Thành phần hoạt tính: Abiraterone (Abiraterone acetate)
ZYTIGA viên nén 250 mg
Tại sao Zytiga được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
ZYTIGA chứa một loại thuốc có tên là abiraterone acetate. Nó được sử dụng để điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới trưởng thành đã di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. ZYTIGA ngăn cơ thể tạo ra testosterone, có thể làm chậm sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt.
Khi bạn dùng thuốc này, bác sĩ cũng sẽ kê một loại thuốc khác gọi là prednisone hoặc prednisolone. Thuốc này được sử dụng để giảm khả năng bị huyết áp cao, quá nhiều nước trong cơ thể (giữ nước) hoặc nồng độ chất hóa học được gọi là kali trong máu thấp.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Zytiga
Không dùng ZYTIGA
- nếu bạn bị dị ứng với abiraterone acetate hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6).
- nếu bạn là phụ nữ, đặc biệt nếu bạn đang mang thai. Việc sử dụng ZYTIGA chỉ được chỉ định cho nam giới.
- nếu bạn bị tổn thương gan nặng.
Không dùng thuốc này nếu bất kỳ loại nào trong số này áp dụng cho bạn. Nếu bạn không chắc chắn, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng thuốc này.
Những lưu ý khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Zytiga
Nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng thuốc này:
- nếu bạn có vấn đề về gan
- nếu bạn được thông báo rằng bạn bị huyết áp cao hoặc suy tim hoặc mức độ kali trong máu thấp (mức độ kali thấp có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về nhịp tim)
- nếu bạn đã từng gặp các vấn đề khác về tim hoặc mạch máu của mình
- nếu bạn có nhịp tim không đều hoặc nhanh
- nếu bạn bị hụt hơi
- nếu bạn đã tăng cân nhanh chóng
- nếu bạn bị sưng bàn chân, mắt cá chân hoặc chân
- nếu bạn đã dùng một loại thuốc gọi là ketoconazole trong quá khứ cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt
- về sự cần thiết phải dùng thuốc này với prednisone hoặc prednisolone
- về những ảnh hưởng có thể có đối với xương
- nếu bạn có lượng đường trong máu cao.
Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn được thông báo rằng bạn có bất kỳ vấn đề nào với tim hoặc mạch máu, bao gồm các vấn đề về nhịp tim (loạn nhịp tim) hoặc nếu bạn đang được điều trị bằng thuốc cho những tình trạng này.
Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn bị vàng da hoặc mắt, nước tiểu sẫm màu hoặc buồn nôn hoặc nôn mửa nghiêm trọng, vì đây có thể là dấu hiệu hoặc triệu chứng của các vấn đề về gan. Hiếm khi, một vấn đề với chức năng gan (được gọi là suy gan cấp tính) có thể xảy ra, có thể dẫn đến tử vong.
Giảm hồng cầu, giảm ham muốn tình dục, yếu cơ và / hoặc đau cơ có thể xảy ra.
Nếu bạn không chắc chắn liệu có bất kỳ điểm nào ở trên áp dụng cho bạn hay không, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng thuốc này.
Theo dõi máu
ZYTIGA có thể ảnh hưởng đến gan và có thể không có triệu chứng. Khi bạn dùng thuốc này, bác sĩ sẽ xét nghiệm máu định kỳ để kiểm tra xem có bất kỳ ảnh hưởng nào của ZYTIGA đối với gan hay không.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Thuốc không được chỉ định ở trẻ em và thanh thiếu niên. Nếu trẻ em hoặc thanh thiếu niên vô tình nuốt phải ZYTIGA, hãy đến bệnh viện ngay lập tức và mang theo tờ rơi gói để đưa cho bác sĩ phòng cấp cứu.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Zytiga
Hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào.
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác. Điều này rất quan trọng vì ZYTIGA có thể làm tăng tác dụng của một số loại thuốc bao gồm thuốc tim, thuốc an thần, thuốc thảo dược (ví dụ như St. John's wort) và những loại khác. Bác sĩ của bạn có thể quyết định thay đổi liều lượng của những loại thuốc này. Ngoài ra, một số loại thuốc có thể tăng hoặc giảm ảnh hưởng của ZYTIGA, có thể dẫn đến tác dụng phụ hoặc ZYTIGA có thể không hoạt động tốt như bình thường.
Các loại thuốc khác dùng cùng với ZYTIGA
Điều trị thiếu androgen có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về nhịp tim.
Cho bác sĩ biết nếu bạn đang dùng bất kỳ loại thuốc nào:
- được sử dụng để điều trị các vấn đề về nhịp tim (ví dụ như quinidine, procainamide, amiodarone và sotalol);
- được biết là làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về nhịp tim [ví dụ như methadone (được sử dụng để giảm đau và điều trị nghiện ma túy), moxifloxacin (một loại kháng sinh), thuốc chống loạn thần (được sử dụng cho bệnh tâm thần nặng)].
ZYTIGA với đồ ăn
- Thuốc này không được dùng với thức ăn (xem phần "Dùng thuốc này").
- Dùng ZYTIGA với thức ăn có thể gây ra tác dụng phụ.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Việc sử dụng ZYTIGA không được chỉ định ở phụ nữ.
- Thuốc này có thể gây hại cho thai nhi khi phụ nữ có thai dùng.
- Phụ nữ mang thai hoặc những người có thể đang mang thai nên đeo găng tay nếu họ cần chạm hoặc cầm ZYTIGA.
- Nếu bạn quan hệ tình dục với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, bạn nên sử dụng bao cao su và một "biện pháp tránh thai hiệu quả khác. Nếu quan hệ với phụ nữ có thai, hãy sử dụng bao cao su để bảo vệ thai nhi."
Lái xe và sử dụng máy móc
Thuốc này không có khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng bất kỳ công cụ hoặc máy móc nào của bạn.
ZYTIGA chứa lactose và natri
- ZYTIGA chứa lactose (một loại đường). Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng sản phẩm thuốc này.
