thứ hai (không cho thấy kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) nên được ưu tiên hơn so với đơn trị liệu entecavir (xem phần 4.4).
Bệnh gan mất bù
Liều khuyến cáo cho bệnh nhân người lớn bị bệnh gan mất bù là 1 mg x 1 lần / ngày uống lúc đói (hơn 2 giờ trước và hơn 2 giờ sau bữa ăn) (xem phần 5.2). Đối với bệnh nhân viêm gan B khó chịu lamivudine, xem phần 4.4 và 5.1
Thời gian điều trị
Thời gian điều trị tối ưu chưa được biết. Có thể ngừng điều trị:
§ ở bệnh nhân người lớn có HBeAg dương tính, nên tiếp tục điều trị ít nhất 12 tháng sau khi đạt được chuyển đổi huyết thanh HBe (mất HBeAg và âm tính hóa HBV DNA với sự xuất hiện của anti HBe trong 2 lần đo huyết thanh liên tiếp lặp lại ít nhất 3 - 6 tháng sau đó) hoặc cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc trong trường hợp mất tác dụng (xem phần 4.4.).
§ Ở những bệnh nhân người lớn có HBeAg âm tính, nên tiếp tục điều trị ít nhất cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc nếu có bằng chứng về việc mất tác dụng. Trong các đợt điều trị kéo dài hơn 2 năm, nên điều chỉnh để xác nhận rằng việc tiếp tục điều trị đã chọn vẫn phù hợp với bệnh nhân.
Ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không nên ngừng điều trị.
Dân số trẻ em
Quyết định điều trị bệnh nhi cần dựa trên việc xem xét cẩn thận nhu cầu cá nhân của bệnh nhân và tham khảo các hướng dẫn điều trị nhi khoa hiện hành bao gồm giá trị của thông tin cơ bản về mô học. Với việc tiếp tục điều trị, lợi ích của việc ức chế virus lâu dài nên được cân nhắc với nguy cơ của việc điều trị kéo dài, bao gồm cả sự xuất hiện của bệnh viêm gan B kháng thuốc.
Nồng độ alanin aminotransferase (ALT) huyết thanh nên tăng liên tục, ít nhất 6 tháng trước khi điều trị, ở bệnh nhi bị bệnh gan còn bù do viêm gan B mãn tính với HBeAg dương tính và ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân nhiễm HBeAg âm tính. Bệnh nhi nặng ít nhất 32,6 kg nên được dùng một liều hàng ngày là một viên nén 0,5 mg hoặc 10 ml (0,5 mg) dung dịch uống, có hoặc không có thức ăn.
Thời gian điều trị ở bệnh nhi
Thời gian điều trị tối ưu chưa được biết. Theo các hướng dẫn nhi khoa hiện hành, có thể ngừng điều trị:
§ ở bệnh nhi có HBeAg dương tính, nên tiếp tục điều trị ít nhất 12 tháng sau khi HBV DNA biến mất và chuyển đổi huyết thanh HBeAg (mất HBeAg và xuất hiện anti HBe trong 2 lần đo huyết thanh liên tiếp lặp lại ít nhất 3 - 6 tháng sau đó) hoặc cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc trong trường hợp mất tác dụng. Nồng độ alanin aminotransferase (ALT) và HBV DNA huyết thanh nên được theo dõi thường xuyên sau khi ngừng điều trị (xem phần 4.4).
§ Ở bệnh nhi HBeAg âm tính, nên tiếp tục điều trị ít nhất cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBsAg hoặc nếu có bằng chứng mất tác dụng.
Dược động học ở bệnh nhi suy thận hoặc gan chưa được nghiên cứu.
Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều tùy theo tuổi. Nên điều chỉnh liều theo chức năng thận của bệnh nhân (xem khuyến cáo về liều lượng trong phần suy thận và phần 5.2)
Giới tính và chủng tộc: Không cần điều chỉnh giới tính hoặc chủng tộc.
Suy thận: Độ thanh thải Entecavir giảm khi giảm độ thanh thải creatinin (xem phần 5.2) Khuyến cáo điều chỉnh liều lượng ở những bệnh nhân thẩm tách máu có độ thanh thải creatinin hoặc thẩm phân phúc mạc liên tục (CAPD). Khi sử dụng dung dịch uống Baraclude, nên giảm liều hàng ngày, như được mô tả trong bảng. Ngoài ra, nếu không có dung dịch uống, có thể điều chỉnh liều lượng bằng cách tăng khoảng cách giữa các liều, cũng được mô tả trong bảng. Các sửa đổi liều được đề xuất dựa trên phép ngoại suy của dữ liệu hạn chế và tính an toàn và hiệu quả của chúng chưa được đánh giá trên lâm sàng.
* cho liều lượng
** vào những ngày chạy thận nhân tạo, dùng entecavir sau khi thẩm tách máu.
Suy gan: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.
Phương pháp điều trị
Baraclude phải được dùng bằng đường uống.
04.3 Chống chỉ định -
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng -
Suy thận: Khuyến cáo điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy thận (xem phần 4.2). Do đó, đáp ứng virus học phải được theo dõi cẩn thận.
Bùng phát bệnh viêm ganCác đợt cấp đặc trưng bởi sự gia tăng thoáng qua ALT huyết thanh tương đối phổ biến ở bệnh viêm gan B. Sau khi bắt đầu điều trị kháng vi-rút, ALT huyết thanh có thể tăng ở một số bệnh nhân cũng như giảm nồng độ HBV DNA (xem phần 4.8). Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir, các đợt bùng phát trong quá trình điều trị có thời gian khởi phát trung bình từ 4 đến 5 tuần. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, những tăng ALT huyết thanh này nói chung không đi kèm với tăng nồng độ bilirubin huyết thanh hoặc mất bù ở gan. Bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ cao hơn bị mất bù ở gan sau đợt cấp của bệnh viêm gan, và do đó sẽ cần được theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị.
Đợt cấp của bệnh viêm gan siêu vi cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng điều trị viêm gan B (xem phần 4.2). .
Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir không bao giờ dùng nucleoside, các đợt cấp sau điều trị có thời gian khởi phát trung bình là 23 - 24 tuần và hầu hết xảy ra ở những bệnh nhân âm tính với HBeAG (xem phần 4.8). Chức năng gan nên được theo dõi trong khoảng thời gian lặp lại bằng các xét nghiệm lâm sàng và xét nghiệm ít nhất 6 tháng một lần sau khi ngừng điều trị viêm gan B. Nếu thích hợp, liệu pháp điều trị viêm gan B có thể được tiếp tục.
Bệnh nhân bị bệnh gan mất bù: "Tỷ lệ cao các tác dụng phụ nghiêm trọng về gan (bất kể nguyên nhân) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù, đặc biệt là những người mắc bệnh Child-Turcotte-Pugh (CTP) loại C, so với tỷ lệ phần trăm được tìm thấy ở những bệnh nhân có chức năng gan còn bù Ngoài ra, bệnh nhân bị bệnh gan mất bù có thể có nguy cơ cao bị nhiễm axit lactic và các tác dụng phụ trên thận cụ thể như hội chứng gan thận. .
