AFINITOR - TỜ RƠI GóI - TỜ RƠI

Chủ YếU / tờ rơi / 2021

Afinitor - Tờ rơi gói

Chỉ định Chống chỉ định Thận trọng khi sử dụng Tương tác Cảnh báo Liều lượng và phương pháp sử dụng Quá liều Tác dụng không mong muốn Hạn sử dụng và Bảo quản

Thành phần hoạt tính: Everolimus

Afinitor viên nén 2,5 mg
Afinitor viên nén 5 mg
Afinitor viên nén 10 mg

Chỉ định Tại sao Afinitor được sử dụng? Nó dùng để làm gì?

Afinitor là một loại thuốc điều trị ung thư có chứa một hoạt chất gọi là everolimus. Everolimus làm giảm lượng máu cung cấp cho khối u và làm chậm sự phát triển và lây lan của tế bào ung thư.

Afinitor được sử dụng để điều trị bệnh nhân người lớn với:

Ung thư vú tiến triển dương tính với thụ thể hormone tiên tiến ở phụ nữ sau mãn kinh mà các phương pháp điều trị khác (được gọi là "chất ức chế aromatase không steroid") không còn có thể kiểm soát bệnh. Thuốc được dùng cùng với một loại thuốc gọi là exemestane, a chất ức chế aromatase steroid, được sử dụng cho liệu pháp hormone chống ung thư.
ung thư tiến triển được gọi là khối u nội tiết thần kinh bắt nguồn từ dạ dày, ruột, phổi hoặc tuyến tụy. Nó được sử dụng nếu các khối u không thể hoạt động và không sản xuất quá mức các hormone cụ thể hoặc các chất tự nhiên liên quan khác.
ung thư thận giai đoạn cuối (ung thư thận giai đoạn cuối) mà các phương pháp điều trị khác (được gọi là "liệu pháp chống VEGF nhắm mục tiêu") đã không giúp ngăn chặn nó.

Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Afinitor

Afinitor sẽ chỉ được kê đơn cho bạn bởi bác sĩ có kinh nghiệm điều trị ung thư. Thực hiện theo tất cả các hướng dẫn của bác sĩ một cách cẩn thận. Những hướng dẫn này có thể khác với thông tin chung trong tờ rơi này. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về Afinitor hoặc tại sao nó được kê đơn cho bạn, hãy hỏi bác sĩ của bạn.

Không dùng Afinitor

nếu bạn bị dị ứng với everolimus, với các chất tương tự như sirolimus hoặc temsirolimus, hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6).

Nếu bạn nghĩ rằng bạn bị dị ứng, hãy hỏi bác sĩ để được tư vấn

Những lưu ý khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Afinitor

Nói chuyện với bác sĩ của bạn trước khi dùng Afinitor:

nếu bạn có vấn đề về gan hoặc đã từng mắc bất kỳ bệnh nào có thể ảnh hưởng đến gan của bạn. Nếu đúng như vậy, bác sĩ có thể cần kê một liều Afinitor khác.
nếu bạn bị tiểu đường (lượng đường trong máu cao). Afinitor có thể làm tăng lượng đường trong máu và làm trầm trọng thêm bệnh đái tháo đường. Điều này có thể yêu cầu sử dụng insulin và / hoặc điều trị bằng thuốc uống trị đái tháo đường. Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn quá khát hoặc tăng tần suất đi tiểu.
nếu bạn cần dùng thuốc chủng ngừa khi đang dùng Afinitor.
nếu bạn có mức cholesterol cao. Afinitor có thể làm tăng mức cholesterol và / hoặc các chất béo khác trong máu.
nếu bạn vừa mới phẫu thuật, hoặc nếu bạn có vết thương chưa lành sau khi phẫu thuật. Afinitor có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề liên quan đến việc chữa lành vết thương.
nếu bạn bị nhiễm trùng. Nhiễm trùng có thể cần được điều trị trước khi bắt đầu sử dụng Afinitor.
nếu bạn đã bị viêm gan B trước đó, vì nó có thể được kích hoạt trở lại trong quá trình điều trị bằng Afinitor (xem phần 4 "Các tác dụng phụ có thể xảy ra").

Afinitor cũng có thể:

làm suy yếu hệ thống miễn dịch. Do đó, bạn có thể phải đối mặt với nguy cơ bị nhiễm trùng trong quá trình điều trị với Afinitor.
suy giảm chức năng thận. Do đó, bác sĩ sẽ theo dõi chức năng thận của bạn trong quá trình điều trị bằng Afinitor.
gây khó thở, ho và sốt.

Hãy cho bác sĩ của bạn nếu bạn có những triệu chứng này.

Bạn sẽ được xét nghiệm máu thường xuyên trong quá trình điều trị. Các xét nghiệm này sẽ kiểm tra số lượng tế bào máu trong cơ thể bạn (bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu) để xem liệu Afinitor có tác dụng không mong muốn đối với các tế bào này hay không. Bạn cũng sẽ được xét nghiệm máu để kiểm tra chức năng thận (mức creatinine) và chức năng gan (mức transaminase), lượng đường trong máu và mức cholesterol của bạn. Các mức này cũng có thể bị ảnh hưởng bởi Afinitor.

Trẻ em và thanh thiếu niên

Afinitor không nên được sử dụng cho trẻ em hoặc thanh thiếu niên (dưới 18 tuổi).

Tương tác Thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Afinitor

Afinitor có thể ảnh hưởng đến cách hoạt động của một số loại thuốc. Nếu bạn đang dùng các loại thuốc khác cùng lúc với Afinitor, bác sĩ có thể cần thay đổi liều Afinitor hoặc các loại thuốc khác.

Cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác.

Những chất sau đây có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ với Afinitor:

ketoconazole, itraconazole, voriconazole, hoặc fluconazole và các loại thuốc chống nấm khác được sử dụng để điều trị nhiễm nấm.
clarithromycin, telithromycin hoặc erythromycin, thuốc kháng sinh được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn.
ritonavir và các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị nhiễm HIV / AIDS.
verapamil hoặc diltiazem được sử dụng để điều trị bệnh tim hoặc huyết áp cao.
dronedarone, được sử dụng để giúp điều hòa nhịp tim.
cyclosporine, một loại thuốc được sử dụng để ngăn cơ thể từ chối các cơ quan được cấy ghép.
imatinib, được sử dụng để ngăn chặn sự phát triển của các tế bào bất thường.
Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) (chẳng hạn như ramipril) được sử dụng để điều trị huyết áp cao hoặc các vấn đề tim mạch khác.

Các chất sau có thể làm giảm hiệu quả của Afinitor:

rifampicin, được sử dụng để điều trị bệnh lao (TB).
efavirenz hoặc nevirapine, được sử dụng để điều trị nhiễm HIV / AIDS.
St. John's wort (Hypericum perforatum), một sản phẩm thảo dược được sử dụng để điều trị trầm cảm và các bệnh chứng khác.
dexamethasone, một loại corticosteroid được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh bao gồm các vấn đề về viêm hoặc miễn dịch.
phenytoin, carbamazepine hoặc phenobarbital và các thuốc chống động kinh khác được sử dụng để ngăn chặn cơn động kinh.

Những loại thuốc này nên tránh trong khi điều trị với Afinitor. Nếu bạn đang dùng bất kỳ loại thuốc nào trong số này, bác sĩ có thể kê cho bạn các loại thuốc khác nhau hoặc có thể thay đổi liều lượng của Afinitor.

Afinitor với đồ ăn thức uống

Bạn phải dùng Afinitor vào cùng một thời điểm mỗi ngày, thường xuyên cùng với thức ăn hoặc không. Tránh bưởi và nước ép bưởi khi đang điều trị bằng Afinitor.

Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:

Mang thai, cho con bú và sinh sản

Thai kỳ

Afinitor có thể gây hại cho thai nhi và không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai. Cho bác sĩ biết nếu bạn đang mang thai hoặc nghi ngờ có thai. Bác sĩ sẽ thảo luận với bạn xem bạn có nên dùng thuốc này khi mang thai hay không.

Phụ nữ có thể mang thai nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả cao trong quá trình điều trị. Nếu bạn nghi ngờ mình đang mang thai, bất chấp những biện pháp này, hãy hỏi ý kiến bác sĩ trước khi dùng lại Afinitor.

Giờ cho ăn

Afinitor có thể gây hại cho trẻ sơ sinh. Bạn không được cho con bú trong thời gian điều trị. Nói với bác sĩ của bạn nếu bạn đang cho con bú.

Khả năng sinh sản của nữ giới

Sự gián đoạn của chu kỳ kinh nguyệt (vô kinh) đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân dùng Afinitor.

Afinitor có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ. Nói với bác sĩ của bạn nếu bạn muốn có con.

Khả năng sinh sản của nam giới

Afinitor có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới. Nói chuyện với bác sĩ của bạn nếu bạn muốn trở thành một người cha.

Lái xe và sử dụng máy móc

Nếu bạn cảm thấy mệt mỏi bất thường (mệt mỏi là một tác dụng phụ rất phổ biến), hãy đặc biệt lưu ý khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.

Afinitor chứa lactose

Afinitor có chứa lactose (đường sữa). Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng sản phẩm thuốc này.

Liều lượng, phương pháp và thời gian quản lý Cách sử dụng Afinitor: Posology

Luôn dùng thuốc này chính xác như bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.

Liều khuyến cáo là 10 mg, uống một lần một ngày. Bác sĩ sẽ cho bạn biết bạn nên uống bao nhiêu viên Afinitor.

Nếu bạn có vấn đề về gan, bác sĩ có thể kê đơn liều Afinitor thấp hơn (2,5, 5 hoặc 7,5 mg / ngày).

Nếu các tác dụng phụ nhất định xảy ra trong khi bạn đang dùng Afinitor (xem phần 4), bác sĩ có thể giảm liều hoặc ngừng điều trị trong thời gian ngắn hoặc vĩnh viễn.

Uống Afinitor một lần một ngày, vào cùng một thời điểm mỗi ngày, đều đặn cùng với thức ăn hoặc không.

Nuốt toàn bộ (các) viên thuốc với một cốc nước. Không nhai hoặc nghiền nát viên thuốc.

Nếu bạn quên dùng Afinitor

Nếu bạn quên dùng một liều, chỉ cần dùng liều tiếp theo theo lịch trình. Không dùng liều gấp đôi để bù cho một viên thuốc đã quên.