- Sản phẩm thuốc này chứa khoảng 27 mg natri với liều lượng bốn viên mỗi ngày. Điều này cần được lưu ý ở những bệnh nhân đang ăn kiêng giảm natri.
Liều lượng, phương pháp và thời gian quản lý Cách sử dụng Zytiga: Posology
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu bạn không chắc chắn, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Lấy bao nhiêu
Liều khuyến cáo là 1.000 mg (bốn viên) một lần một ngày.
Dùng thuốc này
- Dùng thuốc này bằng đường uống.
- Không dùng ZYTIGA với thức ăn.
- Uống ZYTIGA ít nhất hai giờ sau bữa ăn và không ăn bất cứ thứ gì trong ít nhất một "giờ sau khi dùng ZYTIGA (xem phần 2" ZYTIGA với thức ăn ").
- Nuốt toàn bộ viên thuốc với một ít nước.
- Đừng làm vỡ viên nén.
- ZYTIGA được dùng với một loại thuốc gọi là prednisone hoặc prednisolone. Hãy dùng prednisone hoặc prednisolone chính xác theo hướng dẫn của bác sĩ.
- Bạn phải dùng prednisone hoặc prednisolone mỗi ngày khi dùng ZYTIGA.
- Có thể cần thay đổi lượng prednisone hoặc prednisolone trong trường hợp khẩn cấp. Bác sĩ sẽ tư vấn cho bạn nếu bạn cần thay đổi lượng prednisone hoặc prednisolone bạn dùng. Đừng ngừng dùng prednisone hoặc prednisolone, trừ khi bác sĩ yêu cầu.
Bác sĩ của bạn cũng có thể kê đơn các loại thuốc khác khi bạn đang dùng ZYTIGA và prednisone hoặc prednisolone.
Nếu bạn quên uống ZYTIGA
- Nếu bạn quên dùng ZYTIGA hoặc prednisone hoặc prednisolone, hãy dùng liều thông thường của bạn vào ngày hôm sau.
- Nếu bạn quên dùng ZYTIGA hoặc prednisone hoặc prednisolone trong hơn một ngày, hãy nói chuyện với bác sĩ của bạn mà không cần chờ đợi quá lâu.
Nếu bạn ngừng dùng ZYTIGA
Đừng ngừng dùng ZYTIGA hoặc prednisone hoặc prednisolone, trừ khi bác sĩ yêu cầu.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Zytiga
Nếu bạn dùng nhiều ZYTIGA hơn mức cần thiết, hãy nói chuyện với bác sĩ của bạn hoặc đến bệnh viện ngay lập tức.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Zytiga là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Nếu bạn nhận thấy bất kỳ tác dụng phụ nào được liệt kê trong tờ rơi này, hãy ngừng dùng ZYTIGA và liên hệ với bác sĩ ngay lập tức:
- yếu cơ, co thắt cơ hoặc cảm giác tim đập thình thịch (đánh trống ngực). Đây có thể là dấu hiệu của lượng kali trong máu thấp.
Các tác dụng phụ khác bao gồm:
Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 bệnh nhân)
Dịch ở chân hoặc bàn chân, nồng độ kali thấp trong máu, huyết áp cao, nhiễm trùng đường tiết niệu, tiêu chảy.
Phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 bệnh nhân)
Lượng mỡ trong máu cao, xét nghiệm chức năng gan tăng, đau ngực, rối loạn nhịp tim, suy tim, nhịp tim nhanh, nhiễm trùng nặng gọi là nhiễm trùng huyết, gãy xương, khó tiêu, tiểu ra máu, phát ban.
Ít gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 bệnh nhân)
Các vấn đề với tuyến thượng thận của bạn (liên quan đến các vấn đề về muối và nước), yếu cơ và / hoặc đau cơ.
Hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 bệnh nhân)
Kích ứng phổi (còn gọi là viêm phế nang dị ứng). Các vấn đề về chức năng gan (hay còn gọi là suy gan cấp tính).
Không xác định (không thể ước tính tần suất từ dữ liệu có sẵn)
Đau tim, thay đổi ECG - điện tâm đồ (QT kéo dài).
Mất xương có thể xảy ra ở nam giới được điều trị ung thư tuyến tiền liệt. ZYTIGA kết hợp với prednisone hoặc prednisolone có thể làm tăng quá trình mất xương.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
- Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
- Không sử dụng thuốc này sau thời hạn sử dụng được ghi trên hộp và nhãn chai. Hạn sử dụng là ngày cuối cùng của tháng này.
- Bảo quản dưới 30 ° C.
- Không vứt bất kỳ loại thuốc nào vào nước hoặc rác thải sinh hoạt Hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Hạn chót "> Thông tin khác
ZYTIGA chứa gì
- Các thành phần hoạt chất là abiraterone acetate. Mỗi viên chứa 250 mg abirateron axetat.
- Các thành phần khác là cellulose vi tinh thể, natri croscarmellose, monohydrat lactose; magie stearat, povidon (K29 / K32), silica keo khan và natri lauryl sulfat (xem phần 2 "ZYTIGA chứa lactose và natri").
Mô tả ZYTIGA trông như thế nào và nội dung của gói
- Máy tính bảng ZYTIGA có hình bầu dục, màu từ trắng đến trắng nhạt, có khắc chữ "AA250" ở một bên.
- Các máy tính bảng được cung cấp trong một chai nhựa có nắp đậy bằng nhựa chống trẻ em. Mỗi lọ 120 viên. Mỗi hộp chứa một chai.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC -
TABLETS ZYTIGA 250 MG
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG -
Mỗi viên chứa 250 mg abirateron axetat.
Tá dược với các tác dụng đã biết
Mỗi viên chứa 189 mg lactose và 6,8 mg natri.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, hãy xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC LIỆU -
Viên thuốc
Viên nén hình bầu dục từ trắng đến trắng nhạt (dài 15,9 mm x rộng 9,5 mm), có khắc AA250 ở một mặt.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG -
04.1 Chỉ định điều trị -
ZYTIGA được chỉ định cùng với prednisone hoặc prednisolone cho:
• điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn ở nam giới trưởng thành không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ sau khi thất bại với liệu pháp khử androgen và hóa trị chưa được chỉ định trên lâm sàng (xem phần 5.1).