Nhiễm toan lactic và gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ: nhiễm axit lactic (trong trường hợp không giảm oxy máu), đôi khi gây tử vong, thường liên quan đến gan to nặng và nhiễm mỡ gan, đã được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleoside. Vì entecavir là một chất tương tự nucleoside nên không thể loại trừ nguy cơ này. Điều trị bằng các chất tương tự nucleoside. nên ngừng sử dụng trong trường hợp nồng độ aminotransferase tăng cao, gan to tiến triển hoặc nhiễm acid lactic do chuyển hóa / chuyển hóa không rõ nguyên nhân. , có liên quan đến viêm tụy, suy gan / bệnh gan nhiễm mỡ, suy thận và tăng nồng độ axit lactic trong huyết thanh. Cần thận trọng khi dùng các chất tương tự nucleoside cho bệnh nhân (đặc biệt là phụ nữ béo phì) bị gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ đã biết khác của bệnh gan Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ lí trí.
Để phân biệt sự gia tăng aminotransferase do đáp ứng điều trị với những phản ứng có khả năng liên quan đến nhiễm toan lactic, bác sĩ nên đảm bảo rằng những thay đổi trong ALT có liên quan đến sự gia tăng các dấu hiệu phòng thí nghiệm khác của bệnh viêm gan B mãn tính.
Đề kháng và đề phòng đặc biệt cho bệnh nhân chịu lửa đến lamivudine: Các đột biến trong HBV polymerase giải mã các thay thế kháng lamivudine có thể dẫn đến sự xuất hiện sau đó của các thay thế thứ cấp, bao gồm các đột biến liên quan đến kháng entecavir (ETVr). Trong một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân chịu lửa lamivudine, đột biến ETVr thành rtT184, rtS202, hoặc rtM & SUP2; 50, đã có ở thời điểm ban đầu. Bệnh nhân HBV kháng lamivudine có nguy cơ phát triển kháng entecavir tiếp theo cao hơn so với những bệnh nhân không kháng lamivudine. Tích lũy xác suất xuất hiện kiểu gen kháng entecavir sau 1, 2, 3, 4 và 5 năm điều trị trong các nghiên cứu bệnh nhân chịu lửa lamivudine lần lượt là 6%, 15%, 36%, 47% và 51%. Đáp ứng virus học nên được theo dõi thường xuyên ở dân số chịu lửa. Lamivudine nên thực hiện xét nghiệm đề kháng thích hợp. bệnh nhân có đáp ứng virus học dưới mức tối ưu sau 24 bộ Trong thời gian điều trị bằng entecavir, cần cân nhắc điều chỉnh điều trị (xem phần 4.5 và 5.1). Khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có tiền sử HBV kháng lamivudine được ghi nhận, việc sử dụng kết hợp entecavir với thuốc kháng vi rút thứ hai (không cho thấy kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) nên được ưu tiên hơn so với đơn trị liệu entecavir. HBV-lamivudine kháng là liên quan đến tăng nguy cơ kháng entecavir sau này bất kể mức độ bệnh gan; đột phá về virus học có thể liên quan đến các biến chứng lâm sàng nghiêm trọng của bệnh gan tiềm ẩn ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù. Nên ưu tiên sử dụng kết hợp entecavir với thuốc kháng vi-rút thứ hai (không có biểu hiện đề kháng chéo với lamivudine hoặc entecavir) so với đơn trị liệu entecavir.
Dân số trẻ em: Tỷ lệ đáp ứng virus học thấp hơn (HBV DNA
Cấy ghép gan: Chức năng thận nên được đánh giá cẩn thận trước và trong khi điều trị bằng entecavir ở những người ghép gan nhận cyclosporin hoặc tacrolimus (xem phần 5.2).
Đồng nhiễm viêm gan C hoặc D: Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân đồng nhiễm vi rút viêm gan C hoặc D.
Bệnh nhân đồng nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) / HBV không được điều trị đồng thời với thuốc kháng vi rút: entecavir chưa được đánh giá ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV không được điều trị đồng thời với hiệu quả HIV. Đã quan sát thấy sự khởi phát của HIV kháng thuốc khi entecavir được sử dụng để điều trị nhiễm viêm gan B mãn tính. Ở những bệnh nhân nhiễm HIV không được điều trị bằng thuốc kháng vi rút có hoạt tính cao ( HAART) (xem phần 5.1). Do đó, không nên sử dụng liệu pháp entecavir cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV không được điều trị bằng HAART. Entecavir chưa được nghiên cứu để điều trị nhiễm HIV và không được khuyến cáo sử dụng.
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV đang điều trị đồng thời với thuốc kháng vi-rút: entecavir đã được nghiên cứu ở 68 người lớn đồng nhiễm HIV / HBV đang điều trị HAART có chứa lamivudine (xem phần 5.1). Không có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân nhiễm HIV HBeAg âm tính. Có rất ít dữ liệu về bệnh nhân đồng nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4 thấp (tế bào / mm³).
Tổng quan: Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng liệu pháp entecavir không được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền HBV và do đó cần tiếp tục thực hiện các biện pháp phòng ngừa đầy đủ.
Đường lactose: Mỗi liều 0,5 mg hàng ngày của sản phẩm thuốc này chứa 120,5 mg lactose.
Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. Dung dịch uống Baraclude không chứa lactose có sẵn cho những người này.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác -
Vì entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận (xem phần 5.2), việc dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc làm giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh với bài tiết tích cực ở ống thận có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của cả hai sản phẩm thuốc. Ngoài lamivudine, adefovir dipivoxil và tenofovir disoproxil fumarate, tác dụng của việc dùng đồng thời entecavir với các sản phẩm thuốc được thải trừ qua thận hoặc ảnh hưởng đến chức năng thận chưa được đánh giá. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về các tác dụng không mong muốn có thể phát sinh khi dùng đồng thời entecavir với các sản phẩm thuốc như vậy.
Không có tương tác dược động học nào được ghi nhận giữa entecavir và lamivudine, adefovir hoặc tenofovir.
Entecavir không phải là chất nền, chất cảm ứng hoặc chất ức chế enzym cytochrom P450 (CYP450) (xem phần 5.2). Do đó, tương tác thuốc do CYP450 mang theo khó có thể xảy ra với entecavir.
Dân số trẻ em
Các nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.
04.6 Mang thai và cho con bú -
Phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ: Vì các nguy cơ tiềm ẩn đối với sự phát triển của thai nhi chưa được biết rõ, phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.
Thai kỳ: Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc sử dụng entecavir ở phụ nữ có thai Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên hệ sinh sản ở liều cao (xem phần 5.3).
những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định. Baraclude không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết. Không có dữ liệu về ảnh hưởng của entecavir đối với việc lây truyền HBV từ mẹ sang trẻ sơ sinh. Vì vậy, cần có hành động thích hợp để ngăn ngừa nhiễm HBV ở trẻ sơ sinh.
Giờ cho ăn: người ta không biết liệu entecavir có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Dữ liệu độc tính hiện có ở động vật cho thấy sự bài tiết của entecavir trong sữa mẹ (chi tiết xem phần 5.3). Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ em. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Baraclude.
Khả năng sinh sản: Các nghiên cứu về độc tính trên động vật được sử dụng entecavir không cho thấy bằng chứng về việc mất khả năng sinh sản (xem phần 5.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc -
Chưa có nghiên cứu nào về khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là những tác dụng phụ thường gặp có thể làm giảm khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn -
đến. Tóm tắt hồ sơ an toàn
Trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, các phản ứng có hại thường gặp nhất ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào, có ít nhất một mối liên quan có thể xảy ra với entecavir, là: nhức đầu (9%), mệt mỏi (6%), chóng mặt (4%) và buồn nôn ( 3%). Đợt cấp của bệnh viêm gan đã được báo cáo trong và sau khi ngừng điều trị bằng entecavir (xem phần 4.4 NS. Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn).