Nếu bạn ngừng dùng Afinitor

Đừng ngừng dùng Afinitor trừ khi bác sĩ yêu cầu. Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.

Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Afinitor

Nếu bạn đã dùng nhiều Afinitor hơn mức cần thiết, hoặc nếu người khác vô tình uống thuốc của bạn, hãy liên hệ với bác sĩ hoặc đến bệnh viện ngay lập tức. Có thể cần điều trị khẩn cấp.

Giữ gói thuốc và tờ rơi này để bác sĩ của bạn biết những gì đã được thực hiện.

Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Afinitor là gì

Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.

NGỪNG điều trị với Afinitor và đến gặp bác sĩ ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ dấu hiệu nào sau đây của phản ứng dị ứng:

khó thở hoặc nuốt
sưng mặt, môi, lưỡi hoặc cổ họng
ngứa da nghiêm trọng, nổi mẩn đỏ hoặc sưng da

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của Afinitor bao gồm:

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người dùng)

Tăng nhiệt độ, ớn lạnh (dấu hiệu nhiễm trùng)
Sốt, ho, khó thở, thở khò khè (dấu hiệu của viêm phổi, còn được gọi là viêm phổi)

Phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người dùng)

Khát nước quá mức, lượng nước tiểu nhiều, tăng cảm giác thèm ăn kèm theo sụt cân, mệt mỏi (dấu hiệu của bệnh tiểu đường)
Chảy máu (xuất huyết), ví dụ như ở thành ruột
Giảm sản xuất nước tiểu nghiêm trọng (dấu hiệu của suy thận)

Không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người dùng)

Sốt, phát ban, đau khớp và viêm, cũng như mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, vàng da (vàng da), đau vùng bụng trên bên phải, phân màu sáng, nước tiểu sẫm màu (có thể là dấu hiệu của sự tái hoạt động của viêm gan B) )
Thở khò khè, khó thở khi nằm, phù nề bàn chân và chân (dấu hiệu của suy tim)
Sưng và / hoặc đau ở một trong các chân, thường ở bắp chân, đỏ hoặc nóng da ở vùng bị ảnh hưởng (dấu hiệu tắc nghẽn mạch máu (tĩnh mạch) ở chân do đông máu)
Khởi phát đột ngột khó thở, đau ngực hoặc ho ra máu (dấu hiệu tiềm ẩn của thuyên tắc phổi, một tình trạng xảy ra khi một hoặc nhiều động mạch trong phổi bị tắc nghẽn)
Giảm sản xuất nước tiểu nghiêm trọng, phù chân, cảm thấy bối rối, đau lưng (dấu hiệu của suy thận đột ngột)
Phát ban da, ngứa, nổi mề đay, khó thở hoặc nuốt, chóng mặt (dấu hiệu của phản ứng dị ứng nghiêm trọng, còn được gọi là quá mẫn cảm)

Hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 người dùng)

Khó thở hoặc thở nhanh (dấu hiệu của hội chứng suy hô hấp cấp tính)

Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào trong số này, hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức, vì điều này có thể đe dọa tính mạng.

Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra của Afinitor bao gồm:

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người dùng)

Lượng đường trong máu cao (tăng đường huyết)
Ăn mất ngon
Thay đổi vị giác (rối loạn phát triển)
Đau đầu
Chảy máu mũi (chảy máu cam)
Ho
Loét miệng
Bụng khó chịu bao gồm cảm giác nôn nao (buồn nôn) hoặc tiêu chảy
Phát ban
Ngứa
Mệt mỏi hoặc yếu đuối
Mệt mỏi, khó thở, chóng mặt, da xanh xao, có dấu hiệu lượng hồng cầu thấp (thiếu máu)
Sưng cánh tay, bàn tay, bàn chân, mắt cá chân hoặc các bộ phận khác của cơ thể (dấu hiệu phù nề)
Giảm cân
Mức độ cao của lipid (chất béo) trong máu (tăng cholesterol máu)

Phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người dùng)

Chảy máu hoặc bầm tím tự phát (dấu hiệu của mức tiểu cầu thấp, còn được gọi là giảm tiểu cầu)
Khó thở (khó thở)
Khát nước, lượng nước tiểu ít, nước tiểu sẫm màu, da khô và đỏ, khó chịu (dấu hiệu mất nước)
Khó ngủ (mất ngủ)
Nhức đầu, chóng mặt (dấu hiệu mất máu nhiều, còn gọi là tăng huyết áp)
Sốt, đau họng, loét miệng do nhiễm trùng (dấu hiệu số lượng bạch cầu thấp, giảm bạch cầu, giảm bạch huyết và / hoặc giảm bạch cầu)
Sốt
Viêm niêm mạc bên trong miệng, dạ dày và ruột
Khô miệng
Ợ chua (khó tiêu)
Cảm thấy buồn nôn (nôn mửa)
Khó nuốt (khó nuốt)
Đau bụng
Mụn
Phát ban và đau ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân (hội chứng bàn tay-chân)
Đỏ da (ban đỏ)
Đau các khớp
Đau trong miệng
Rối loạn kinh nguyệt như chu kỳ không đều
Mức độ cao của lipid (chất béo) trong máu (tăng lipid máu, tăng triglycerid)
Mức độ kali trong máu thấp (hạ kali máu)
Mức độ phốt phát trong máu thấp (giảm phốt phát trong máu)
Mức độ canxi trong máu thấp (hạ canxi máu)
Khô, tróc da và tổn thương da
Các vấn đề về móng, gãy móng
Rụng tóc nhẹ
Kết quả thay đổi trong các xét nghiệm máu về chức năng gan (tăng alanin và aspartate aminotransferase)
Kết quả thay đổi trong các xét nghiệm máu về chức năng thận (tăng creatinine)
Tiết ra từ mắt với ngứa, đỏ và sưng
Protein trong nước tiểu

Không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người dùng)

Suy nhược, chảy máu hoặc bầm tím tự phát và nhiễm trùng thường xuyên với các dấu hiệu như sốt, ớn lạnh, đau họng hoặc loét miệng (dấu hiệu của lượng tế bào máu thấp, còn được gọi là giảm tiểu cầu)
Mất vị giác (chứng già nua)
Ho ra máu (ho ra máu)
Rối loạn kinh nguyệt như không có kinh (vô kinh)
Cần đi tiểu thường xuyên hơn trong ngày
Tưc ngực
Các vấn đề trong quá trình chữa lành vết thương
Tuôn ra
Mắt đỏ (viêm kết mạc)

Hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1000 người dùng)

Mệt mỏi, khó thở, chóng mặt, xanh xao (dấu hiệu của lượng tế bào hồng cầu thấp, có thể do một loại thiếu máu được gọi là bất sản hồng cầu đơn thuần)
Sưng mặt, xung quanh mắt, miệng và bên trong miệng và / hoặc cổ họng, cũng như lưỡi và khó thở hoặc khó nuốt (còn được gọi là phù mạch), có thể là dấu hiệu của phản ứng dị ứng

Nếu những tác dụng phụ này trở nên tồi tệ hơn, vui lòng cho bác sĩ và / hoặc dược sĩ của bạn biết. hầu hết các tác dụng phụ có cường độ nhẹ hoặc trung bình và thường biến mất nếu ngừng điều trị trong vài ngày.

Báo cáo tác dụng phụ

Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.

Hết hạn và duy trì

Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau khi hết hạn sử dụng được ghi trên hộp và vỉ. Ngày hết hạn dùng để chỉ ngày cuối cùng của tháng đó.
Không bảo quản trên 25 ° C.
Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ánh sáng và độ ẩm.
Chỉ mở vỉ khi uống thuốc.
Không sử dụng thuốc này nếu bao bì bị hư hỏng hoặc đã bị giả mạo.

Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

Thông tin khác

Afinitor chứa những gì

Các thành phần hoạt chất là everolimus.
- Mỗi viên Afinitor 2,5 mg chứa 2,5 mg everolimus.
- Mỗi viên Afinitor 5 mg chứa 5 mg everolimus.
- Mỗi viên nén Afinitor 10 mg chứa 10 mg everolimus.
Các thành phần khác là butylhydroxytoluene (E321), magie stearat, monohydrat lactose, hypromellose, crospovidone loại A và lactose khan.

Mô tả về sự xuất hiện của Afinitor và nội dung của gói

Viên nén Afinitor 2,5 mg có màu trắng đến hơi vàng, dạng viên kéo dài. Họ có đóng dấu "LCL" trên một mặt và "NVR" ở mặt kia.

Viên nén Afinitor 5 mg có dạng viên nén dài màu trắng đến hơi vàng. Chúng có "5" ở một bên và "NVR" ở mặt khác.

Viên nén Afinitor 10 mg có dạng viên nén dài màu trắng đến hơi vàng. Họ có "UHE" ở một bên và "NVR" ở bên kia.

Afinitor 2,5 mg có sẵn trong các gói chứa 30 hoặc 90 viên.

Afinitor 5 mg và Afinitor 10 mg có sẵn trong các gói chứa 10, 30 hoặc 90 viên.

Không phải tất cả các kích thước hoặc độ mạnh của gói đều có thể được bán trên thị trường ở quốc gia của bạn.

Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.

Thông tin thêm về Afinitor có thể được tìm thấy trong tab "Tóm tắt các đặc điểm". 01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC 02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG 03.0 CÔNG THỨC DƯỢC LIỆU 04.0 CÁC THÀNH PHẦN LÂM SÀNG 04.1 Chỉ định điều trị 04.2 Vị trí và phương pháp sử dụng 04.3 Chống chỉ định 04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng 04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác04.6 Mang thai và cho con bú04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc04.8 Tác dụng không mong muốn04.9 Quá liều05.0 ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC05.1 Đặc tính dược lực học05.2 Đặc tính dược động học05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng06.0 THÔNG TIN DƯỢC LIỆU 06.1 Tá dược 06.2 Tương kỵ 06.3 Thời hạn sử dụng 06.4 để bảo quản 06.5 Bản chất của bao bì ngay và nội dung của bao bì 06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý 07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ08 .0 SỐ PHÉP ỦY QUYỀN MARKETING 09.0 NGÀY ĐẦU TIÊN ỦY QUYỀN HOẶC GIA HẠN QUYỀN TÁC GIẢ 10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN 11.0 ĐỐI VỚI THUỐC RADIOPEN, ĐẦY ĐỦ DỮ LIỆU VỀ BỆNH XẠ NỘI BỘ 12.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HƯỚNG DẪN CHI TIẾT VỀ CHUẨN BỊ VÀ KIỂM SOÁT HỆ THỐNG

01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC

BẢNG ĐIỂM AFINITOR

02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG

Afinitor viên nén 2,5 mg

Mỗi viên chứa 2,5 mg everolimus.