• điều trị ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn ở nam giới trưởng thành có bệnh tiến triển trong hoặc sau chế độ hóa trị liệu dựa trên docetaxel.
04.2 Quan điểm và phương pháp quản trị -
Thuốc này nên được kê đơn bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các liệu pháp chống ung thư.
Liều lượng
Liều khuyến cáo là 1.000 mg (bốn viên 250 mg) được dùng khi đói như một liều duy nhất hàng ngày (xem phần "Phương pháp dùng" bên dưới). Dùng viên cùng với thức ăn dẫn đến tăng phơi nhiễm toàn thân với abiraterone (xem phần 4.5 và 5.2).
ZYTIGA nên được thực hiện với liều lượng thấp của prednisone hoặc prednisolone. Liều khuyến cáo của prednisone hoặc prednisolone là 10 mg mỗi ngày.
Thiến y tế với một chất tương tự của yếu tố giải phóng gonadotropin (hormone giải phóng hormone luteinising, LHRH) nên được tiếp tục trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân không bị thiến bằng phẫu thuật.
Trước khi bắt đầu điều trị, nên đo nồng độ transaminase huyết thanh hai tuần một lần trong ba tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Theo dõi huyết áp, kali huyết thanh và giữ nước hàng tháng (xem phần 4.4). Tuy nhiên, những bệnh nhân có nguy cơ suy tim sung huyết đáng kể nên được theo dõi 2 tuần một lần trong ba tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó (xem phần 4.4).
Cân nhắc duy trì nồng độ kali ≥ 4,0 mM ở những bệnh nhân bị hạ kali máu từ trước hoặc ở những người bị hạ kali máu trong khi điều trị bằng ZYTIGA.
Đối với những bệnh nhân phát triển các độc tính cấp độ 3 bao gồm tăng huyết áp, hạ kali máu, phù và các độc tính khác, không phải mineralocorticoid, nên ngừng điều trị và tiến hành liệu pháp thích hợp. Không nên tiếp tục điều trị bằng ZYTIGA cho đến khi các triệu chứng nhiễm độc giảm xuống mức 1 hoặc mức cơ bản.
Nếu bỏ qua liều ZYTIGA, prednisone hoặc prednisolone hàng ngày, nên tiếp tục điều trị vào ngày hôm sau, với liều thông thường hàng ngày.
Nhiễm độc gan
Ở những bệnh nhân bị nhiễm độc gan trong khi điều trị (tăng alanin aminotransferase [ALT] hoặc aspartate aminotransferase [AST] trên 5 lần giới hạn trên của bình thường [ULN]), nên ngừng điều trị ngay lập tức (xem phần 4.4). Tiếp tục điều trị, sau khi các giá trị xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân đã trở về mức ban đầu, có thể được thực hiện với liều giảm 500 mg (hai viên) một lần mỗi ngày. Ở những bệnh nhân đang điều trị lại, nên theo dõi nồng độ transaminase huyết thanh ít nhất hai tuần một lần trong ba tháng và sau đó, hàng tháng. Nếu tái phát nhiễm độc gan với liều giảm 500 mg mỗi ngày, phải ngừng điều trị.
Nếu bệnh nhân bị nhiễm độc gan nặng bất cứ lúc nào trong khi điều trị (ALT hoặc AST gấp 20 lần ULN), nên ngừng điều trị và không nên điều trị lại bệnh nhân.
Suy gan
Ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ từ trước, Child-Pugh Class A, không cần điều chỉnh liều.
Suy gan trung bình (Child-Pugh Class B) dẫn đến sự tiếp xúc toàn thân với abiraterone tăng khoảng bốn lần sau khi uống một liều abiraterone acetate 1.000 mg (xem phần 5.2). Không có dữ liệu lâm sàng và an toàn. Hiệu quả của nhiều liều abiraterone acetate khi dùng cho bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (Child-Plugh Class B hoặc C). Không thể điều chỉnh liều. Việc sử dụng ZYTIGA nên được xem xét thận trọng ở những bệnh nhân suy gan trung bình, lợi ích phải vượt trội hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra (xem phần 4.2 và 5.2). Không nên sử dụng ZYTIGA cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.3, 4.4 và 5.2).
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận (xem phần 5.2). Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Thận trọng ở những bệnh nhân này (xem phần 4.4).
Dân số trẻ em
Không có chỉ định sử dụng ZYTIGA cụ thể cho trẻ em.
Phương pháp điều trị
ZYTIGA dùng để uống.
Thuốc viên nên được uống ít nhất hai giờ sau bữa ăn và không được tiêu thụ thức ăn trong ít nhất một giờ sau khi uống thuốc. Nên nuốt toàn bộ viên thuốc với một ít nước.
04.3 Chống chỉ định -
- Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
- Phụ nữ đang mang thai hoặc có khả năng sinh con (xem phần 4.6).
• Suy gan nặng [thang điểm Child-Plugh lớp C (xem phần 4.2, 4.4 và 5.2)].
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng -
Tăng huyết áp, hạ kali máu, giữ nước và suy tim do dư thừa mineralocorticoid
ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước (xem phần 4.8), do hậu quả của việc tăng nồng độ mineralocorticoid do ức chế CYP17 (xem phần 5.1). Sử dụng đồng thời với corticosteroid ức chế hoạt động của hormone vỏ thượng thận (ACTH), dẫn đến giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại này. Khuyến cáo thận trọng khi điều trị bệnh nhân có các tình trạng lâm sàng tiềm ẩn có thể bị tổn hại do tăng huyết áp , do hạ kali máu (ví dụ như những người được điều trị bằng glycoside tim), hoặc giữ nước (ví dụ như những người bị suy tim), với những cơn đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, nhồi máu cơ tim gần đây hoặc rối loạn nhịp thất, và những người bị suy thận nghiêm trọng.