NS. Danh sách các phản ứng bất lợi
Đánh giá phản ứng có hại dựa trên kinh nghiệm giám sát sau khi đưa ra thị trường và trên bốn nghiên cứu lâm sàng, trong đó 1.720 bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mãn tính và bệnh gan còn bù được điều trị mù đôi bằng entecavir (n = 862) hoặc lamivudine. (N = 858) lên đến 107 tuần (xem phần 5.1). Trong các nghiên cứu này, hồ sơ an toàn, bao gồm cả những thay đổi trong các thông số phòng thí nghiệm, là tương tự đối với entecavir 0,5 mg x 1 lần / ngày (679 bệnh nhân HBeAg dương tính hoặc âm tính với nucleoside trong thời gian trung bình là 53 tuần), entecavir 1 mg x 1 lần / ngày (183 lamivudine-refractory bệnh nhân được điều trị trong thời gian trung bình là 69 tuần) và lamivudine.
Các phản ứng có hại được coi là ít nhất có thể liên quan đến điều trị bằng entecavir được liệt kê theo nhóm cơ quan hệ thống. Tần suất được xác định là rất phổ biến (≥ 1/10); phổ biến (≥ 1/100 đến
Rối loạn hệ thống miễn dịch: hiếm: phản ứng phản vệ
Rối loạn tâm thần: chung: mất ngủ
Rối loạn hệ thần kinh: chung: nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ
Rối loạn tiêu hóa: thường gặp: nôn mửa, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu
Rối loạn gan mật chung: tăng transaminase
Rối loạn da và mô dưới da: không phổ biến: phát ban, rụng tóc
Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý: chung: mệt mỏi
Các trường hợp nhiễm axit lactic, thường liên quan đến mất bù ở gan, các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng khác hoặc tiếp xúc với thuốc, đã được báo cáo (xem phần 4.4).
Điều trị sau 48 tuần: Tiếp tục điều trị bằng entecavir trong thời gian trung bình là 96 tuần cho thấy không có dấu hiệu an toàn mới.
NS. Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Các bất thường của xét nghiệm trong phòng thí nghiệm: Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân chưa sử dụng nucleoside, 5% có ALT tăng> 3 lần so với ban đầu và gấp 2 lần bệnh nhân so với ban đầu cùng với tổng bilirubin> giới hạn cao hơn 2 lần so với bình thường (Giới hạn trên của bình thường, ULN ) và> 2 lần giá trị cơ sở. Mức độ amylase albumin> 3 lần mức cơ bản trong 2%, mức độ lipase> 3 lần mức cơ bản trong 11% và tiểu cầu
Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân chịu lửa lamivudine, 4% có ALT tăng> 3 lần so với ban đầu và 2 lần phần trăm so với ban đầu cùng với tổng bilirubin> 2 lần ULN và> 2 lần so với giá trị ban đầu. Mức amylase> 3 lần ban đầu xảy ra ở 2% bệnh nhân, mức lipase> 3 lần ban đầu ở 18% và tiểu cầu
Bùng phát khi điều trị: Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleoside, tăng ALT> 10 lần ULN và> 2 lần ban đầu xảy ra trong quá trình điều trị ở 2% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir so với 4% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân chịu lửa lamivudine, tăng ALT> 10 lần ULN và> 2 lần ban đầu xảy ra trong khi điều trị ở 2% bệnh nhân điều trị entecavir so với 11% bệnh nhân điều trị bằng lamivudine. thời gian tăng trung bình từ 4 đến 5 tuần, thường được giải quyết khi tiếp tục điều trị và, trong phần lớn các trường hợp, có liên quan đến giảm tải lượng virus ≥ 2 log10 / ml trước hoặc trùng với tăng ALT. Trong quá trình điều trị, nên theo dõi chức năng gan định kỳ.
Các đợt cấp sau khi ngừng điều trị: Các đợt cấp của viêm gan siêu vi đã được báo cáo ở những bệnh nhân ngừng điều trị virus viêm gan B, bao gồm cả liệu pháp entecavir (xem phần 4.4). Tăng ALT (> 10 lần ULN và> 2 lần giá trị tham chiếu [giá trị đáy tại thời điểm ban đầu hoặc các phép đo ở "liều cuối cùng được sử dụng]) trong quá trình theo dõi sau điều trị. Trong số những bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleoside được điều trị bằng entecavir, tăng ALT có thời gian tăng trung bình là 23 - 24 tuần, và 86% (24/28) trường hợp tăng ALT xảy ra ở bệnh nhân HBeAg âm tính. Nghiên cứu ở bệnh nhân chịu lửa lamivudine, chỉ a Số lượng bệnh nhân được theo dõi hạn chế, 11% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và không có bệnh nhân nào được điều trị bằng lamivudine bị tăng ALT trong quá trình theo dõi sau điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng entecavir được ngừng nếu bệnh nhân đạt được đáp ứng đặc hiệu trước. Nếu ngừng điều trị bất kể đáp ứng với liệu pháp, tỷ lệ tăng ALT sau khi điều trị có thể cao hơn.
NS. Dân số trẻ em
Tính an toàn của entecavir ở bệnh nhi từ 2 đến 8 tuổi dựa trên hai thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trên các đối tượng nhiễm HBV mãn tính; một nghiên cứu dược động học giai đoạn 2 (nghiên cứu 028) và một nghiên cứu giai đoạn 3 (nghiên cứu 189). Những nghiên cứu này liên quan đến 173 đối tượng dương tính với HBeAg, những người chưa bao giờ được điều trị bằng nucleoside trước đây và đã được điều trị bằng entecavir trong thời gian trung bình là 60 tuần. Các phản ứng có hại được quan sát thấy ở các đối tượng trẻ em được điều trị bằng entecavir phù hợp với những phản ứng được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng của entecavir ở người lớn (xem Tóm tắt hồ sơ an toàn và phần 5.1).
Và. Các quần thể đặc biệt khác
Kinh nghiệm ở bệnh nhân bệnh gan mất bù: Hồ sơ an toàn của entecavir ở bệnh nhân bệnh gan mất bù được đánh giá trong một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên, nhãn mở, trong đó bệnh nhân được điều trị bằng entecavir 1 mg / ngày (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg / ngày (n = 89) (nghiên cứu 048). So với các phản ứng bất lợi được báo cáo trong phần NS. Danh sách các phản ứng bất lợi, một "phản ứng bất lợi bổ sung [giảm bicarbonate trong máu (2%)] đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir đến tuần 48. Tỷ lệ tử vong tích lũy trong quá trình nghiên cứu là 23% (23/102), và nguyên nhân của Tỷ lệ tử vong nói chung liên quan đến gan, như dự đoán ở dân số này. Tỷ lệ tích lũy của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) trong quá trình nghiên cứu là 12% (12/102). Các tác dụng phụ nghiêm trọng thường liên quan đến gan, với tần suất tích lũy 69% trong suốt quá trình nghiên cứu Bệnh nhân có điểm CTP cao tại thời điểm ban đầu có nguy cơ phát triển các tác dụng phụ nghiêm trọng tăng lên (xem phần 4.4).