Tá dược với các tác dụng đã biết:

Mỗi viên chứa 74 mg lactose.

Afinitor viên nén 5 mg

Mỗi viên chứa 5 mg everolimus.

Tá dược với các tác dụng đã biết:

Mỗi viên chứa 149 mg lactose.

Afinitor viên nén 10 mg

Mỗi viên chứa 10 mg everolimus.

Tá dược với các tác dụng đã biết:

Mỗi viên chứa 297 mg lactose.

Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, hãy xem phần 6.1.

03.0 MẪU DƯỢC PHẨM

Viên thuốc.

Afinitor viên nén 2,5 mg

Máy tính bảng dài từ trắng đến hơi vàng, có cạnh vát và không có vạch số, được khắc chữ "LCL" ở một mặt và "NVR" ở mặt kia.

Afinitor viên nén 5 mg

Máy tính bảng dài từ trắng đến hơi vàng, có cạnh vát và không có điểm số, được khắc chữ "5" ở một mặt và "NVR" ở mặt kia.

Afinitor viên nén 10 mg

Máy tính bảng dài từ trắng đến hơi vàng, có cạnh vát và không có điểm số, được khắc chữ "UHE" ở một bên và "NVR" ở mặt kia.

04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG

04.1 Chỉ định điều trị

Ung thư vú tiến triển với tình trạng dương tính với thụ thể hormone

Afinitor được chỉ định để điều trị ung thư vú tiến triển dương tính với thụ thể hormone, HER2 / neu âm tính, kết hợp với exemestane, ở phụ nữ mãn kinh không có triệu chứng bệnh nội tạng sau khi tái phát hoặc đang tiến triển sau khi điều trị bằng chất ức chế aromatase không steroid.

Các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc từ tuyến tụy

Afinitor được chỉ định để điều trị các khối u thần kinh nội tiết không thể cắt bỏ hoặc di căn, biệt hóa tốt hoặc trung bình, không thể cắt bỏ hoặc di căn có nguồn gốc từ tuyến tụy ở người lớn.

Các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc đường tiêu hóa hoặc phổi

Afinitor được chỉ định để điều trị các khối u biệt hóa tốt (Độ 1 hoặc Độ 2), không hoạt động, không thể cắt bỏ hoặc di căn các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc đường tiêu hóa hoặc phổi trong bệnh đang tiến triển ở người lớn (xem phần 4.4 và 5.1).

Ung thư biểu mô tế bào thận

Afinitor được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu kháng VEGF.

04.2 Vị thế và phương pháp quản trị

Điều trị bằng Afinitor nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.

Liều lượng

Đối với các chế độ liều lượng khác nhau Afinitor có sẵn ở dạng viên nén 2,5 mg, 5 mg và 10 mg.

Liều khuyến cáo của everolimus là 10 mg x 1 lần / ngày. Điều trị nên tiếp tục miễn là quan sát thấy lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Nếu bỏ lỡ một liều, bệnh nhân không nên dùng thêm một liều nữa mà phải dùng tiếp theo liều thông thường đã được kê đơn.

Điều chỉnh liều do phản ứng bất lợi

Xử trí các phản ứng có hại nghiêm trọng và / hoặc không thể dung nạp được nghi ngờ có thể yêu cầu giảm liều và / hoặc tạm thời ngừng Afinitor. Đối với phản ứng có hại cấp độ 1, thông thường không cần điều chỉnh liều. Nếu cần giảm liều, liều khuyến cáo là 5 mg / ngày và không được thấp hơn 5 mg / ngày.

Bảng 1 tóm tắt các khuyến nghị về điều chỉnh liều đối với các phản ứng có hại cụ thể (xem thêm phần 4.4).

Bảng 1 Khuyến nghị điều chỉnh liều Afinitor

Phản ứng bất lợi Mức độ nghiêm trọng 1 Điều chỉnh liều Afinitor Viêm phổi không lây nhiễm Cấp 2 Cân nhắc việc ngừng điều trị cho đến khi các triệu chứng cải thiện đến Mức ≤ 1. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Ngừng điều trị nếu không có sự hồi phục trong vòng 4 tuần. Lớp 3 Ngừng điều trị cho đến khi các triệu chứng trở lại Mức ≤1. Cân nhắc tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Nếu độc tính trở lại mức độ 3, hãy xem xét việc ngừng điều trị. Khối 4 Ngừng điều trị. Viêm miệng Cấp 2 Tạm thời ngừng sử dụng liều cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤1. Tiếp tục điều trị với liều lượng tương tự. Nếu tình trạng viêm miệng trở lại độ 2, ngắt liều cho đến khi đạt được độ ≤1. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Lớp 3 Ngừng liều tạm thời cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤1. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Khối 4 Ngừng điều trị. Các độc tính không liên quan đến huyết học khác (không bao gồm các biến cố chuyển hóa) Cấp 2 Nếu độc tính có thể dung nạp được thì không cần điều chỉnh liều. Nếu độc tính trở nên không dung nạp được, tạm thời ngắt liều cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤1. Tiếp tục điều trị với liều lượng tương tự. Nếu độc tính trở lại Cấp độ 2, ngừng điều trị cho đến khi phục hồi về Cấp độ ≤1. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Lớp 3 Tạm thời ngắt liều cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤1. Cân nhắc tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Nếu độc tính trở lại mức độ 3, hãy xem xét việc ngừng điều trị. Khối 4 Ngừng điều trị. Các biến cố chuyển hóa (ví dụ như tăng đường huyết, rối loạn lipid máu) Cấp 2 Không cần điều chỉnh liều. Lớp 3 Ngừng liều tạm thời. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Khối 4 Ngừng điều trị. Giảm tiểu cầu Cấp 2 ( Ngừng liều tạm thời cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤1 (≥75x109 / L). Tiếp tục điều trị với liều lượng tương tự. Lớp 3 & 4 ( Ngừng liều tạm thời cho đến khi phục hồi đến Mức ≤1 (≥75x109 / L). Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Giảm bạch cầu trung tính Lớp 2 (≥1x109 / l) Không cần điều chỉnh liều. Lớp 3 ( Ngừng liều tạm thời cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤2 (≥1x109 / L). Tiếp tục điều trị với liều lượng tương tự. Khối 4 ( Ngừng liều tạm thời cho đến khi phục hồi đến Cấp độ ≤2 (≥1x109 / L). Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Giảm bạch cầu do sốt Lớp 3 Ngừng liều tạm thời cho đến khi hồi phục đến Mức ≤2 (≥1,25x109 / L) và không sốt. Tiếp tục điều trị với liều 5 mg mỗi ngày. Khối 4 Ngừng điều trị. 1 Phân loại theo Viện Ung thư Quốc gia (NCI) Tiêu chí Thuật ngữ Chung cho Các Sự kiện Có hại (CTCAE) v3.0

Các loại bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi)

Không cần điều chỉnh liều (xem phần 5.2).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều (xem phần 5.2).

Suy gan

- Suy gan nhẹ (Child-Pugh A) - liều khuyến cáo là 7,5 mg mỗi ngày.

- Suy gan trung bình (Child-Pugh B) - liều khuyến cáo là 5 mg mỗi ngày.

- Suy gan nặng (Child-Pugh C) - Afinitor chỉ được khuyến cáo nếu lợi ích mong đợi cao hơn nguy cơ. Trong trường hợp này, không nên vượt quá liều 2,5 mg mỗi ngày.

Cần điều chỉnh liều nếu tình trạng gan của bệnh nhân thay đổi trong quá trình điều trị (xem thêm phần 4.4 và 5.2).

Dân số trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Afinitor ở trẻ em từ 0-18 tuổi.

Phương pháp điều trị

Afinitor nên được dùng bằng đường uống một lần mỗi ngày vào cùng một thời điểm trong ngày, thường xuyên cùng với thức ăn hoặc không (xem phần 5.2). Viên nén Afinitor nên được nuốt toàn bộ với một cốc nước, không được nhai hoặc nghiền viên thuốc.

04.3 Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất, với các dẫn xuất rapamycin khác hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.

04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng

Viêm phổi không lây nhiễm

Viêm phổi không nhiễm trùng là hiệu ứng nhóm của các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả everolimus. Viêm phổi không do nhiễm trùng (bao gồm cả bệnh phổi kẽ) đã được báo cáo thường xuyên ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.8). Một số trường hợp nghiêm trọng và trong những trường hợp hiếm hoi, kết quả tử vong đã được báo cáo. Cần xem xét chẩn đoán viêm phổi không do nhiễm trùng ở những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng hô hấp không đặc hiệu như thiếu oxy, tràn dịch màng phổi, ho hoặc khó thở mà các nguyên nhân nhiễm trùng, ung thư và các nguyên nhân khác không liên quan đã được loại trừ sau khi phân tích thích hợp đến thuốc. Các nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) nên được loại trừ trong chẩn đoán phân biệt với viêm phổi không do nhiễm trùng (xem phần "Nhiễm trùng" bên dưới). Bệnh nhân nên được thông báo ngay lập tức bất kỳ triệu chứng hô hấp mới hoặc xấu đi.

Những bệnh nhân có thay đổi X quang cho thấy viêm phổi không nhiễm trùng và có ít hoặc không có triệu chứng có thể tiếp tục điều trị Afinitor mà không cần điều chỉnh liều. Nếu các triệu chứng ở mức độ trung bình (Độ 2) hoặc nặng (Độ 3), có thể cần sử dụng corticosteroid cho đến khi các triệu chứng lâm sàng hết.

Đối với những bệnh nhân cần sử dụng corticosteroid để điều trị viêm phổi không do nhiễm trùng, có thể xem xét điều trị dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Nhiễm trùng

Everolimus có đặc tính ức chế miễn dịch và có thể khiến bệnh nhân bị nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm, virus hoặc động vật nguyên sinh, bao gồm cả nhiễm trùng với các mầm bệnh cơ hội (xem phần 4.8). Nhiễm trùng khu trú và toàn thân, bao gồm viêm phổi, nhiễm trùng do vi khuẩn khác, nhiễm nấm xâm lấn, chẳng hạn như bệnh nấm da đầu, nhiễm nấm candida hoặc viêm phổi do viêm phổi (PJP, carinii) (PJP, PCP) và nhiễm vi-rút bao gồm cả tái hoạt vi-rút viêm gan B. Một số bệnh nhiễm trùng này đã từng bị nghiêm trọng (ví dụ dẫn đến nhiễm trùng huyết, suy hô hấp hoặc suy gan) và đôi khi gây tử vong.