ZYTIGA nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đã loại trừ những bệnh nhân bị tăng huyết áp không kiểm soát được, bệnh tim nghiêm trọng về mặt lâm sàng được chứng minh bởi nhồi máu cơ tim, hoặc biến cố huyết khối trong vòng 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hoặc suy tim độ III hoặc IV của Hiệp hội tim mạch New York (NYHA) (nghiên cứu 301) hoặc suy tim độ II - IV (nghiên cứu 302) hoặc đo phân suất tống máu do rung nhĩ hoặc các rối loạn nhịp tim khác cần điều trị y tế. An toàn ở bệnh nhân có phân suất tống máu thất trái (LVEF)
Trước khi điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ suy tim sung huyết đáng kể (ví dụ tiền sử suy tim, tăng huyết áp không kiểm soát được hoặc các biến cố tim như bệnh tim thiếu máu cục bộ), hãy cân nhắc đánh giá chức năng tim (ví dụ siêu âm tim). Trước khi điều trị bằng ZYTIGA nên điều trị tim suy và chức năng tim được tối ưu hóa. Tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước cần được điều chỉnh và kiểm soát. Trong quá trình điều trị, huyết áp, kali huyết thanh và giữ nước (tăng cân, phù ngoại vi) và bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng nào khác của suy tim sung huyết phải được theo dõi mọi 2 tuần trong 3 tháng và sau đó hàng tháng và sửa chữa những bất thường. Đã quan sát thấy kéo dài khoảng QT ở những bệnh nhân bị hạ kali máu khi điều trị bằng ZYTIGA.
Độc gan và suy gan
Tăng men gan rõ rệt, dẫn đến gián đoạn điều trị hoặc thay đổi liều, đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (xem phần 4.8). Nồng độ transaminase huyết thanh nên được đo hai tuần một lần trước khi bắt đầu điều trị trong ba tháng đầu điều trị và hàng tháng. Sau đó. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng gợi ý nhiễm độc gan, cần đo transaminase huyết thanh ngay lập tức. . Chỉ có thể tiếp tục điều trị với liều giảm sau khi các giá trị xét nghiệm chức năng gan của bệnh nhân đã trở về mức ban đầu (xem phần 4.2).
Nếu bệnh nhân bị nhiễm độc gan nặng (ALT hoặc AST tăng 20 lần ULN) bất kỳ lúc nào trong khi điều trị, nên ngừng điều trị và không nên điều trị lại những bệnh nhân đó.
Bệnh nhân bị viêm gan vi rút hoạt động hoặc có triệu chứng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng; do đó, không có dữ liệu để hỗ trợ việc sử dụng ZYTIGA trong dân số này.
Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâm sàng của abiraterone acetate nhiều liều khi dùng cho bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (Child-Plugh Class B hoặc C). Việc sử dụng ZYTIGA nên được đánh giá thận trọng ở bệnh nhân. suy gan trung bình mà lợi ích phải lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra (xem phần 4.2 và 5.2). ZYTIGA không được sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.2, 4.3 và 5.2).
Hiếm có báo cáo sau lưu hành về suy gan cấp và viêm gan tối cấp, một số có kết quả tử vong (xem phần 4.8).
Ngừng sử dụng corticosteroid và điều trị các tình huống căng thẳng
Thận trọng và theo dõi suy vỏ thượng thận nếu bệnh nhân ngừng điều trị bằng prednison hoặc prednisolon. Nếu ZYTIGA vẫn tiếp tục sau khi ngừng corticosteroid, bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng thừa mineralocorticoid (xem thông tin ở trên).
Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng prednisone hoặc prednisolone bị căng thẳng bất thường, có thể khuyên tăng liều corticosteroid trước, trong và sau tình huống căng thẳng.
Mật độ xương
Giảm mật độ xương có thể xảy ra ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn (ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến). Việc sử dụng ZYTIGA kết hợp với glucocorticoid có thể nâng cao tác dụng này.
Sử dụng ketoconazole trước đây
Bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đã được điều trị bằng ketoconazole trước đây có thể đạt được tỷ lệ đáp ứng thấp hơn.
Tăng đường huyết
Việc sử dụng glucocorticoid có thể làm tăng đường huyết, do đó nên đo đường huyết thường xuyên ở bệnh nhân tiểu đường.
Sử dụng trong hóa trị liệu
Tính an toàn và hiệu quả của ZYTIGA được sử dụng đồng thời với hóa trị liệu gây độc tế bào chưa được xác định (xem phần 5.1).
Không dung nạp với tá dược
Sản phẩm thuốc này có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này. Ngoài ra, thuốc này chứa hơn 1 mmol (hoặc 27,2 mg) natri trong một liều bốn viên. Điều này cần được xem xét đối với những bệnh nhân đang ăn kiêng giảm natri.
Rủi ro tiềm ẩn
Thiếu máu và rối loạn chức năng tình dục có thể xảy ra ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng thiến, kể cả những người đang điều trị bằng ZYTIGA.
Ảnh hưởng đến cơ xương
Các trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA. Một số bệnh nhân bị tiêu cơ vân với suy thận. Hầu hết các trường hợp phát triển trong tháng đầu tiên điều trị và khỏi sau khi ngừng ZYTIGA. Thận trọng ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc được biết là có liên quan đến bệnh cơ / tiêu cơ vân.
Tương tác với các loại thuốc khác
Nên tránh dùng các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 trong khi điều trị, trừ khi không có phương pháp điều trị thay thế do nguy cơ giảm tiếp xúc với abirateron (xem phần 4.5).
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác -
Ảnh hưởng của thực phẩm đối với abirateron axetat
Dùng chung với thức ăn làm tăng đáng kể sự hấp thu của abirateron axetat. Hiệu quả và độ an toàn khi dùng cùng với thức ăn vẫn chưa được thiết lập, do đó không nên dùng thuốc này cùng với thức ăn (xem phần 4.2 và 5.2).
Tương tác với các sản phẩm thuốc khác
Các sản phẩm thuốc khác có khả năng ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với abiraterone
Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng ở những đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước bằng chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, rifampicin 600 mg mỗi ngày trong 6 ngày, tiếp theo là một liều duy nhất abiraterone acetate 1.000 mg, AUC trung bình trong huyết tương của abiraterone đã giảm 55%.