Thay đổi xét nghiệm trong phòng thí nghiệm: Trong số những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù được điều trị bằng entecavir đến tuần 48, không có bệnh nhân nào tăng ALT> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và> 2 lần so với ban đầu, "1% bệnh nhân có ALT tăng> 2 lần mức cơ bản cùng với bilirubin toàn phần> 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và> 2 lần mức ban đầu. Mức albumin gấp 3 lần mức cơ bản. giá trị cơ bản trong 10% và tiểu cầu
Kinh nghiệm ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV: Hồ sơ an toàn của entecavir ở một số ít bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV đang điều trị HAART (liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao) tương tự như hồ sơ an toàn của bệnh nhân nhiễm đơn độc với HBV (xem phần 4.4 ).
Giới tính / tuổi: Không có sự khác biệt rõ ràng trong hồ sơ an toàn của entecavir đối với giới tính (≈ 25% phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng) hoặc tuổi (≈ 5% bệnh nhân> 65 tuổi).
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Báo cáo về các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó.
04.9 Quá liều -
Có một số báo cáo hạn chế về quá liều entecavir ở bệnh nhân. Những đối tượng khỏe mạnh được dùng tới 20 mg / ngày trong 14 ngày và liều duy nhất lên đến 40 mg không có phản ứng phụ bất ngờ. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu nhiễm độc và được điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn thích hợp.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC -
05.1 "Đặc tính dược lực học -
Nhóm dược lý trị liệu: thuốc kháng vi-rút dùng toàn thân, thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside và nucleotide
Mã ATC: J05AF10
Cơ chế hoạt động: entecavir, một chất tương tự nucleoside của guanosine hoạt động chống lại HBV polymerase, được phosphoryl hóa hiệu quả thành dạng triphosphate hoạt động (TP), có thời gian bán hủy nội bào là 15 giờ. Cạnh tranh với chất nền tự nhiên deoxyguanosine TP, entecavir-TP Về mặt chức năng, nó ức chế 3 hoạt động của polymerase của virus: mồi của HBV polymerase, phiên mã ngược lại chuỗi âm tính của DNA bắt đầu từ RNA thông tin tiền gen và tổng hợp chuỗi DNA dương tính của HBV. Ki của entecavir-TP đối với HBV DNA polymerase là 0,0012 mcM. Entecavir-TP là chất ức chế yếu của DNA polymerase α, β và δ của tế bào với giá trị Ki từ 18 đến 40 mcM. Hơn nữa, phơi nhiễm entecavir cao không có ý nghĩa tác dụng phụ lên γ polymerase hoặc tổng hợp DNA ty thể trên tế bào HepG2 (Ki> 160 mcM).
Hoạt tính kháng vi rút: entecavir ức chế tổng hợp HBV DNA (giảm 50%, EC50) ở nồng độ 0,004 μM trong tế bào HepG2 của người được truyền HBV kiểu hoang dã. Giá trị EC50 trung bình của entecavir so với LVDr HBV (rtL 180M và rtM204V) là 0,026 μM (khoảng 0,010 - 0,059 μM) Các vi rút tái tổ hợp có sự thay thế kháng adefovir là rtN236T hoặc rtA181V vẫn hoàn toàn nhạy cảm với entecavir.
Một phân tích hoạt động ức chế entecavir dựa trên bảng xét nghiệm và phân lập lâm sàng HIV-1 được thực hiện bằng cách sử dụng các tế bào và phương pháp khác nhau tạo ra giá trị EC50 dao động từ 0,026 đến> 10 μM; giá trị EC50 thấp nhất được quan sát khi trong thử nghiệm Mức độ thấp của virus đã được sử dụng. Trong nuôi cấy tế bào, entecavir đã chọn chất thay thế M184I ở nồng độ vi cực xác nhận áp suất ức chế của entecavir ở nồng độ cao. Các biến thể của HIV chứa chất thay thế M184V cho thấy mất tính nhạy cảm với entecavir (xem phần 4.4).
Trong xét nghiệm kết hợp HBV trong nuôi cấy tế bào, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir hoặc zidovudine không phải là chất đối kháng với hoạt tính kháng HBV của entecavir trên một tỷ lệ lớn nồng độ. Trong xét nghiệm kháng vi-rút HIV, entecavir ở nồng độ vi cực không đối kháng với hoạt động chống HIV trong nuôi cấy tế bào trong số sáu NRTI hoặc emtricitabine.
Đề kháng trong nuôi cấy tế bào: so với HBV kiểu hoang dã, vi rút LVDr có chứa các thay thế rtM204V và rtL180M trong enzym phiên mã ngược cho thấy khả năng nhạy cảm với entecavir giảm 8 lần. Sự kết hợp của các axit amin thay thế tiếp theo rtT184, rtS202 và / hoặc rtM250 làm giảm tính nhạy cảm với entecavir trong nuôi cấy tế bào. Sự thay thế được quan sát thấy trong các chủng phân lập lâm sàng (rtT184A, C, F, G, I, L, M hoặc S; rtS202 C, G hoặc I; và / hoặc rtM250I, L hoặc V) dẫn đến giảm thêm từ 16 đến 741 lần tính nhạy cảm với entecavir so với vi rút kiểu dại. Các thay thế ETVr (kháng entecavir) đơn lẻ rtT184, rtS202 và rtM250 chỉ có ảnh hưởng khiêm tốn đến tính nhạy cảm với entecavir và không được quan sát thấy khi không có thay thế LVDr (kháng lamivudine) trong hơn 1000 mẫu bệnh nhân. Sự kháng thuốc là qua trung gian của việc giảm liên kết ức chế với inv bị suy ersa của HBV và HBV kháng thuốc thể hiện khả năng sao chép giảm trong nuôi cấy tế bào.
Kinh nghiệm lâm sàng: Chứng minh lợi ích dựa trên các phản ứng mô học, virus học, sinh hóa và huyết thanh học sau 48 tuần điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tích cực trên 1.633 người lớn bị nhiễm viêm gan B mãn tính, bằng chứng về sự nhân lên của virus và bệnh gan còn bù. Tính an toàn và hiệu quả của entecavir cũng được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên 191 bệnh nhân nhiễm HBV bị bệnh gan mất bù và trong một nghiên cứu lâm sàng ở 68 bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV.
Trong các nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù, sự cải thiện mô học được xác định là giảm ≥ 2 điểm trong chỉ số viêm hoại tử Knodell so với ban đầu mà không xấu đi trong chỉ số xơ hóa Knodell. tất cả các phản hồi về tất cả các biện pháp hiệu quả (tất cả các bệnh nhân đã được bù trừ bệnh gan). Điểm số hoạt động mô học Knodell ban đầu (HAI) cao (> 10) có liên quan đến cải thiện mô học nhiều hơn ở những bệnh nhân chưa sử dụng nucleoside. Mức ALT ban đầu ≥ 2 lần so với ban đầu ở bệnh nhân HBeAg dương tính với nucleoside giới hạn trên của HBV DNA bình thường và ban đầu ≤ 9,0 log 10 bản sao / mL đều liên quan đến tỷ lệ đáp ứng virus học cao (HBV DNA tuần 48
Kinh nghiệm ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleoside bị bệnh gan còn bù: Kết quả của thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi trong 48 tuần so sánh entecavir (ETV) và lamivudine (LVD) ở bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính được trình bày trong bảng dưới đây:
* p-value so với lamivudine
bệnh nhân có mô học đánh giá được tại thời điểm ban đầu (Điểm Knodell Necroinflammatory ban đầu ≥ 2)
b mục tiêu chính
Xét nghiệm PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 bản sao / mL)
Kinh nghiệm ở bệnh nhân chịu lửa dùng lamivudine với bệnh gan còn bù: Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên bệnh nhân dương tính với HBeAg chịu lửa lamivudine, với 85% bệnh nhân có đột biến LVDr lúc ban đầu, bệnh nhân dùng lamivudine lúc đầu vào nghiên cứu được chuyển sang dùng entecavir 1 mg một lần mỗi ngày, không có thời gian rửa trôi hoặc trùng lặp ( n = 141), hoặc tiếp tục với lamivudine 100 mg x 1 lần / ngày (n = 145). Kết quả ở tuần thứ 48 được hiển thị trong bảng dưới đây.