Bác sĩ và bệnh nhân nên biết về nguy cơ nhiễm trùng với Afinitor tăng lên. Các bệnh nhiễm trùng có sẵn cần được điều trị thích hợp và phải giải quyết hoàn toàn trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor. Trong quá trình điều trị bằng Afinitor, cần chú ý đến các triệu chứng và dấu hiệu của " sự nhiễm trùng; nếu nhiễm trùng được chẩn đoán, nên bắt đầu điều trị thích hợp ngay lập tức và cân nhắc việc ngừng hoặc ngưng sử dụng Afinitor.

Nếu chẩn đoán nhiễm nấm toàn thân xâm lấn, việc điều trị bằng Afinitor phải được ngừng ngay lập tức và vĩnh viễn và bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp kháng nấm thích hợp.

Các trường hợp viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), một số có kết quả tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng everolimus. PJP / PCP có thể liên quan đến việc sử dụng đồng thời corticosteroid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác. Nên xem xét dự phòng PJP / PCP khi cần sử dụng đồng thời corticosteroid hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác.

Phản ứng quá mẫn

Phản ứng quá mẫn đã xảy ra với các triệu chứng bao gồm, nhưng không giới hạn ở, phản vệ, khó thở, đỏ bừng, đau ngực hoặc phù mạch (ví dụ sưng đường hô hấp hoặc lưỡi, có hoặc không có tổn thương hô hấp) đã được quan sát thấy với everolimus (xem phần 4.3) .

Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển (ACE)

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển như liệu pháp đồng thời (ví dụ ramipril) có thể tăng nguy cơ phù mạch (ví dụ sưng đường hô hấp hoặc lưỡi, có hoặc không kèm theo tổn thương hô hấp) (xem phần 4.5).

Loét khoang miệng

Loét miệng, viêm miệng và viêm niêm mạc miệng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.8). Nên điều trị tại chỗ trong những trường hợp này, nhưng nên tránh sử dụng nước súc miệng có chứa cồn, peroxit, các sản phẩm chứa i-ốt và các dẫn xuất của cỏ xạ hương vì chúng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh. Không nên sử dụng thuốc chống nấm trừ khi đã được chẩn đoán nhiễm nấm (xem phần 4.5 ).

Sự kiện suy thận

Các trường hợp suy thận (bao gồm cả suy thận cấp), một số có kết quả tử vong, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.8). Chức năng thận cần được theo dõi đặc biệt khi bệnh nhân có thêm các yếu tố nguy cơ có thể làm suy giảm thêm chức năng thận.

Phân tích và giám sát trong phòng thí nghiệm

Chức năng thận

Tăng creatinin huyết thanh, thường nhẹ, và protein niệu đã được báo cáo (xem phần 4.8). Khuyến cáo nên theo dõi chức năng thận, bao gồm đo nitơ urê máu (BUN), protein niệu, hoặc nồng độ creatinin huyết thanh trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ trong khi điều trị.

Glycemia

Các trường hợp tăng đường huyết đã được báo cáo (xem phần 4.8). Khuyến cáo nên theo dõi đường huyết lúc đói trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ trong khi điều trị. Theo dõi thường xuyên hơn được khuyến cáo khi Afinitor được sử dụng đồng thời với các sản phẩm thuốc khác có thể gây tăng đường huyết. Bất cứ khi nào có thể, nên kiểm soát đường huyết tối ưu trước khi điều trị bệnh nhân bằng Afinitor.

Lipid

Các trường hợp rối loạn lipid máu (bao gồm tăng cholesterol máu và tăng triglyceride máu) đã được báo cáo. Nên kiểm tra cholesterol và triglycerid máu trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ sau đó, cũng như quản lý bằng liệu pháp thuốc thích hợp.

Các thông số huyết học

Giảm hemoglobin, tế bào lympho, bạch cầu trung tính và tiểu cầu đã được báo cáo (xem phần 4.8). Khuyến cáo nên theo dõi công thức máu đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị bằng Afinitor và định kỳ trong khi điều trị.

Các khối u carcinoid hoạt động

Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm ở bệnh nhân có khối u carcinoid chức năng, Afinitor cộng với octreotide giải phóng chậm được so sánh với giả dược cộng với octreotide giải phóng chậm. Nghiên cứu không đáp ứng tiêu chí hiệu quả chính (thời gian sống sót không tiến triển (PFS)) và phân tích tỷ lệ sống sót toàn bộ tạm thời (OS) thuận lợi về mặt số học đối với nhánh điều trị giả dược cộng với octreotide giải phóng chậm. Do đó, tính an toàn và hiệu quả của Afinitor ở những bệnh nhân có khối u carcinoid đang hoạt động vẫn chưa được thiết lập.

Các yếu tố tiên lượng trong các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc đường tiêu hóa hoặc phổi

Ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết ở phổi hoặc đường tiêu hóa không hoạt động và có các yếu tố tiên lượng tốt ở thời điểm ban đầu, ví dụ như hồi tràng là vị trí khối u nguyên phát và giá trị chromogranin A bình thường hoặc không liên quan đến xương, nên thực hiện đánh giá nguy cơ lợi ích cá nhân trước khi bắt đầu điều trị Afinitor. Bằng chứng hạn chế về lợi ích của PFS đã được báo cáo trong phân nhóm bệnh nhân có hồi tràng là vị trí khối u chính (xem phần 5.1).

Tương tác

Nên tránh dùng đồng thời với các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4 và / hoặc máy bơm đẩy đa luồng, P-glycoprotein (PgP), nên tránh. Nếu sự đồng quản lý của một vừa phải Không thể tránh được chất ức chế hoặc chất cảm ứng CYP3A4 và / hoặc PgP, có thể cân nhắc điều chỉnh liều Afinitor dựa trên AUC dự kiến (xem phần 4.5).

Điều trị đồng thời với quyền lực Các chất ức chế CYP3A4 làm tăng đột ngột nồng độ everolimus trong huyết tương (xem phần 4.5). Hiện không có đủ dữ liệu để cho phép khuyến nghị liều lượng trong trường hợp này. Do đó, điều trị đồng thời Afinitor với quyền lực chất ức chế không được khuyến khích.

Cần thận trọng khi Afinitor được dùng kết hợp với chất nền CYP3A4 có chỉ số điều trị hẹp dùng đường uống do khả năng tương tác thuốc. Nếu Afinitor được dùng với các chất nền CYP3A4 đường uống có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ:pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, quinidine hoặc các dẫn xuất ergot alkaloid), bệnh nhân nên được theo dõi về các tác dụng không mong muốn được mô tả trong tờ rơi gói của chất nền CYP3A4 dùng đường uống (xem phần 4.5).

Suy gan

Tiếp xúc với Everolimus tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) suy gan (xem phần 5.2).

Afinitor được khuyến cáo ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) chỉ khi lợi ích tiềm năng lớn hơn nguy cơ (xem phần 4.2 và 5.2).

Hiện chưa có dữ liệu về hiệu quả lâm sàng và độ an toàn để hỗ trợ điều chỉnh liều để xử trí các phản ứng có hại ở bệnh nhân suy gan.

Chủng ngừa

Nên tránh sử dụng vắc xin sống trong khi điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.5).

Đường lactose

Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Các biến chứng trong chữa lành vết thương

Chữa lành vết thương chậm là một tác dụng nhóm của các dẫn xuất rapamycin, bao gồm cả everolimus. Do đó Afinitor nên được sử dụng thận trọng trong giai đoạn chu kỳ phẫu thuật.

04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác

Everolimus là chất nền của CYP3A4, cũng như chất nền và chất ức chế vừa phải của PgP. Do đó, sự hấp thu và loại bỏ everolimus sau đó có thể bị ảnh hưởng bởi các chất cản trở CYP3A4 và / hoặc PgP. Trong ống nghiệm, everolimus là chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và chất ức chế hỗn hợp của CYP2D6.

Các tương tác đã biết và trên lý thuyết với các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4 và PgP được chọn được liệt kê trong Bảng 2 dưới đây.

Các chất ức chế CYP3A4 và PgP làm tăng nồng độ everolimus

Các chất ức chế CYP3A4 hoặc PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu bằng cách giảm chuyển hóa hoặc dòng chảy của everolimus từ các tế bào ruột.

Chất cảm ứng CYP3A4 và PgP làm giảm nồng độ everolimus

Các chất là chất cảm ứng CYP3A4 hoặc PgP có thể làm giảm nồng độ everolimus trong máu bằng cách tăng chuyển hóa hoặc dòng chảy của everolimus từ các tế bào ruột.