Các chất cảm ứng mạnh của CYP3A4 (ví dụ: phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, rifapentine, phenobarbital, St. John's wort [Hypericum perforatum]) phải tránh trong khi điều trị, trừ khi không có phương pháp điều trị thay thế.
Trong một nghiên cứu tương tác dược động học lâm sàng khác ở những người khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời ketoconazole, một chất ức chế CYP3A4 mạnh, không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của abiraterone.
Khả năng ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với các sản phẩm thuốc khác
Abiraterone là chất ức chế men gan CYP2D6 và CYP2C8.
Trong một nghiên cứu để xác định tác dụng của abiraterone acetate (cùng với prednisone) với một liều duy nhất của dextromethorphan chất nền CYP2D6, mức phơi nhiễm toàn thân (AUC) của dextromethorphan đã tăng lên khoảng 2,9 lần. AUC24 trên mỗi dextrorphan, chất chuyển hóa có hoạt tính của dextromethorphan, đã tăng khoảng 33%.
Cần thận trọng khi sử dụng các sản phẩm thuốc được kích hoạt hoặc chuyển hóa bởi CYP2D6, đặc biệt là các sản phẩm thuốc có chỉ số điều trị thấp. Cần xem xét giảm liều các sản phẩm thuốc có chỉ số điều trị thấp được chuyển hóa bởi CYP2D6. Ví dụ về các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6 bao gồm metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidone, propafenone, flecanide, codeine, oxycodone và tramadol (ba loại thuốc sau yêu cầu hoạt động của CYP2D6 để hình thành các chất chuyển hóa giảm đau có hoạt tính của chúng).
Trong một nghiên cứu tương tác thuốc-thuốc trên lâm sàng của CYP2C8 ở những người khỏe mạnh, AUC của pioglitazone đã tăng lên 46% và AUC của M-III và M-IV, các chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, đã giảm 10% khi dùng pioglitazone. cùng với một liều abiraterone acetate 1.000 mg. Mặc dù những kết quả này chỉ ra rằng không mong đợi sự gia tăng đáng kể về mặt lâm sàng khi ZYTIGA được kết hợp với các sản phẩm thuốc được loại bỏ chủ yếu bởi CYP2C8, bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về các dấu hiệu độc tính liên quan đến CYP2C8 chất nền có chỉ số điều trị hẹp khi sử dụng đồng thời.
Trong ống nghiệm, các chất chuyển hóa chính abiraterone sulfate và N-oxide abiraterone sulfate đã được chứng minh là có khả năng ức chế chất vận chuyển củahấp thu OATP1B1 ở gan và do đó, điều này có thể làm tăng nồng độ của các sản phẩm thuốc bị OATP1B1 loại bỏ. Không có dữ liệu lâm sàng nào để xác nhận sự tương tác với chất vận chuyển.
Sử dụng với các sản phẩm thuốc có tác dụng kéo dài khoảng QT
Vì liệu pháp khử androgen có thể kéo dài khoảng QT, nên thận trọng khi sử dụng ZYTIGA cùng với các sản phẩm thuốc được biết là có thể kéo dài khoảng QT hoặc các sản phẩm thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh như thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (ví dụ: quinidine, disopyramide) hoặc nhóm III (ví dụ: amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadone, moxifloxacin, thuốc chống loạn thần, v.v.
Sử dụng với spironolactone
Spironolactone liên kết với thụ thể androgen và có thể làm tăng mức độ kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt (PSA). Không khuyến khích sử dụng với ZYTIGA (xem phần 5.1).
04.6 Mang thai và cho con bú -
Phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ
Không có dữ liệu về việc sử dụng ZYTIGA ở phụ nữ mang thai và việc sử dụng thuốc này được chống chỉ định ở phụ nữ có khả năng sinh đẻ.
Tránh thai ở nam và nữ
Người ta chưa biết liệu abirateron hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết trong tinh dịch hay không. Nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ trong thời kỳ mang thai thì nên sử dụng bao cao su. Nếu bệnh nhân có quan hệ tình dục với phụ nữ có khả năng sinh đẻ, nên sử dụng bao cao su kết hợp với một biện pháp tránh thai hiệu quả khác.
Thai kỳ
ZYTIGA không được chỉ định ở phụ nữ và được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai hoặc ở phụ nữ có khả năng sinh con (xem phần 4.3 và 5.3).
Giờ cho ăn
Việc sử dụng ZYTIGA được chống chỉ định ở phụ nữ.
Khả năng sinh sản
Abiraterone ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái nhưng những tác động này hoàn toàn có thể đảo ngược được (xem phần 5.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc -
ZYTIGA không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn -
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các phản ứng ngoại ý thường được quan sát thấy là phù ngoại vi, hạ kali máu, tăng huyết áp và nhiễm trùng đường tiết niệu.
Các phản ứng phụ quan trọng khác bao gồm bệnh tim, nhiễm độc gan, gãy xương và viêm phế nang dị ứng.
ZYTIGA có thể gây tăng huyết áp, hạ kali máu và giữ nước do cơ chế tác dụng dược lực học. Trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng có hại dự kiến của mineralocorticoid được quan sát thấy phổ biến hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng abiraterone acetate so với những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược: giảm kali huyết tương ứng. % so với 11%, tăng huyết áp 16% so với 11% và giữ nước (phù ngoại vi) 26% so với 20%. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng abiraterone acetate, giảm kali huyết độ 3 và 4 và tăng huyết áp độ 3 và 4 (Tiêu chí thuật ngữ chung cho các sự kiện có hại, CTCAE, phiên bản 3.0) lần lượt được quan sát thấy ở 4% và 2% bệnh nhân. Các phản ứng của mineralocorticoid được quản lý bằng dược lý với kết quả khả quan. Sử dụng đồng thời corticosteroid làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại này (xem phần 4.4).