* p-value so với lamivudine
bệnh nhân có mô học đánh giá được tại thời điểm ban đầu (Điểm Knodell Necroinflammatory ban đầu ≥ 2)
b mục tiêu chính
Xét nghiệm PCR cRoche Cobas Amplicor (LLOQ = 300 bản sao / mL)
Kết quả sau 48 tuần điều trị:
Việc điều trị được ngừng khi đáp ứng các tiêu chí đáp ứng trước cụ thể đã được đáp ứng ở 48 tuần hoặc trong năm điều trị thứ hai. Tiêu chí đáp ứng là sự ức chế virus học của HBV (HBV DNA
Bệnh nhân không bao giờ điều trị bằng nucleoside:
HBeAg dương tính (nghiên cứu 022): điều trị bằng entecavir trong tối đa 96 tuần (n = 354) dẫn đến tỷ lệ đáp ứng tích lũy đối với HBV DNA là 80%
Khi kết thúc liều, trong số những bệnh nhân tiếp tục điều trị sau 52 tuần (trung bình là 96 tuần), 81% trong số 243 bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và 39% trong số 164 bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine có HBV DNA.
HBeAg âm tính (nghiên cứu 027): Điều trị bằng entecavir đến 96 tuần (n = 325) dẫn đến tỷ lệ đáp ứng tích lũy đối với HBV DNA là 94%
Đối với 26 bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và 28 bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine tiếp tục điều trị sau 52 tuần (trung bình là 96 tuần), 96% bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và 64% bệnh nhân được điều trị bằng lamivudine khi kết thúc dùng thuốc họ có HBV DNA
Đối với những bệnh nhân đáp ứng với phác đồ, tiêu chí đáp ứng được duy trì trong tối đa 24 tuần theo dõi sau khi điều trị ở 75% (83/111) trong số những người đáp ứng với điều trị entecavir đối với 73% (68/93) trong số đó những người đáp ứng với điều trị lamivudine trong nghiên cứu 022 và 46% (131/286) trong số những người đáp ứng với entecavir so với 31% (79/253) những người đáp ứng với điều trị lamivudine trong nghiên cứu 027. Trong vòng 48 tuần theo dõi sau khi kết thúc điều trị, một số lượng đáng kể bệnh nhân HBeAg âm tính bị mất đáp ứng.
Kết quả sinh thiết gan: 57 bệnh nhân từ các nghiên cứu quan trọng được thực hiện ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleoside 022 (HBeAg dương tính) và 027 (HBeAg âm tính), được đăng ký vào một nghiên cứu về cuộn lại lâu dài, chúng được đánh giá dựa trên kết quả mô học gan dài hạn. Trong các nghiên cứu quan trọng, liều lượng entecavir là 0,5 mg mỗi ngày (phơi nhiễm trung bình 85 tuần) và trong nghiên cứu quan trọng cuộn lại 1 mg mỗi ngày (phơi nhiễm trung bình 177 tuần) và ban đầu là 51 bệnh nhân trong cuộn lại họ cũng nhận được lamivudine (thời gian trung bình là 29 tuần). Trong số những bệnh nhân này, 55/57 (96%) có cải thiện mô học như đã xác định ở trên (xem ở trên) và 50/57 (88%) đã giảm điểm xơ hóa Ishak ≥ 1 điểm. Trong số những bệnh nhân có điểm xơ hóa Ishak ≥ 2 lúc ban đầu, 25/43 (58%) cho thấy giảm ≥ 2 điểm. Tất cả bệnh nhân (10/10) bị xơ hóa ban đầu hoặc xơ gan tiến triển (điểm xơ hóa Ishak là 4, 5, hoặc 6) đều có mức giảm ≥ 1 điểm (mức giảm trung bình so với ban đầu là 1,5 điểm). Tại thời điểm sinh thiết dài hạn, tất cả các bệnh nhân đều có HBV DNA
Vật liệu chịu lửa đến lamivudine:
HBeAg dương tính (nghiên cứu 026): Điều trị bằng entecavir trong tối đa 96 tuần (n = 141) dẫn đến tỷ lệ đáp ứng tích lũy 30% đối với chuyển đổi HBeAg trong huyết thanh HBV DNA.
Đối với 77 bệnh nhân tiếp tục điều trị entecavir sau 52 tuần (trung bình là 96 tuần), 40% bệnh nhân đã trải qua HBV DNA
Giới tính tuổi:
Không có sự khác biệt rõ ràng về hiệu quả đối với entecavir liên quan đến sự khác biệt về giới tính (≈ 25% phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng) hoặc tuổi (≈ 5% bệnh nhân> 65 tuổi).
Quần thể đặc biệt
Bệnh nhân bị bệnh gan mất bù: Trong nghiên cứu 048, 191 bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính HBeAg dương tính hoặc âm tính và có bằng chứng về mất bù ở gan, được xác định là điểm CTP từ 7 trở lên, được dùng entecavir 1 mg x 1 lần / ngày hoặc adefovir dipivoxil 10 mg x 1 lần / ngày. Bệnh nhân chưa bao giờ điều trị HBV hoặc đã được điều trị trước (không bao gồm tiền điều trị bằng entecavir, adefovir dipivoxil hoặc tenofovir disoproxil fumarate). Tại thời điểm ban đầu, bệnh nhân có điểm CTP trung bình là 8,59 và 26% bệnh nhân là CTP loại C. Điểm trung bình của Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) tại thời điểm ban đầu là 16,23. Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh trung bình bằng PCR là 7,83 log10 bản sao / mL và nồng độ ALT huyết thanh trung bình là 100 U / L; 54% bệnh nhân có HBeAg dương tính và 35% bệnh nhân có LVDr thay thế bằng Entecavir cao hơn adefovir dipivoxil trong Điểm cuối đánh giá hiệu quả chính đánh giá sự thay đổi trung bình so với ban đầu về nồng độ HBV DNA trong huyết thanh bằng PCR ở tuần 24. Kết quả từ các điểm cuối của nghiên cứu được chọn ở tuần 24 và 48 được trình bày trong bảng.
xét nghiệm PCR bộ khuếch đại Roche COBAS (LLOQ = 300 bản sao / mL).
bNC = F (bệnh nhân không hoàn thành = thất bại), nghĩa là ngừng điều trị trước tuần phân tích, bao gồm các lý do như tử vong, kém hiệu quả, tác dụng phụ, không tuân thủ / không theo dõi, coi như thất bại (ví dụ: HBV DNA ≥ 300 bản sao / mL)
cNC = M (bệnh nhân không hoàn thành = thiếu)
d Được định nghĩa là giảm hoặc không thay đổi so với mức cơ bản trong điểm CTP
Điểm eMean MELD lúc ban đầu là 17,1 đối với ETV và 15,3 đối với adefovir dipivoxil.
f Mẫu số là số bệnh nhân có giá trị bất thường tại thời điểm ban đầu.