Bảng 2 Ảnh hưởng của các hoạt chất khác lên everolimus

Các chất hoạt động theo kiểu tương tác Tương tác - Thay đổi tỷ lệ trung bình hình học everolimus AUC / Cmax (Phạm vi quan sát) Các khuyến nghị liên quan đến đồng quản trị Quyền lực Thuốc ức chế CYP3A4 / PgP Ketoconazole Tăng AUC lên 15,3 (phạm vi 11,2-22,5) Không khuyến cáo điều trị đồng thời Afinitor với các chất ức chế mạnh. Tăng Cmax theo hệ số 4,1 (phạm vi 2,6-7,0) Itraconazole, posaconazole, voriconazole Không được nghiên cứu. Tăng mạnh nồng độ everolimus dự kiến. Telithromycin, clarithromycin Nefazodone Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Vừa phải Thuốc ức chế CYP3A4 / PgP Erythromycin Tăng AUC theo hệ số 4,4 (phạm vi 2,0-12,6) Thận trọng khi không thể tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 hoặc PgP vừa phải. Nếu bệnh nhân cần dùng đồng thời một chất ức chế CYP3A4 hoặc PgP vừa phải, có thể cân nhắc giảm liều xuống 5 mg / ngày hoặc 2,5 mg / ngày. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng để hỗ trợ việc điều chỉnh liều này. Do sự thay đổi giữa các đối tượng, điều chỉnh liều khuyến cáo có thể không phải là tối ưu ở tất cả các cá nhân, do đó cần theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại. Nếu ngừng sử dụng thuốc ức chế vừa phải, nên cân nhắc thời gian trôi ít nhất 2-3 ngày (thời gian đào thải trung bình đối với các thuốc ức chế trung bình phổ biến nhất) trước khi quay trở lại liều Afinitor đã dùng trước khi dùng chung. Tăng Cmax theo hệ số 2,0 (phạm vi 0,9-3,5) Imatinib Tăng AUC theo hệ số 3,7 Tăng Cmax theo hệ số 2,2 Verapamil Tăng AUC theo hệ số 3,5 (phạm vi 2,2-6,3) Tăng Cmax theo hệ số 2,3 (khoảng 1,3-3,8) Cyclosporine uống Tăng AUC lên 2,7 (phạm vi 1,5-4,7) Tăng Cmax theo hệ số 1,8 (phạm vi 1,3-2,6) Fluconazole Không được nghiên cứu. Sự gia tăng mức độ tiếp xúc được mong đợi. Diltiazem Dronedarone Không được nghiên cứu. Sự gia tăng mức độ tiếp xúc được mong đợi. Amprenavir, fosamprenavir Không được nghiên cứu. Sự gia tăng mức độ tiếp xúc được mong đợi. Nước bưởi hoặc các loại thực phẩm khác ảnh hưởng đến CYP3A4 / PgP Không được nghiên cứu. Tăng phơi nhiễm dự kiến (hiệu ứng thay đổi rất nhiều). Mạnh mẽ và vừa phải chất cảm ứng CYP3A4 Rifampicin Giảm 63% AUC (phạm vi 0-80%) Tránh sử dụng đồng thời với chất cảm ứng CYP3A4 mạnh. Nếu bệnh nhân yêu cầu sử dụng đồng thời chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, nên cân nhắc tăng liều Afinitor từ 10 mg / ngày lên đến 20 mg / ngày, sử dụng lượng gia tăng 5 mg hoặc ít hơn áp dụng trong các ngày 4 và 8 sau khi bắt đầu điều trị bằng chất cảm ứng. Liều Afinitor này được ước tính để điều chỉnh AUC đến phạm vi quan sát được trong trường hợp không có chất cảm ứng. Tuy nhiên, không có dữ liệu lâm sàng hỗ trợ về việc điều chỉnh liều này. Nếu ngừng điều trị chất cảm ứng, sẽ bị trôi Nên cân nhắc khoảng thời gian ít nhất 3-5 ngày (thời gian hợp lý để khử cảm ứng enzym đáng kể) trước khi quay lại với liều Afinitor đã sử dụng trước khi dùng chung. Giảm Cmax 58% (phạm vi 10-70%) Dexamethasone Không được nghiên cứu. Giảm phơi nhiễm dự kiến. Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin Không được nghiên cứu. Giảm phơi nhiễm dự kiến. Efavirenz, nevirapine Không được nghiên cứu. Giảm phơi nhiễm dự kiến. St. John's wort (Hypericum Perforatum) Không được nghiên cứu. Dự kiến sẽ giảm mạnh mức phơi nhiễm. Các chế phẩm có chứa St. John's wort không nên được sử dụng trong khi điều trị với everolimus.

Tác nhân có nồng độ trong huyết tương có thể bị thay đổi bởi everolimus

Dựa trên kết quả trong ống nghiệm, không chắc rằng nồng độ toàn thân thu được sau khi uống liều hàng ngày 10 mg sẽ dẫn đến ức chế PgP, CYP3A4 và CYP2D6. Tuy nhiên, không thể loại trừ sự ức chế CYP3A4 và PgP trong ruột. Một nghiên cứu tương tác ở những đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh rằng việc sử dụng đồng thời liều uống của midazolam, chất nền CYP3A nhạy cảm đã được xác nhận và everolimus đã làm tăng 25% Cmax của midazolam và tăng 30% AUC (0-inf) của midazolam. Tác dụng có thể do everolimus ức chế CYP3A4 trong ruột. Do đó everolimus có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của chất nền CYP3A4 dùng chung đường uống. Tuy nhiên, ảnh hưởng có liên quan về mặt lâm sàng đối với việc tiếp xúc với các chất nền CYP3A4 được sử dụng bằng đường uống sẽ không được mong đợi (xem phần 4.4).

Sử dụng đồng thời everolimus và octreotide giải phóng chậm làm tăng octreotide Cmin với tỷ lệ trung bình hình học (everolimus / giả dược) là 1,47. Không thể tạo ra ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với hiệu quả đáp ứng với everolimus ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết tiến triển.

Sử dụng đồng thời everolimus và exemestane làm tăng Cmin và C2h của exemestane lần lượt là 45% và 64%. Tuy nhiên, các mức trạng thái ổn định tương ứng của estradiol

(4 tuần) không khác nhau ở hai nhóm điều trị. Không có sự gia tăng các tác dụng ngoại ý liên quan đến exemestane được quan sát thấy ở những bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể hormone tiến triển nhận được sự kết hợp này. Nồng độ exemestane tăng lên không có khả năng ảnh hưởng đến hiệu quả hoặc độ an toàn.

Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển (ACE)

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển như liệu pháp đồng thời (ví dụ ramipril) có thể tăng nguy cơ phù mạch (xem phần 4.4).

Chủng ngừa

Afinitor có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch đối với tiêm chủng và do đó, tiêm chủng được thực hiện trong quá trình điều trị bằng Afinitor có thể kém hiệu quả hơn. Nên tránh sử dụng vắc xin sống trong quá trình điều trị bằng Afinitor (xem phần 4.4). Ví dụ về vắc xin sống như sau: cúm trong mũi, sởi, quai bị, rubella, bại liệt uống, BCG (Bacillus

Calmette-Guérin), sốt vàng da, thủy đậu và thương hàn TY21a.

04.6 Mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng sinh con / Biện pháp tránh thai ở nam và nữ

Phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải sử dụng phương pháp tránh thai có hiệu quả cao (ví dụ: phương pháp ngừa thai nội tiết tố không chứa estrogen đường uống, tiêm hoặc cấy, thuốc tránh thai dựa trên progesterone, cắt bỏ tử cung, thắt ống dẫn trứng, kiêng hoàn toàn, phương pháp rào cản, dụng cụ tử cung [IUD], và / hoặc triệt sản nữ / nam) trong khi sử dụng everolimus, và tối đa 8 tuần sau khi kết thúc điều trị. Không nên cấm bệnh nhân nam có thai.

Thai kỳ

Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng everolimus ở phụ nữ mang thai.

Everolimus không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh đẻ nhưng không sử dụng các biện pháp tránh thai.

Giờ cho ăn

Người ta chưa biết liệu everolimus có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, ở chuột, everolimus và / hoặc các chất chuyển hóa của nó nhanh chóng đi vào sữa (xem phần 5.3). Do đó, phụ nữ đang điều trị bằng everolimus không nên cho con bú.

Khả năng sinh sản

Khả năng gây vô sinh của everolimus ở bệnh nhân nam và nữ là chưa rõ, tuy nhiên tình trạng vô kinh (vô kinh thứ phát và các bất thường kinh nguyệt khác) liên quan đến sự mất cân bằng hormone hoàng thể (LH) / hormone kích thích nang trứng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân nữ (FSH). Khả năng sinh sản của nam và nữ, dựa trên các phát hiện phi lâm sàng, có thể bị suy giảm khi điều trị bằng everolimus (xem phần 5.3).

04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Afinitor có thể ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu họ cảm thấy mệt mỏi trong khi điều trị với Afinitor.

04.8 Tác dụng không mong muốn

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Hồ sơ an toàn dựa trên dữ liệu tổng hợp từ 2.672 bệnh nhân được điều trị bằng Afinitor trong mười thử nghiệm lâm sàng, bao gồm năm nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược và năm nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II nhãn mở trong các chỉ định đã được phê duyệt.

Từ bộ dữ liệu an toàn, các phản ứng có hại thường gặp nhất (tỷ lệ ≥1 / 10) là (theo thứ tự giảm dần): viêm miệng, phát ban, mệt mỏi, tiêu chảy, nhiễm trùng, buồn nôn, giảm cảm giác thèm ăn, thiếu máu, rối loạn tiêu hóa, viêm phổi, phù ngoại vi, tăng đường huyết, suy nhược, ngứa, giảm cân, tăng cholesterol trong máu, chảy máu cam, ho và nhức đầu.

Các phản ứng có hại cấp độ 3-4 thường gặp nhất (tần suất ≥1 / 100 đối với xuất huyết, giảm phosphat máu, phát ban, tăng huyết áp, viêm phổi, tăng alanin aminotransferase (ALT) tăng aspartate aminotransferase (AST) và đái tháo đường. Các mức độ tuân theo phiên bản 3.0 và 4.03 của CTCAE.

Bảng phản ứng có hại

Bảng 3 liệt kê danh mục tần suất của các phản ứng có hại được báo cáo trong phân tích tổng hợp cho dữ liệu an toàn. Các phản ứng có hại được liệt kê theo phân loại tần suất và loại cơ quan của hệ thống MedDRA. Các loại tần suất được xác định theo quy ước sau: rất phổ biến (≥1 / 10); phổ biến (≥1 / 100,

Bảng 3 Các phản ứng có hại được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng

Nhiễm trùng và nhiễm độc Rất phổ biến Nhiễm trùng a, * Rối loạn máu và hệ bạch huyết Rất phổ biến Thiếu máu chung Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch huyết Không phổ biến Pancytopenia Hiếm Bất sản tế bào hồng cầu đơn thuần Rối loạn hệ thống miễn dịch Không phổ biến Quá mẫn cảm Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng Rất phổ biến Giảm cảm giác thèm ăn, tăng đường huyết, tăng cholesterol máu chung Tăng triglyceride máu, giảm phospho máu, đái tháo đường, tăng lipid máu, hạ kali máu, mất nước, hạ canxi máu Rối loạn tâm thần chung Mất ngủ Rối loạn hệ thần kinh Rất phổ biến Chứng khó tiêu, nhức đầu Không phổ biến Ageusia Rối loạn mắt chung Phù nề của mí mắt Không phổ biến Viêm kết mạc Bệnh lý tim Không phổ biến Suy tim sung huyết Bệnh lý mạch máu chung Xuất huyết b, tăng huyết áp Không phổ biến Đỏ bừng, huyết khối tĩnh mạch sâu Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất Rất phổ biến Viêm phổi c, chảy máu cam, ho chung Khó thở Không phổ biến Ho ra máu, thuyên tắc phổi Hiếm Hội chứng suy giảm hô hấp cấp tính Rối loạn tiêu hóa Rất phổ biến Viêm miệng d, tiêu chảy, buồn nôn chung Nôn mửa, khô miệng, đau bụng, viêm niêm mạc, đau miệng, khó tiêu, khó nuốt Rối loạn gan mật chung Tăng aspartat aminotransferase, tăng alanin aminotransferase Rối loạn da và mô dưới da Rất phổ biến Phát ban, ngứa chung Da khô, rối loạn móng tay, rụng tóc nhẹ, mụn trứng cá, ban đỏ, nấm móng, hội chứng ban đỏ lòng bàn tay, tróc da, tổn thương da Hiếm Phù mạch Rối loạn cơ xương và mô liên kết chung Đau khớp Rối loạn thận và tiết niệu chung Protein niệu *, creatinin máu tăng, suy thận * Không phổ biến Tăng đi tiểu trong ngày, suy thận cấp. Các bệnh về hệ thống sinh sản và vú chung Kinh nguyệt không đều Không phổ biến Amerorreae Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý Rất phổ biến Mệt mỏi, suy nhược, phù ngoại vi chung Pyrexia Không phổ biến Đau ngực không do tim, vết thương chậm lành Xét nghiệm chẩn đoán Rất phổ biến Giảm cân * Xem thêm tiểu mục "Mô tả các phản ứng có hại đã chọn" a Bao gồm tất cả các phản ứng trong nhóm cơ quan của hệ thống "nhiễm trùng và nhiễm trùng" bao gồm viêm phổi (phổ biến), nhiễm trùng đường tiết niệu; viêm phế quản (không phổ biến), herpes zoster, nhiễm trùng huyết, áp xe và các trường hợp riêng biệt của nhiễm trùng cơ hội. aspergillosis, candida, pneumocystis jirovecii ( carinii) viêm phổi (PJP, PCP) và viêm gan B (xem thêm phần 4.4)] và viêm cơ tim do virus (hiếm gặp) b Bao gồm các sự kiện chảy máu khác nhau từ các trang web khác nhau không được liệt kê riêng lẻ c Bao gồm viêm phổi (thường gặp), bệnh phổi kẽ, thâm nhiễm phổi và (hiếm) xuất huyết phế nang phổi, nhiễm độc phổi và viêm phế nang d Bao gồm viêm miệng (rất phổ biến), viêm miệng áp-tơ (phổ biến), loét miệng và lưỡi và (không phổ biến) bệnh lưỡi và viêm lưỡi e Tần suất dựa trên số phụ nữ từ 10 đến 55 tuổi trong dữ liệu tổng hợp

Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn

Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo tự phát sau khi tiếp thị, everolimus có liên quan đến các trường hợp tái hoạt viêm gan B nghiêm trọng, bao gồm cả các kết quả tử vong. Tái kích hoạt nhiễm trùng là một sự kiện được mong đợi trong thời gian ức chế miễn dịch.

Trong các nghiên cứu lâm sàng và trong các báo cáo tự phát sau tiếp thị, everolimus có liên quan đến các biến cố suy thận (bao gồm cả các trường hợp tử vong) và protein niệu. Theo dõi chức năng thận được khuyến nghị (xem phần 4.4).

Trong các nghiên cứu lâm sàng và trong các báo cáo tự phát sau tiếp thị, everolimus có liên quan đến các trường hợp vô kinh (vô kinh thứ phát và các bất thường kinh nguyệt khác).

Trong các thử nghiệm lâm sàng và các báo cáo tự phát sau lưu hành, everolimus có liên quan đến các trường hợp viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), một số có kết quả tử vong (xem phần 4.4).

Trong các nghiên cứu lâm sàng và trong các báo cáo tự phát sau tiếp thị, phù mạch đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời hoặc không sử dụng đồng thời các chất ức chế men chuyển (xem phần 4.4).

Bệnh nhân cao tuổi

Trong bộ dữ liệu an toàn, 37% bệnh nhân điều trị bằng Afinitor là ≥65 tuổi, số bệnh nhân bị phản ứng có hại dẫn đến ngừng thuốc cao hơn ở bệnh nhân ≥65 tuổi (20% so với 13%). Các phản ứng có hại thường gặp dẫn đến việc ngừng thuốc là viêm phổi (bao gồm cả bệnh phổi kẽ), viêm miệng, mệt mỏi và khó thở.

Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ

Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm là quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm. .

04.9 Quá liều

Kinh nghiệm về quá liều ở người rất hạn chế. Liều đơn lên đến 70 mg đã được sử dụng với khả năng dung nạp cấp tính chấp nhận được. Trong tất cả các trường hợp quá liều, nên thực hiện các biện pháp hỗ trợ chung.

05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC

05.1 Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: thuốc chống ung thư, thuốc chống ung thư khác, thuốc ức chế protein kinase.

Mã ATC: L01XE10.

Cơ chế hoạt động

Everolimus là một chất ức chế chọn lọc mTOR (mục tiêu của động vật có vú của rapamycin). mTOR là một serine-threonine kinase quan trọng có hoạt tính được điều chỉnh trong nhiều bệnh ung thư ở người. Everolimus liên kết với protein nội bào FKBP-12, tạo thành một phức hợp ức chế hoạt động của mTOR complex-1 (mTORC1). Sự ức chế con đường tín hiệu mTORC1 can thiệp vào quá trình dịch mã và tổng hợp protein bằng cách làm giảm hoạt động của protein ribosome kinase S6 (S6K1) và yếu tố kéo dài dịch mã ở sinh vật nhân chuẩn protein liên kết 4E (4EBP-1) điều chỉnh các protein tham gia vào chu kỳ tế bào, hình thành mạch và đường phân. S6K1 được cho là có khả năng phosphoryl hóa vùng chức năng 1 của quá trình hoạt hóa thụ thể estrogen, chịu trách nhiệm kích hoạt thụ thể không phụ thuộc vào phối tử. Everolimus làm giảm mức độ của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), làm tăng quá trình tạo mạch của khối u. Everolimus là một chất ức chế mạnh sự phát triển và tăng sinh của tế bào ung thư, tế bào nội mô, nguyên bào sợi và tế bào cơ trơn liên kết với mạch máu và đã được chứng minh là làm giảm quá trình đường phân trong các khối u rắn. trong ống nghiệm Và in vivo.

Hiệu quả lâm sàng và an toàn

Ung thư vú tiến triển với tình trạng dương tính với thụ thể hormone

Nghiên cứu BOLERO-2 (CRAD001Y2301), ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm giai đoạn III của Afinitor + exemestane so với placebo + exemestane, được tiến hành ở phụ nữ sau mãn kinh có thụ thể hormone dương tính, ung thư vú HER2 / neu âm tính ở giai đoạn nặng có tái phát hoặc tiến triển sau liệu pháp letrozole hoặc anastrozole trước đó. Việc phân loại ngẫu nhiên được phân tầng bởi sự nhạy cảm được ghi nhận với liệu pháp hormone trước đó và bởi sự hiện diện của di căn nội tạng. Nhạy cảm với liệu pháp hormone trước đó được định nghĩa là lợi ích lâm sàng được ghi nhận (đáp ứng hoàn toàn [CR], đáp ứng một phần [PR], bệnh ổn định ≥24 tuần) với ít nhất một liệu pháp hormone trước đó trong cơ sở nâng cao hoặc ít nhất 24 tháng điều trị hormone bổ trợ trước khi bắt đầu tái phát.

Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là khả năng sống sót không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi RECIST (Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn), dựa trên đánh giá của điều tra viên (đánh giá X quang cục bộ). Các phân tích hỗ trợ cho PFS dựa trên đánh giá X quang tập trung độc lập.

Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ đáp ứng khách quan, tỷ lệ lợi ích lâm sàng, hồ sơ an toàn, sự thay đổi về chất lượng cuộc sống (QoL) và thời gian xấu đi của Bệnh ung thư hợp tác Đông (ECOG) PS. Tình trạng hoạt động của nhóm).

Tổng cộng 724 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 với everolimus (10 mg mỗi ngày) + exemestane (25 mg mỗi ngày) (n = 485) hoặc giả dược + exemestane (25 mg mỗi ngày) (n = 239). Tại thời điểm phân tích OS cuối cùng, thời gian điều trị everolimus trung bình là 24,0 tuần (khoảng 1,0-199,1 tuần). Thời gian điều trị trung bình với exemestane dài hơn 29,5 tuần (1,0-199,1) ở nhóm everolimus + exemestane so với 14,1 tuần (1,0-156,0) ở nhóm giả dược + exemestane.

Kết quả hiệu quả cho điểm cuối chính thu được từ phân tích PFS cuối cùng (xem Bảng 4). Bệnh nhân trong nhóm giả dược + exemestane không chuyển sang nhóm everolimus tại thời điểm tiến triển.

Bảng 4 Kết quả hiệu quả của BOLERO-2

Phân tích Afinitora n = 485 Giả dược n = 239 Tỷ lệ nguy hiểm giá trị p Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (tháng) (KTC 95%) Đánh giá phóng xạ điều tra viên 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) Đánh giá phóng xạ độc lập 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) Thời gian sống thêm trung bình (tháng) (KTC 95%) Tỷ lệ sống sót trung bình tổng thể 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426 Phản hồi tổng thể tốt nhất (%) (KTC 95%) Tỷ lệ phản hồi khách quan b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n / ad Tỷ lệ lợi ích lâm sàng c 51,3% (46,8 - 55,9) 26,4% (20,9 - 32,4) n / ad đến nhiều exemestane hơn b Tỷ lệ đáp ứng khách quan = tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần c Tỷ lệ lợi ích lâm sàng = tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần hoặc bệnh ổn định ≥24 tuần d Không áp dụng và giá trị p thu được bằng phép thử Cochran-Mantel-Haenszel chính xác bằng cách sử dụng phiên bản phân lớp của phép thử hoán vị Cochran-Armitage.

Hiệu quả ước tính của điều trị đối với PFS được hỗ trợ bởi một phân tích nhóm con theo kế hoạch của PFS dựa trên đánh giá của điều tra viên. Hiệu quả tích cực của điều trị bằng everolimus + exemestane so với giả dược + exemestane với tỷ lệ nguy cơ ước tính nằm trong khoảng từ 0,25 đến 0,60.