Bảng phản ứng có hại
Các nghiên cứu được thực hiện ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt di căn giai đoạn cuối, nhận chất tương tự LHRH, hoặc đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn trước đó, liên quan đến việc sử dụng liều ZYTIGA 1.000 mg mỗi ngày, kết hợp với liều thấp của prednisone hoặc prednisolone. (10 mg mỗi ngày).
Các phản ứng có hại của thuốc được quan sát thấy trong quá trình thử nghiệm lâm sàng và trải nghiệm sau khi tiếp thị được liệt kê dưới đây theo loại tần suất. Các loại tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (≥ 1/10); phổ biến (≥ 1/100,
Trong mỗi loại tần suất, các tác dụng không mong muốn được báo cáo theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Bảng 1: Các phản ứng có hại được xác định trong các nghiên cứu lâm sàng và sau tiếp thị
* Suy tim còn bao gồm suy tim sung huyết, suy thất trái và giảm phân suất tống máu.
** Gãy xương bao gồm tất cả các trường hợp gãy xương ngoại trừ gãy xương bệnh lý
một Báo cáo tự phát từ trải nghiệm hậu tiếp thị
Ở những bệnh nhân được điều trị bằng abiraterone acetate, các phản ứng phụ cấp độ 3 sau đây (CTCAE phiên bản 3.0) xảy ra: hạ kali máu 3%; nhiễm trùng đường tiết niệu, alanin aminostransferase tăng, tăng huyết áp, aspartate aminotransferase tăng, gãy xương 2%; phù ngoại vi, suy tim và rung nhĩ mỗi người 1%. Tăng triglyceride máu cấp độ 3 và cơn đau thắt ngực (CTCAE phiên bản 3.0) xảy ra ở
Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Phản ứng tim mạch
Cả hai thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 3 đều loại trừ bệnh nhân bị tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh tim có ý nghĩa lâm sàng, được chứng minh bằng nhồi máu cơ tim, hoặc biến cố huyết khối trong vòng 6 tháng qua, đau thắt ngực nặng hoặc không ổn định, hoặc suy tim NYHA III hoặc IV (nghiên cứu 301) o suy tim phân loại II - IV (nghiên cứu 302) o đo phân suất tống máu do tim ngừng thở và đột tử do tim. Trong nghiên cứu lâm sàng pha 3, tỷ lệ phản ứng có hại kiểu mạch máu ở bệnh nhân dùng abiraterone acetate so với bệnh nhân dùng giả dược là: tăng huyết áp 14,5%. đấu với 10,5%, rung nhĩ 3,4% đấu với 3,4%, nhịp tim nhanh 2,8% đấu với 1,7%, cơn đau thắt ngực 1,9% đấu với 0,9%, suy tim 1,9% đấu với 0,6%, và loạn nhịp tim 1,1% đấu với 0,4%.
Nhiễm độc gan
Độc tính trên gan với tăng ALT, AST và bilirubin toàn phần đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng abiraterone acetate. Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, sự gia tăng trong các xét nghiệm chức năng gan (tăng ALT hoặc AST> 5 x ULN [giới hạn trên của bình thường] hoặc bilirubin> 1,5 x ULN) đã được báo cáo ở khoảng 4% bệnh nhân được dùng abiraterone acetate, thường là trong thời gian 3 tháng đầu khi bắt đầu điều trị. Trong nghiên cứu lâm sàng 301, những bệnh nhân có ALT hoặc AST cơ bản tăng cao có nhiều khả năng làm xét nghiệm chức năng gan cao hơn những bệnh nhân bắt đầu với giá trị bình thường. Khi ALT hoặc AST tăng> 5 x ULN, hoặc tăng bilirubin> 3 x ULN được quan sát, ngừng hoặc ngưng sử dụng abiraterone acetate. Trong hai trường hợp có sự gia tăng rõ rệt trong các xét nghiệm chức năng gan (Xem phần 4.4) Hai bệnh nhân có chức năng gan bình thường lúc ban đầu có mức tăng ALT hoặc AST từ 15 đến 40 x ULN và trong bilirubin từ 2 đến 6 x ULN. Các xét nghiệm chức năng gan ở cả hai bệnh nhân đều trở lại bình thường và một bệnh nhân được điều trị lại, không tái phát tăng trị số. Trong nghiên cứu 302, mức độ 3 hoặc 4 tăng ALT hoặc AST đã được quan sát thấy ở 35 bệnh nhân (6,5%) được điều trị bằng abiraterone acetate. Tăng Aminotransferase được giải quyết ở tất cả trừ 3 bệnh nhân (2 người mới di căn gan và 1 người tăng AST khoảng 3 tuần sau liều abiraterone acetate cuối cùng). Việc điều trị bị gián đoạn do tăng ALT và AST được báo cáo ở 1,7% và 1,3% bệnh nhân được điều trị bằng abirateron axetat và lần lượt là 0,2% và 0% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược; không có trường hợp tử vong nào được báo cáo do các biến cố nhiễm độc gan.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, nguy cơ nhiễm độc gan được giảm thiểu bằng cách loại trừ bệnh nhân bị viêm gan ban đầu hoặc có bất thường xét nghiệm chức năng gan đáng kể. Trong thử nghiệm lâm sàng 301, bệnh nhân có ALT và AST ban đầu ≥ 2,5 x ULN, không có di căn gan và> 5 x ULN, di căn gan đã được loại trừ. Trong nghiên cứu lâm sàng, 302 bệnh nhân di căn gan không đủ tiêu chuẩn và những bệnh nhân có ALT và AST ban đầu ≥ 2,5 x ULN đã được loại trừ. động bằng cách ngừng điều trị và chỉ cho phép lặp lại điều trị sau khi các giá trị trong xét nghiệm chức năng gan đã trở về mức ban đầu của bệnh nhân (xem phần 4.2). Bệnh nhân có ALT hoặc AST tăng> 20 x ULN không điều trị lại. Sự an toàn của việc điều trị lặp lại ở những bệnh nhân như vậy chưa được biết. Cơ chế gây độc gan do ZYTIGA chưa được biết rõ.
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Quá liều -
Kinh nghiệm của con người về quá liều với ZYTIGA còn hạn chế.