* P
ULN = giới hạn trên của định mức, LLN = giới hạn dưới của định mức.
Thời gian khởi phát HCC hoặc tử vong (tùy điều kiện nào xảy ra trước) là tương đương nhau ở hai nhóm điều trị; tỷ lệ tử vong tích lũy trong quá trình nghiên cứu lần lượt là 23% (23/102) và 33% (29/89) đối với bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và adefovir dipivoxil, và tỷ lệ HCC tích lũy trong quá trình nghiên cứu là 12% ( 12/102) và 20% (18/89) đối với entecavir và adefovir dipivoxil, tương ứng.
Đối với bệnh nhân thay thế LVDr ban đầu, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có HBV DNA
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV được điều trị đồng thời với HAART: Nghiên cứu 038 bao gồm 67 bệnh nhân HBeAg dương tính và 1 HBeAg âm tính bệnh nhân đồng nhiễm HIV. Bệnh nhân có biểu hiện HIV ổn định, được kiểm soát (giả dược HIV RNA (n = 17) trong 24 tuần, sau đó thêm 24 tuần nữa khi tất cả bệnh nhân đều được dùng entecavir. Ở tuần thứ 24, mức giảm tải lượng vi rút HBV lớn hơn đáng kể so với entecavir (-3,65 so với mức tăng 0,11 log10 bản sao / ml). Đối với những bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng entecavir ban đầu, mức giảm HBV DNA ở tuần thứ 48 là -4,20 log10 bản sao / ml, mức bình thường ALT xuất hiện ở 37% bệnh nhân có bất thường ALT ban đầu và không có đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg.
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV không đồng thời với liệu pháp HAART: entecavir chưa được đánh giá ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV không được điều trị đồng thời với HIV hiệu quả. Giảm HIV RNA đã được báo cáo ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV nhận đơn trị liệu bằng entecavir mà không có HAART. Trong một số trường hợp, việc lựa chọn biến thể HIV M184V đã được quan sát thấy có thể có ý nghĩa đối với việc lựa chọn phác đồ HAART mà bệnh nhân có thể thực hiện trong tương lai. kháng HIV (xem phần 4.4).
Cấy ghép gan: Tính an toàn và hiệu quả của entecavir 1 mg x 1 lần / ngày đã được đánh giá trong một nghiên cứu đơn trên 65 bệnh nhân được ghép gan do biến chứng của nhiễm HBV mãn tính và cho thấy HBV DNA da trắng và 37% Châu Á, với tuổi trung bình là 49 tuổi: 89%. trong số bệnh nhân có HBeAg âm tính tại thời điểm cấy ghép. Trong số 61 bệnh nhân được đánh giá về hiệu quả (họ đã nhận entecavir trong ít nhất 1 tháng), 60 người cũng nhận được globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg) như một phần của phác đồ dự phòng sau ghép. 60 bệnh nhân này, 49 người được điều trị bằng HBIg trong hơn 6 tháng. Vào tuần thứ 72 sau khi cấy ghép, không có trường hợp nào trong số 55 trường hợp được quan sát cho thấy sự tái hoạt động sao chép của virus [được định nghĩa là HBV DNA ≥ 50 IU / ml (khoảng 300 bản sao / ml)] , và không có báo cáo về sự tái hoạt động virus học của HBV ở 6 bệnh nhân bị loại trừ còn lại. Tất cả 61 bệnh nhân đều cho thấy mất HBsAg sau khi cấy ghép, và 2 trong số này trở thành HBsAg dương tính trong khi vẫn duy trì mức HBV DNA không phát hiện được (
Dân số trẻ em: Nghiên cứu 189 là một nghiên cứu đang diễn ra dựa trên hiệu quả và độ an toàn của entecavir, bao gồm 180 trẻ em và thanh thiếu niên, từ 2 đến 18 tuổi, trước đây chưa được điều trị bằng nucleoside và bị viêm gan B mãn tính với HBeAg dương tính, bệnh gan còn bù và ALT tăng cao Mức độ. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên (2: 1) để được điều trị bằng entecavir mù từ 0,015 mg / kg đến 0,5 mg / ngày (N = 120) hoặc giả dược. (N = 60). Việc phân loại ngẫu nhiên được phân tầng theo nhóm tuổi (2 đến 6 tuổi ;> 6 đến 12 năm; và> 12 đến
24% (20/82) đối tượng trong nhóm entecavir và 2% (1/41) đối tượng trong nhóm giả dược đáp ứng tiêu chí chính. Ở tuần thứ 48, 46% (38/82) đối tượng sử dụng entecavir và 2% (1/41) đối tượng nhận giả dược đạt được giá trị HBV DNA
Trong 2 nghiên cứu nhi khoa (nghiên cứu 028 và 189), 110 bệnh nhân đã dùng entecavir trong 48 tuần được theo dõi tình trạng kháng thuốc. Đánh giá kiểu gen được thực hiện trên tất cả những bệnh nhân đã đột phá về virus, hoặc HBV DNA ≥ 50 IU / mL ở 48 tuần hoặc những người đã ngừng điều trị sớm. Không có sự thay thế axit amin nào liên quan đến kháng entecavir được xác định.
Đề kháng lâm sàng: Bệnh nhân được điều trị ban đầu trong các thử nghiệm lâm sàng với entecavir 0,5 mg (nucleoside-naïve) hoặc 1,0 mg (lamivudine-refractory) và với phép đo HBV DNA trong 24 tuần bằng PCR trong khi điều trị hoặc sau đó, họ được theo dõi tình trạng kháng thuốc. các nghiên cứu kéo dài đến 240 tuần, ở những bệnh nhân chưa sử dụng nucleoside, bằng chứng kiểu gen về sự thay thế ETVr ở rtT184, rtS202 hoặc rtM250 đã được xác định ở 3 trong số những bệnh nhân dùng entecavir, 2 trong số đó cũng có đột phá về virus học (xem bảng). Các thay thế này chỉ được quan sát khi có các thay thế LVDr (rtM204V và rtL180M).
a Kết quả phản ánh việc sử dụng entecavir liều 1mg cho 147 trong số 149 bệnh nhân ở năm thứ 3, cho tất cả bệnh nhân ở năm thứ 4 và thứ 5, và liệu pháp entecavir-lamivudine kết hợp (tiếp theo là liệu pháp dài hạn với entecavir) cho trung bình 20 tuần đối với 130 trong số 149 bệnh nhân ở năm 3 và trong 1 tuần đối với 1 trong số 121 bệnh nhân ở năm 4 trong nghiên cứu chuyển đổi.
b Bao gồm những bệnh nhân có ít nhất một lần đo HBV DNA đang điều trị bằng PCR ở 24 tuần hoặc đến 58 tuần (Năm 1), sau 58 tuần đến 102 tuần (Năm 2), sau 102 tuần đến 156 tuần (Năm 3 ), sau 156 tuần đến 204 tuần (Năm 4) hoặc sau 204 tuần đến 252 tuần (Năm 5).
cPatients cũng đã thay thế LVDr.
tăng ≥ 1 log10 trên nadir trong HBV DNA bằng PCR, được xác nhận với các phép đo tiếp theo hoặc vào cuối thời điểm cửa sổ.