Không có sự khác biệt nào được quan sát thấy ở hai nhánh theo thời gian khi điểm số toàn cầu và miền chức năng của QLQ-C30 xấu đi ≥5%.

Các khối u thần kinh nội tiết tiên tiến có nguồn gốc từ tuyến tụy (pNET)

Nghiên cứu pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, RADIANT-3 (CRAD001C2324) của Afinitor cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) so với giả dược cộng với BSC ở bệnh nhân pNET tiến triển, đã chứng minh lợi ích lâm sàng có ý nghĩa thống kê của Afinitor so với giả dược với một Kéo dài 2,4 lần thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (PFS) (11,04 tháng so với 4,6 tháng), (HR 0,35; KTC 95%: 0,27, 0,45; p

RADIANT-3 ghi danh những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết tân tiến biệt hóa tốt hoặc trung bình có nguồn gốc từ tụy (pNET) mà bệnh đã tiến triển trong vòng 12 tháng trước đó. Điều trị bằng các chất tương tự somatostatin được cho phép như một phần của BSC.

Điểm cuối chính của nghiên cứu là PFS được đánh giá theo Tiêu chí Đánh giá Đáp ứng trong Khối u Đặc (RECIST). Sau tiến trình được ghi nhận trên X quang, bác sĩ có thể mở mã ngẫu nhiên của bệnh nhân. Bệnh nhân dùng giả dược sau đó có thể được điều trị bằng Afinitor trong nhãn mở.

Các điểm cuối phụ bao gồm hồ sơ an toàn, tỷ lệ phản hồi khách quan, thời gian phản hồi và khả năng sống sót tổng thể (OS).

Tổng cộng, 410 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, theo tỷ lệ 1: 1, dùng Afinitor 10 mg / ngày (n = 207) hoặc giả dược (n = 203). Nhân khẩu học khá cân bằng (58 tuổi trung bình, 55% nam, 78,5% da trắng). Năm mươi tám phần trăm bệnh nhân ở cả hai nhóm đã được điều trị toàn thân trước đó. Thời gian điều trị mù trung bình trong nghiên cứu là 37,8 tuần (khoảng 1,1-129,9 tuần) đối với bệnh nhân dùng everolimus và 16,1 tuần (khoảng 0,4-147,0 tuần) đối với những người dùng giả dược.

Sau khi bệnh tiến triển hoặc mở nghiên cứu mù, 172 trong số 203 bệnh nhân (84,7%) ban đầu được ngẫu nhiên dùng giả dược chuyển sang điều trị nhãn mở với Afinitor. Thời gian điều trị nhãn mở trung bình là 47,7 tuần trong số tất cả bệnh nhân; 67,1 tuần trong 53 bệnh nhân ngẫu nhiên dùng everolimus chuyển sang everolimus nhãn mở và 44,1 tuần ở 172 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với giả dược chuyển sang everolimus nhãn mở.

Bảng 5 RADIANT-3 - Kết quả hiệu quả

Dân số Afinitor n = 207 Giả dược n = 203 Tỷ lệ nguy hiểm (95% CI) giá trị p Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (tháng) (KTC 95%) Đánh giá phóng xạ điều tra viên 11,04 (8,41 - 13,86) 4,60 (3,06 - 5,39) 0,35 (0,27 - 0,45) Đánh giá phóng xạ độc lập 13,67 (11,17 - 18,79) 5,68 (5,39 - 8,31) 0,38 (0,28 - 0,51) Thời gian sống thêm trung bình (tháng) (KTC 95%) Tỷ lệ sống sót trung bình tổng thể 44,02 37,68 0,94 0,300

Các khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc đường tiêu hóa hoặc phổi

Nghiên cứu pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi RADIANT-4 (nghiên cứu CRAD001T2302) của Afinitor cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) so với giả dược cộng với BSC được tiến hành ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết có nguồn gốc tiêu hóa hoặc phổi, biệt hóa tốt (Độ 1 hoặc Mức độ 2) không hoạt động, không thể hoạt động hoặc di căn mà không có triệu chứng trước đây hoặc hoạt động liên quan đến hội chứng carcinoid.

Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là thời gian sống sót không tiến triển (PFS) được đánh giá theo Tiêu chí Đánh giá Đáp ứng trong Khối u Đặc (RECIST), dựa trên một đánh giá X quang độc lập. Một phân tích hỗ trợ PFS dựa trên đánh giá X quang của điều tra viên địa phương. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ đáp ứng chung, tỷ lệ kiểm soát bệnh tật, an toàn, thay đổi chất lượng cuộc sống (FACT-G) và thời gian suy giảm trong WHO PS (tình trạng hoạt động của Tổ chức Y tế Thế giới).

Tổng cộng, 302 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận everolimus (10 mg mỗi ngày) (n = 205) hoặc giả dược (n = 97). Nhân khẩu học và đặc điểm bệnh tật nói chung là cân bằng (tuổi trung bình 63 tuổi [khoảng 22-86], 76% da trắng, sử dụng chất tương tự somatostatin trước đó [SSA]). Thời gian điều trị mù trung bình là 40,4 tuần đối với những bệnh nhân dùng Afinitor và 19,6 tuần đối với những người dùng giả dược. Bệnh nhân trong nhóm giả dược không chuyển sang everolimus tại thời điểm tiến triển.

Kết quả hiệu quả cho điểm cuối chính thu được từ phân tích PFS cuối cùng (xem Bảng 6).

Bảng 6 RADIANT-4 - Kết quả sống sót không tiến triển

Dân số Afinitor n = 205 Giả dược n = 97 Tỷ lệ nguy hiểm (95% CI) p valuea Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (tháng) (KTC 95%) Đánh giá phóng xạ độc lập 11,01 3,91 0,48 Đánh giá phóng xạ điều tra viên 13,96 5,45 0,39 giá trị p một phía của bài kiểm tra thứ hạng nhật ký phân tầng

Trong các phân tích hỗ trợ, hiệu quả điều trị tích cực đã được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm, ngoại trừ phân nhóm bệnh nhân có hồi tràng là vị trí khối u nguyên phát (hồi tràng: HR = 1,22 [KTC 95%: 0,56-2,65]; không hồi tràng: HR = 0,34 [KTC 95%: 0,22-0,54]; phổi: HR = 0,43 [KTC 95%: 0,24-0,79]).

Phân tích tạm thời được lên kế hoạch trước của OS sau 101 trường hợp tử vong (trong số 191 người cần cho phân tích cuối cùng) và 33 tháng theo dõi nghiêng về nhánh everolimus; tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được quan sát thấy trong OS. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).

Không có sự khác biệt nào được quan sát thấy ở hai nhóm giữa thời gian đến khi suy giảm dứt điểm trong WHO PS (≥1 điểm) và thời gian để suy giảm chất lượng cuộc sống nhất định (tổng điểm FACT-G ≥7 điểm).

Ung thư biểu mô tế bào thận tiên tiến

Nghiên cứu RECORD-1 (CRAD001C2240), giai đoạn III, quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, để so sánh everolimus 10 mg / ngày với giả dược, cả hai phương pháp điều trị kết hợp với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất, được tiến hành ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận di căn người đã tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng VEGFR-TKIs (thuốc ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu: sunitinib, sorafenib, hoặc cả hai). Liệu pháp trước đó với bevacizumab và interferon-alpha cũng đã được cho phép. Bệnh nhân được phân tầng theo tiêu chí tiên lượng của Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering (MSKCC) (nhóm nguy cơ thuận lợi so với Trung gian so với không thuận lợi) và liệu pháp chống ung thư trước đó (1 so với 2 VEGFR-TKI trước đó).

Tiêu chí chính là thời gian sống sót không tiến triển, được ghi lại bằng cách sử dụng Tiêu chí Đánh giá Đáp ứng trong Khối u Đặc (RECIST) và được đánh giá bằng một đánh giá tập trung độc lập bị mù. chất lượng cuộc sống. Sau sự tiến triển được ghi nhận trên X quang, bác sĩ có thể mở mã ngẫu nhiên cho bệnh nhân: bệnh nhân dùng giả dược sau đó có thể được điều trị bằng everolimus 10 mg / ngày mở. L "Ủy ban Giám sát Dữ liệu Độc lập (Ban kiểm soát dữ liệu độc lập) khuyến nghị rằng nghiên cứu được dừng lại vào thời điểm phân tích tạm thời thứ hai vì điểm cuối chính đã được đáp ứng.

Tổng cộng, 416 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, theo tỷ lệ 2: 1, để nhận Afinitor (n = 277) hoặc giả dược (n = 139). Nhân khẩu học được cân bằng tốt (độ tuổi trung bình gộp chung [61 tuổi; khoảng 27-85], 78% nam, 88% da trắng, số lần điều trị VEGFR-TKI trước đó [1-74%, 2-26%]). Thời gian điều trị mù trung bình trong nghiên cứu là 141 ngày (phạm vi 19-451) đối với bệnh nhân dùng everolimus và 60 ngày (phạm vi 21-295) đối với bệnh nhân dùng giả dược.

Afinitor vượt trội hơn giả dược về tiêu chí sống còn không tiến triển chính, với việc giảm 67% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong có ý nghĩa thống kê (xem Bảng 7).

Bảng 7 RECORD-1 - Kết quả sống sót không tiến triển

Dân số n Afinitor n = 277 Giả dược n = 139 Tỷ lệ nguy hiểm (95% CI) P. Thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình (tháng) (KTC 95%) Phân tích sơ cấp Tất cả (đánh giá tập trung độc lập bị mù) 416 4,9 (4,0-5,5) 1,9 (1,8-1,9) 0,33 (0,25-0,43) Phân tích độ nhạy / hỗ trợ Tất cả (đánh giá của điều tra viên địa phương) 416 5,5 (4,6-5,8) 1,9 (1,8-2,2) 0,32 (0,25-0,41) Tiêu chí tiên lượng rủi ro của MSKCC (Đánh giá trung ương độc lập bị mù) Rủi ro thuận lợi 120 5,8 (4,0-7,4) 1,9 (1,9-2,8) 0,31 (0,19-0,50) Rủi ro trung gian 235 4,5 (3,8-5,5) 1,8 (1,8-1,9) 0,32 (0,22-0,44) Rủi ro bất lợi 61 3,6 (1,9-4,6) 1,8 (1,8-3,6) 0,44 (0,22-0,85) 0,007 một bài kiểm tra xếp hạng nhật ký phân tầng

Tỷ lệ PFS trong 6 tháng là 36% đối với Afinitor so với 9% đối với giả dược.