Không có thuốc giải độc đặc. Trong trường hợp quá liều, nên ngừng dùng thuốc và thực hiện các biện pháp hỗ trợ chung, bao gồm theo dõi loạn nhịp tim, hạ kali máu và các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng giữ nước. Đánh giá chức năng gan cũng nên được thực hiện.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC -
05.1 "Đặc tính dược lực học -
Nhóm dược lý: liệu pháp nội tiết, thuốc đối kháng hormone khác và các tác nhân liên quan.
Mã ATC: L02BX03.
Cơ chế hoạt động
Abirateron axetat (ZYTIGA) được chuyển đổi in vivo trong abiraterone, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen. Cụ thể, abiraterone ức chế chọn lọc enzyme 17α-hydroxylase / C17,20-lyase (CYP17). Enzyme này bình thường được biểu hiện và cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp hormone androgen trong các mô tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17 xúc tác chuyển đổi pregnenolone và progesterone thành các tiền chất testosterone, DHEA và androstenedione, tương ứng, bằng cách 17α-hydroxyl hóa và phân cắt liên kết C17,20. Sự ức chế CYP17 cũng gây ra sự gia tăng sản xuất mineralocorticoid của tuyến thượng thận (xem phần 4.4).
Ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm với androgen đáp ứng với điều trị bằng cách giảm nồng độ androgen. Các liệu pháp loại bỏ androgen, chẳng hạn như điều trị bằng các chất tương tự LHRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn, làm giảm sản xuất androgen trong tinh hoàn mà không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến việc sản xuất hormone androgen của tuyến thượng thận hoặc trong khối u. Điều trị bằng ZYTIGA làm giảm testosterone trong huyết thanh xuống mức không thể phát hiện được (sử dụng các xét nghiệm thương mại) khi dùng các chất tương tự LHRH (hoặc sau khi cắt bỏ tinh hoàn).
Tác dụng dược lực học
ZYTIGA làm giảm testosterone huyết thanh và các nội tiết tố androgen khác xuống mức thấp hơn mức đạt được khi sử dụng các chất tương tự LHRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn. bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3, được thực hiện ở những bệnh nhân tiến triển sau khi hóa trị bằng taxane trước đó, 38% bệnh nhân được điều trị bằng abiraterone acetate cho thấy giảm ít nhất 50% mức PSA so với ban đầu, so với 10% bệnh nhân được điều trị giả dược.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Hiệu quả được thiết lập trong hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (nghiên cứu 301 và 302) ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng thiến di căn. Nghiên cứu 302 bệnh nhân đăng ký chưa từng điều trị bằng docetaxel và nghiên cứu 301 bệnh nhân đã đăng ký trước đó đã đã nhận docetaxel. Bệnh nhân đang dùng chất tương tự LHRH hoặc trước đó đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn. Trong nhóm điều trị bằng chất hoạt tính, ZYTIGA được dùng với liều 1.000 mg mỗi ngày, kết hợp với liều thấp prednisone hoặc prednisolone 5 mg hai lần mỗi ngày. Bệnh nhân trong nhóm chứng được dùng giả dược và prednison hoặc prednisolon liều thấp 5 mg x 2 lần / ngày.
Những thay đổi về nồng độ PSA huyết thanh riêng biệt không phải lúc nào cũng dự đoán được lợi ích lâm sàng. Do đó, trong cả hai thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được khuyến cáo nên duy trì chế độ điều trị với các phương pháp điều trị nghiên cứu được chỉ định cho đến khi đáp ứng các tiêu chí ngừng thuốc như nêu dưới đây cho mỗi nghiên cứu lâm sàng.
Trong cả hai nghiên cứu, việc sử dụng spironolactone không được phép vì nó liên kết với thụ thể androgen và có thể làm tăng mức PSA.
Nghiên cứu 302 (bệnh nhân chưa từng hóa trị)
Nghiên cứu này thu nhận những bệnh nhân chưa từng hóa trị, những người không có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ và hóa trị chưa được chỉ định trên lâm sàng. Cơn đau dữ dội hơn trong 24 giờ qua với tỷ số 0-1 được coi là lần thứ hai không có triệu chứng Biểu mẫu kiểm kê ngắn hạn về nỗi đau ngắn (BPI-SF) và điểm số 2-3 được coi là có triệu chứng nhẹ.
Trong nghiên cứu 302, (n = 1088) tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia là 71 tuổi đối với bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA cộng với prednisone hoặc prednisolone và 70 tuổi đối với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược cộng với prednisone hoặc prednisolone. Số bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA theo chủng tộc nhóm gồm 520 người da trắng (95,4%), 15 người da đen (2,8%), 4 người châu Á (0,7%) và 6 người khác (1,1%).Nhóm ung thư hợp tác miền Đông (ECOG) là 0 cho 76% bệnh nhân và 1 cho 24% bệnh nhân ở cả hai cánh tay.Năm mươi phần trăm bệnh nhân chỉ có di căn xương, 31% bệnh nhân khác có di căn xương và mô mềm hoặc hạch bạch huyết, và 19% bệnh nhân chỉ có di căn mô mềm hoặc hạch bạch huyết. Bệnh nhân có di căn nội tạng đã được loại trừ. Các điểm cuối điểm hiệu quả chính là thời gian sống thêm tổng thể và thời gian sống không tiến triển tia xạ (rPFS). Ngoài kích thước của điểm cuối lợi ích cũng được đánh giá bằng cách sử dụng opioid đối với cơn đau do ung thư, thời gian bắt đầu hóa trị liệu độc tế bào, thời gian để hồi quy điểm ECOG ≥ 1 điểm, và thời gian để tiến triển PSA dựa trên các tiêu chí của Nhóm công tác về ung thư tuyến tiền liệt-2 (PCWG2). Các phương pháp điều trị nghiên cứu đã được ngừng tại thời điểm tiến triển lâm sàng rõ ràng. Các phương pháp điều trị cũng có thể được ngừng, theo quyết định của điều tra viên, tại thời điểm tiến triển X quang được xác nhận.