Các thay thế ETVr (ngoài các thay thế LVDr rtM204V / I ± rtL180M) đã được quan sát thấy lúc ban đầu ở các chủng phân lập từ 10/187 (5%) bệnh nhân chịu lửa lamivudine được điều trị bằng entecavir và theo dõi tình trạng kháng thuốc, cho thấy rằng điều trị lamivudine trước đó có thể chọn các thay thế kháng thuốc này và chúng có thể tồn tại với tần suất thấp trước khi điều trị bằng entecavir. Trong suốt 240 tuần, 3 trong số 10 bệnh nhân có virus phục hồi trở lại (tăng ≥ 1 log10 trên nadir). Sự khởi đầu của đề kháng với entecavir trong các nghiên cứu bệnh nhân chịu lửa lamivudine trong suốt 240 tuần được tóm tắt trong bảng dưới đây.
Kết quả phản ánh việc sử dụng liệu pháp kết hợp entecavir-lamivudine (tiếp theo là liệu pháp entecavir dài hạn) trong thời gian trung bình là 13 tuần đối với 48 trong số 80 bệnh nhân trong nghiên cứu 3 năm, trung bình là 38 tuần đối với 10 trong số 52 bệnh nhân trong 4 nghiên cứu năm và 16 tuần đối với 1 trong số 33 bệnh nhân trong nghiên cứu luân phiên kéo dài 5 năm.
b Bao gồm những bệnh nhân có ít nhất một lần đo HBV DNA đang điều trị bằng PCR vào hoặc sau 24 tuần đến 58 tuần (Năm 1), sau 58 tuần đến 102 tuần (Năm 2), sau 102 tuần đến 156 tuần (Năm 3), sau 156 tuần đến 204 tuần (Năm 4) hoặc sau 204 tuần đến 256 tuần (Năm 5).
cPatients cũng đã thay thế LVDr.
tăng ≥ 1 log10 trên nadir trong HBV DNA bằng PCR, được xác nhận với các phép đo tiếp theo hoặc vào cuối thời điểm cửa sổ.
eEmergence về kháng ETV hàng năm; sự phục hồi virus học / năm.
Trong số những bệnh nhân chịu lửa lamivudine có HBV DNA
05.2 "Đặc tính dược động học -
Sự hấp thụ: entecavir được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 0,5 đến 1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối chưa được xác định. Dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của thuốc không thay đổi, sinh khả dụng được ước tính là ít nhất 70%. Sau khi dùng nhiều lần từ 0,1 đến 1 mg, giá trị Cmax và AUC tăng lên tương ứng. Trạng thái ổn định đạt được trong khoảng từ 6 đến 10 ngày sau khi dùng một lần mỗi ngày với ≈ 2 lần thời gian tích lũy. Cmax và Cmin ở trạng thái ổn định lần lượt là 4,2 và 0,3 ng / mL đối với liều 0,5 mg và 8,2 và 0,5 ng / mL đối với liều 1 mg. Dạng viên và dung dịch uống tương đương nhau ở những đối tượng khỏe mạnh; do đó, cả hai dạng dược phẩm có thể được thay thế cho nhau.
Sử dụng 0,5 mg entecavir với bữa ăn tiêu chuẩn giàu chất béo (945 kcal, 54,6 g chất béo) hoặc bữa ăn nhẹ (379 kcal, 8,2 g chất béo) dẫn đến sự chậm trễ hấp thu tối thiểu (1 - 1,5 giờ khi ăn no so với 0,75 giờ khi bụng đói), Cmax giảm 44 - 46% và AUC giảm 18 - 20%. Giảm Cmax và AUC bằng thức ăn không được coi là có liên quan đến lâm sàng ở những bệnh nhân chưa sử dụng nucleoside nhưng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả ở những bệnh nhân chịu lửa lamivudine (xem phần 4.2).
Phân bổ: Thể tích phân bố ước tính của entecavir vượt quá tổng lượng nước của cơ thể. Huyết tương liên kết với protein huyết thanh của con người trong ống nghiệm è ≈ 13%.
Chuyển đổi sinh học: entecavir không phải là chất nền, chất ức chế hoặc chất cảm ứng của hệ thống enzym CPYP450. Sau khi sử dụng 14C-entecavir, không quan sát thấy chất chuyển hóa oxy hóa hoặc acetyl hóa và một lượng nhỏ chất chuyển hóa pha II, glucuronid và các liên hợp sulfat của nó.
Loại bỏ: entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận khi thu hồi qua nước tiểu của thuốc không thay đổi ở trạng thái ổn định khoảng 75% liều dùng. Độ thanh thải ở thận không phụ thuộc vào liều lượng và nằm trong khoảng từ 360 đến 471 mL / phút cho thấy entecavir trải qua cả quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết riêng biệt ở ống thận. Sau khi đạt đến nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối cùng là ≥ 128 - 149 giờ. Chỉ số tích lũy quan sát được của thuốc là ≈ 2 lần với liều duy nhất hàng ngày, cho thấy thời gian bán thải tích lũy hiệu quả khoảng 24 giờ.
Bệnh gan: Các thông số dược động học ở bệnh nhân bệnh gan từ trung bình đến nặng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Suy thận: Độ thanh thải Entecavir giảm khi giảm độ thanh thải creatinin. Trong một đợt thẩm tách máu kéo dài 4 giờ, ≈ 13% liều dùng được loại bỏ và 0,3% được loại bỏ bởi CAPD. Dữ liệu dược động học của entecavir sau khi dùng một liều 1 mg (ở bệnh nhân không bị viêm gan B mãn tính nhiễm trùng) được hiển thị trong bảng dưới đây:
Cấy ghép gan: Phơi nhiễm với entecavir ở bệnh nhân nhiễm HBV được ghép gan nhận liều ổn định của cyclosporin A hoặc tacrolimus (n = 9) gấp 2 lần mức phơi nhiễm ở những người khỏe mạnh có chức năng thận bình thường. Suy giảm chức năng thận góp phần làm tăng phơi nhiễm entecavir ở những bệnh nhân này (xem phần 4.4).
Tình dục: AUC ở nữ cao hơn 14% so với nam do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng Sau khi điều chỉnh về sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và trọng lượng cơ thể không có sự khác biệt về mức độ phơi nhiễm giữa nam và nữ.
Người cao tuổi: Tác động lên tuổi trong dược động học của entecavir được đánh giá bằng cách so sánh đối tượng cao tuổi có độ tuổi từ 65 đến 83 (tuổi trung bình ở nữ 69 tuổi, ở nam 74) với đối tượng trẻ trong độ tuổi 20 và 40 (tuổi trung bình ở nữ 29 tuổi, ở nam 25). AUC ở người cao tuổi cao hơn 29% so với đối tượng trẻ, chủ yếu là do sự khác biệt về chức năng thận và cân nặng Sau khi điều chỉnh về sự khác biệt về độ thanh thải creatinin và trọng lượng cơ thể, đối tượng cao tuổi cho thấy AUC cao hơn 12,5% ở đối tượng trẻ . Phân tích dược động học dân số bao gồm bệnh nhân từ 16 đến 75 tuổi không chứng minh rằng tuổi ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của entecavir.
Cuộc đua: Phân tích dược động học dân số không chứng minh rằng chủng tộc ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của entecavir. Tuy nhiên, chỉ có thể rút ra kết luận cho nhóm người da trắng và châu Á vì có quá ít đối tượng thuộc các nhóm khác.