Các đáp ứng khối u khách quan đã được xác nhận đã được quan sát thấy ở 5 bệnh nhân (2%) được điều trị bằng Afinitor, trong khi không có phản ứng nào được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Vì vậy, ưu điểm sống không tiến triển chủ yếu phản ánh quần thể bệnh ổn định (tương ứng với 67% nhóm điều trị Afinitor).

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê liên quan đến điều trị được ghi nhận liên quan đến tỷ lệ sống sót chung (tỷ số nguy cơ 0,87; khoảng tin cậy: 0,65-1,17; p = 0,177). Việc chuyển bệnh nhân được chỉ định dùng giả dược sang Afinitor nhãn mở sau khi bệnh tiến triển ảnh hưởng đến việc xác định bất kỳ sự khác biệt nào liên quan đến điều trị trong thời gian sống thêm.

Dân số trẻ em

Cơ quan Thuốc Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với Afinitor trong tất cả các nhóm trẻ em về các khối u nội tiết thần kinh có nguồn gốc từ tụy, khối u thần kinh nội tiết lồng ngực và ung thư biểu mô tế bào thận (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).

05.2 Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, nồng độ đỉnh (Cmax) của everolimus đạt được trung bình 1 giờ sau khi dùng everolimus 5 và 10 mg / ngày khi nhịn ăn hoặc ăn nhẹ không có chất béo. Cmax là liều tỷ lệ giữa 5 và 10 mg. Everolimus là chất nền và là chất ức chế vừa phải của PgP.

Tác dụng của thức ăn

Ở những người khỏe mạnh, bữa ăn giàu chất béo làm giảm tiếp xúc toàn thân với everolimus 10 mg (đo bằng AUC) 22% và nồng độ đỉnh C trong huyết tương giảm 54%. Bữa ăn ít chất béo làm giảm AUC 32% và Cmax là 42%. Tuy nhiên, thức ăn không có ảnh hưởng rõ ràng đến đặc điểm thời gian của pha sau hấp thụ.

Phân bổ

Tỷ lệ giữa máu và huyết tương của everolimus, phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng từ 5 đến 5.000 ng / mL, nằm trong khoảng từ 17% đến 73%. Ở những bệnh nhân ung thư được điều trị bằng everolimus 10 mg / ngày, khoảng 20% nồng độ everolimus trong máu toàn phần được giới hạn trong huyết tương. Liên kết với protein huyết tương là khoảng 74% ở những người khỏe mạnh và ở những bệnh nhân suy gan trung bình. Ở những bệnh nhân có khối u đặc tiến triển, Vd là 191 l ở ngăn trung tâm rõ ràng và 517 l ở ngăn ngoại vi rõ ràng.

Chuyển đổi sinh học

Everolimus là chất nền của CYP3A4 và PgP. Sau khi uống, everolimus là thành phần lưu hành chính trong máu người. Sáu chất chuyển hóa chính của everolimus đã được xác định trong máu người, bao gồm ba chất chuyển hóa monohydroxyl hóa, hai sản phẩm được tạo thành bằng cách thủy phân mở vòng tuần hoàn và một everolimus phosphatidylcholine liên hợp. Những chất chuyển hóa này cũng đã được xác định ở các loài động vật được sử dụng trong nghiên cứu độc tính. hoạt động ít hơn khoảng 100 lần so với everolimus. Do đó, Everolimus được coi là đóng góp phần lớn vào hoạt động dược lý tổng thể.

Loại bỏ

Độ thanh thải đường uống trung bình (CL / F) của everolimus sau khi dùng liều 10 mg / ngày ở bệnh nhân có khối u đặc tiến triển là 24,5 L / h. Thời gian bán thải trung bình của everolimus là khoảng 30 giờ.

Không có nghiên cứu bài tiết cụ thể nào được thực hiện ở bệnh nhân ung thư; tuy nhiên, dữ liệu từ các nghiên cứu ở bệnh nhân cấy ghép vẫn có sẵn. Sau khi dùng một liều duy nhất everolimus phóng xạ kết hợp với cyclosporin, 80% hoạt độ phóng xạ được thu hồi trong phân, trong khi 5% được bài tiết qua nước tiểu. Sản phẩm mẹ không được phát hiện trong nước tiểu và trong phân.

Dược động học ở trạng thái ổn định

Sau khi dùng everolimus ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, AUC0- ở trạng thái ổn định có tỷ lệ với liều lượng tương ứng trong phạm vi liều từ 5 đến 10 mg / ngày. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng hai tuần. Cmax là liều tỷ lệ giữa 5 và 10 mg. Tmax đạt được 1-2 giờ sau khi dùng thuốc Ở trạng thái ổn định, AUC0-? nó có tương quan đáng kể với nồng độ đáy trong máu.

Các loại bệnh nhân đặc biệt

Suy gan

Tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của everolimus được đánh giá trong hai nghiên cứu liều uống duy nhất của viên nén Afinitor ở 8 và 34 đối tượng bị suy chức năng gan so với đối tượng có chức năng gan bình thường.

Trong nghiên cứu đầu tiên, AUC trung bình của everolimus ở 8 đối tượng suy gan trung bình (Child-Pugh B) cao gấp đôi ở 8 đối tượng có chức năng gan bình thường.

Trong nghiên cứu thứ hai liên quan đến 34 đối tượng với các mức độ suy gan khác nhau, so với những đối tượng có chức năng gan bình thường, mức phơi nhiễm (AUC0-inf) tăng 1,6 lần, 3,3 lần và 3,6 lần đối với các đối tượng bị nhẹ (Trẻ em -Pugh A), trung bình (Child-Pugh B) và suy gan nặng (Child-Pugh C), tương ứng.

Mô phỏng dược động học nhiều liều hỗ trợ các khuyến nghị về liều lượng ở những đối tượng bị suy gan, dựa trên tình trạng Child-Pugh của họ.

Dựa trên kết quả của hai nghiên cứu, khuyến cáo điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan (xem phần 4.2 và 4.4).

Suy thận

Trong một phân tích dược động học quần thể ở 170 bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, không có ảnh hưởng đáng kể nào của độ thanh thải creatinin (25-178 ml / phút) trên everolimus CL / F (khoảng thanh thải creatinin: 11-107 ml / phút) không ảnh hưởng dược động học của everolimus ở bệnh nhân cấy ghép.

Bệnh nhân cao tuổi

Từ đánh giá về dược động học dân số ở bệnh nhân ung thư, không ghi nhận ảnh hưởng đáng kể của tuổi (27-85 tuổi) đến độ thanh thải qua đường uống của everolimus.

Dân tộc

Ở bệnh nhân ung thư Nhật Bản và da trắng có chức năng gan tương tự, độ thanh thải qua đường uống (CL / F) là tương tự. Từ phân tích dược động học dân số, CL / F trung bình cao hơn 20% ở bệnh nhân ghép tạng da đen.

05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Hồ sơ an toàn tiền lâm sàng của everolimus đã được đánh giá trên chuột nhắt, chuột cống, lợn, khỉ và thỏ. Các cơ quan mục tiêu chính được xác định ở các loài động vật khác nhau là cơ quan sinh sản đực và cái (thoái hóa ống tinh hoàn, giảm hàm lượng tinh trùng trong mào tinh và teo tử cung); phổi (tăng đại thực bào phế nang) ở chuột cống và chuột nhắt; tuyến tụy (thoái hóa và không bào của các tế bào ngoại tiết ở khỉ và lợn, và thoái hóa tế bào đảo ở khỉ), và mắt (độ mờ của đường khâu thấu kính trước) chỉ ở chuột. Những thay đổi nhỏ ở thận đã được quan sát thấy ở chuột (trầm trọng thêm lipofuscin liên quan đến tuổi trong biểu mô ống, tăng thận ứ nước) và ở chuột (trầm trọng thêm các tổn thương cơ bản). Không có dấu hiệu về độc tính trên thận ở khỉ hoặc lợn.

Các bệnh nền xảy ra tự phát (viêm cơ tim mãn tính ở chuột, nhiễm vi rút Coxsackie trong huyết tương và tim ở khỉ, nhiễm trùng đường tiêu hóa ở lợn con, tổn thương da ở chuột và khỉ) dường như trầm trọng hơn khi điều trị bằng everolimus. Những phát hiện như vậy thường được quan sát khi có mức độ phơi nhiễm toàn thân trong phạm vi điều trị hoặc cao hơn, ngoại trừ ở chuột, trong đó, do sự phân bố mô cao, những phát hiện như vậy phát sinh dưới mức phơi nhiễm điều trị.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của chuột đực, hình thái tinh hoàn bị ảnh hưởng ở liều 0,5 mg / kg hoặc cao hơn và khả năng di chuyển của tinh trùng, số lượng tinh trùng và nồng độ testosterone trong huyết tương giảm xuống còn 5 mg / kg, một giá trị dẫn đến giảm khả năng sinh sản của nam giới. . Không có bằng chứng về khả năng đảo ngược.

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản của động vật, không có sự thay đổi về khả năng sinh sản của con cái. Tuy nhiên, liều uống everolimus ≥ 0,1 mg / kg ở chuột cái (khoảng 4% AUC0-24 giờ ở những bệnh nhân dùng liều 10 mg hàng ngày) làm tăng tỷ lệ mất phôi cấy trước.

Everolimus đi qua nhau thai và đã được chứng minh là gây độc cho thai nhi. Ở chuột, everolimus gây nhiễm độc phôi và nhiễm độc bào thai, biểu hiện bằng tỷ lệ tử vong và giảm trọng lượng thai nhi khi phơi nhiễm toàn thân dưới ngưỡng điều trị. Tỷ lệ thay đổi xương và dị tật ở 0,3 và 0,9 mg / kg (khe hở xương ức) là tăng. Ở thỏ, nhiễm độc phôi được biểu hiện bằng sự gia tăng chậm hấp thu.

Các nghiên cứu về độc tính gen, đánh giá tất cả các khía cạnh chính của độc tính gen, không cho thấy bằng chứng về hoạt tính gây đột biến gen hoặc gây đột biến gen. Sử dụng everolimus trong tối đa 2 năm không cho thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào ở chuột nhắt và chuột cống với liều cao nhất tương ứng với 3,9 và 0,2 lần so với mức phơi nhiễm toàn thân trên lâm sàng.