Dân số trẻ em: Các pha ở trạng thái ổn định dược động học của entecavir được đánh giá (nghiên cứu 028) ở trẻ em có HBeAg dương tính, từ 2 đến 18 tuổi, mắc bệnh gan còn bù, trong đó 24 người chưa bao giờ được điều trị bằng nucleoside và 19 người trước đó đã được điều trị bằng lamivudine. Mức độ phơi nhiễm với entecavir ở những đối tượng chưa từng sử dụng nucleoside khi nhận liều hàng ngày của entecavir từ 0,015 mg / kg đến tối đa 0,5 mg tương tự như mức độ phơi nhiễm đạt được ở người lớn dùng liều hàng ngày 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) và Cmin ở những đối tượng này lần lượt là 6,31 ng / mL, 18,33 ng h / mL và 0,28 ng / mL.
Phơi nhiễm với entecavir ở những đối tượng đã được điều trị trước đó bằng lamivudine và dùng entecavir liều hàng ngày 0,030 mg / kg cho đến liều tối đa 1,0 mg tương tự như mức độ phơi nhiễm đạt được ở người lớn dùng liều 1,0 mg hàng ngày. Cmax, AUC (0-24) và Cmin ở những đối tượng này lần lượt là 14,48 ng / mL, 38,58 ng h / mL và 0,47 ng / mL.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng -
Trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chó, "viêm quanh mạch có hồi phục của hệ thần kinh trung ương đã được quan sát. Tuy nhiên, tình trạng viêm này không được phát hiện ở liều cao hơn 9 và 10 lần so với ở người (khi dùng liều 0,5 và 1 mg). không xảy ra trong các nghiên cứu liều lặp lại ở các loài khác, kể cả khỉ được điều trị bằng entecavir hàng ngày trong 1 năm với liều gấp 100 lần liều dùng ở người.
Trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản trong đó động vật được sử dụng entecavir trong 4 tuần, không thấy mất khả năng sinh sản ở chuột đực hoặc chuột cái ở liều cao. Những thay đổi đối với tinh hoàn (thoái hóa ống bán lá kim) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu độc học liều lặp lại ở loài gặm nhấm và chó với liều ≥ 26 lần liều dùng ở người. Những thay đổi đối với tinh hoàn không được quan sát thấy trong một nghiên cứu trên khỉ kéo dài 1 năm. Ở chuột và thỏ mang thai được sử dụng entecavir, không có mức độ độc tính thực tế nào đối với phôi hoặc mẹ tương ứng với liều ≥ 21 lần liều dùng ở người. Ở liều cao, các tác dụng sau đây đã được quan sát thấy ở chuột: độc tính đối với mẹ, độc tính đối với phôi thai (tái hấp thu), giảm trọng lượng cơ thể thai nhi,
đuôi và đốt sống, giảm quá trình hóa lỏng (của đốt sống, đốt sống và các đốt sống), và các đốt sống thắt lưng phụ. Ở liều cao, các tác dụng sau đây đã được quan sát thấy ở thỏ: độc tính đối với phôi thai (tái hấp thu), giảm quá trình hóa học (xương hyoid), tăng các trường hợp xương sườn thứ 13. Trong một nghiên cứu trước khi sinh ở chuột, điều này không xảy ra. Không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy ở con non.Trong một nghiên cứu riêng biệt, trong đó entecavir được dùng với liều 10 mg / kg cho chuột cái mang thai và cho con bú, cả sự tiếp xúc của bào thai với entecavir và sự bài tiết entecavir trong sữa đều được quan sát thấy. Ở chuột vị thành niên được điều trị bằng entecavir từ ngày thứ tư đến ngày thứ tám mươi sau khi giải phẫu, phản ứng giảm vừa phải với các kích thích âm thanh đã được quan sát thấy trong giai đoạn phục hồi (110-114 ngày sau khi sinh) nhưng không phải trong thời gian dùng thuốc với giá trị AUC cao hơn 92 lần so với ở người với liều 0,5 mg hoặc liều tương đương cho trẻ em. Với biên độ phơi nhiễm, phát hiện này được coi là không liên quan đến lâm sàng.
Độc tính gen không được quan sát thấy với thử nghiệm gây đột biến vi sinh vật Ames, thử nghiệm đột biến gen tế bào động vật có vú, hoặc thử nghiệm biến đổi tế bào phôi chuột đồng Syria. Cả nghiên cứu vi nhân và nghiên cứu sửa chữa DNA ở chuột đều âm tính. Entecavir gây clastogenic trong nuôi cấy tế bào lympho người ở nồng độ cao hơn đáng kể so với nồng độ đạt được trong môi trường lâm sàng.
Trong các nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài hai năm: ở chuột đực, sự gia tăng các trường hợp ung thư phổi ở liều ≥ 4 và ≥ 2 lần ở người với liều lần lượt là 0,5 mg và 1 mg. Sự phát triển của khối u có trước sự tăng sinh của các tế bào khí trong phổi, tuy nhiên điều này không được quan sát thấy ở chuột, chó hoặc khỉ, điều này cho thấy rằng sự kiện quan trọng trong sự phát triển của ung thư phổi ở chuột có lẽ là do loài cụ thể. Quan sát thấy khi sử dụng trong thời gian dài: sự gia tăng các trường hợp khối u khác bao gồm u thần kinh đệm não ở chuột đực và chuột cái, ung thư gan ở chuột đực, khối u mạch máu lành tính ở chuột cái, u tuyến và ung thư gan ở chuột cái. Tuy nhiên, không có tác động chính xác nào về mức độ có thể được thiết lập. Dự đoán của những quan sát như vậy ở người vẫn chưa được biết.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC -
06.1 Tá dược -
Lõi máy tính bảng:
crospovidone
Lactose monohydrate
Chất Magiê Stearate
cellulose vi tinh thể
povidone
Lớp phủ máy tính bảng:
titanium dioxide
hypromellose
macrogol 400
Polysorbate 80 (E433)
06.2 Tính không tương thích "-
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực "-
2 năm
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản -
Mụn rộp:
Không bảo quản trên 30 ° C. Lưu trữ trong hộp ban đầu.
Chai lọ:
Không bảo quản trên 25 ° C. Đậy chặt nắp chai.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì -
Mỗi hộp chứa:
§ 30 x 1 viên nén bao phim; 3 vỉ 10 x 1 viên nén bao phim, mỗi vỉ liều đơn vị đục lỗ Alu / Alu, hoặc:
§ 90 x 1 viên nén bao phim; 9 vỉ 10 x 1 viên nén bao phim, mỗi vỉ đơn vị đục lỗ Alu / Alu
Chai polyethylene (HDPE) tỷ trọng cao có nắp đậy bằng polypropylene chống trẻ em, chứa 30 viên nén bao phim. Mỗi hộp chứa một chai.
Không phải tất cả các kích thước gói và loại thùng chứa đều có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý -
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ "ỦY QUYỀN TIẾP THỊ" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Khu thương mại Uxbridge
Đường Sanderson
Uxbridge UB8 1DH
Vương quốc Anh
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ -
Mụn rộp: EU / 1/06/433/003
037221076
EU / 1/06/433/006
Chai: EU / 1/06/433 /001
037221052
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP -
Ngày ủy quyền đầu tiên: 26 tháng 6 năm 2006
Ngày gia hạn cuối cùng: 26 tháng 6 năm 2011
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN -
D.CCE tháng 8 năm 2014
-non-sentire-i-sapori.jpg)