Tỷ lệ sống không có tiến triển phóng xạ (rPFS) được đánh giá bằng việc sử dụng hình ảnh tuần tự như được xác định bởi tiêu chí PCWG2 (đối với tổn thương xương) và tiêu chí sửa đổi của Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) (đối với chấn thương mô mềm). Các phân tích rPFS sử dụng đánh giá phóng xạ được xem xét tập trung về sự tiến triển.
Tại "phân tích theo lịch trình của rPFS c", có 401 sự kiện, 150 (28%) bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA và 251 (46%) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược có bằng chứng X quang về sự tiến triển hoặc đã tử vong. Một sự khác biệt đáng kể về rPFS đã được quan sát thấy giữa các nhóm điều trị (xem Bảng 2).
NE = Không ước tính
* Giá trị P dựa trên kiểm tra xếp hạng nhật ký được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng ECOG (0 hoặc 1)
** Tỷ lệ nguy hiểm
Tuy nhiên, việc thu thập dữ liệu bệnh nhân vẫn tiếp tục cho đến ngày phân tích thứ hai Lâm thời sự sống sót tổng thể (sự sống sót tổng thể - Hệ điều hành). Kiểm tra phóng xạ của điều tra viên đối với rPFS được trình bày trong Bảng 3.
Sáu trăm bảy bệnh nhân có tiến triển X quang hoặc tử vong: 271 (50%) ở nhóm abiraterone acetate và 336 (62%) ở nhóm giả dược. Điều trị bằng abiraterone acetate làm giảm 47% nguy cơ tiến triển phóng xạ hoặc tử vong so với giả dược (HR = 0,530; KTC 95%: [0,451; 0,623], p
* Giá trị P dựa trên kiểm tra xếp hạng nhật ký được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng ECOG (0 hoặc 1)
** Tỷ lệ nguy hiểm
Một phân tích tạm thời theo kế hoạch (IA) cho OS đã được tiến hành sau khi quan sát 333 trường hợp tử vong. Dựa trên lợi ích lâm sàng đáng kể quan sát được, nghiên cứu đã được mở và điều trị bằng ZYTIGA được cung cấp cho bệnh nhân trong nhóm giả dược. Thời gian sống sót tổng thể đối với ZYTIGA lâu hơn so với giả dược. giảm 25% nguy cơ tử vong (HR = 0,752; KTC 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), nhưng hệ điều hành chưa trưởng thành và kết quả quảng cáo tạm thời không đáp ứng giới hạn dừng mục tiêu về ý nghĩa thống kê (xem Bảng 4). Sự sống còn tiếp tục sau AI này.
Phân tích hệ điều hành theo kế hoạch cuối cùng được thực hiện sau khi quan sát 741 trường hợp tử vong (theo dõi trung bình trong 49 tháng). 65% bệnh nhân (354 trên 546) được điều trị bằng ZYTIGA, so với 71% (387 trên 542) bệnh nhân. được điều trị bằng giả dược, đã tử vong. Ưu điểm có ý nghĩa thống kê trong OS ở nhóm ZYTIGA đã được chứng minh với việc giảm 19,4% nguy cơ tử vong (HR = 0,806; KTC 95%: [0,697; 0,931], p = 0,0033) và a cải thiện hệ điều hành trung bình trong 4,4 tháng (ZYTIGA 34,7 tháng, giả dược 30,3 tháng) (xem Bảng 4). Sự cải thiện này đã được chứng minh mặc dù 44% bệnh nhân trong giả dược được điều trị bằng ZYTIGA sau đó.
NE = Không ước tính
* Giá trị P dựa trên kiểm tra xếp hạng nhật ký được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng ECOG (0 hoặc 1)
** Tỷ lệ nguy hiểm
Ngoài những cải thiện quan sát được về tỷ lệ sống sót tổng thể và rPFS, lợi ích đã được chứng minh khi điều trị bằng ZYTIGA đấu với giả dược trong tất cả điểm cuối thứ cấp như sau:
Thời gian tiến triển PSA dựa trên tiêu chí PCWG2: Thời gian trung bình để tiến triển PSA là 11,1 tháng đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và 5,6 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,488; KTC 95%: [0,420; 0,568], tr
Thời gian sử dụng opioid để giảm đau do ung thư: Thời gian trung bình sử dụng opioid để giảm đau do ung thư tuyến tiền liệt tại thời điểm phân tích cuối cùng là 33,4 tháng đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và là 23,4 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], tr
Thời gian hóa trị gây độc tế bào: Thời gian trung bình để hóa trị gây độc tế bào là 25,2 tháng đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và 16,8 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,580; KTC 95%: [0,487; 0,691], tr
Thời gian xấu đi của điểm ECOG ≥ 1 điểm: Thời gian trung bình để điểm ECOG xấu đi ≥ 1 điểm là 12,3 tháng đối với bệnh nhân dùng ZYTIGA và 10,9 tháng đối với bệnh nhân dùng giả dược (HR = 0,821; KTC 95%: [0,714, 0,943], tr = 0,0053).
Các điểm cuối sau đây đã chứng minh lợi thế có ý nghĩa thống kê trong việc điều trị bằng ZYTIGA:
Đáp ứng khách quan: Đáp ứng khách quan được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm bệnh nhân mắc bệnh có thể đo lường đạt được đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần theo tiêu chuẩn RECIST (kích thước hạch bạch huyết ban đầu ≥ 2 cm được coi là tổn thương đích). Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh có thể đo lường được tại thời điểm ban đầu với phản ứng khách quan là 36% ở nhóm ZYTIGA và 16% ở nhóm giả dược (p
Đau: Điều trị bằng ZYTIGA làm giảm đáng kể nguy cơ tiến triển của cường độ đau trung bình xuống 18% so với nhóm dùng giả dược (p = 0,0490) Thời gian trung bình để tiến triển là 26,7 tháng ở nhóm ZYTIGA và 18,4 tháng ở nhóm dùng giả dược.
Thời gian xấu đi của FACT-P (tổng điểm): Điều trị bằng ZYTIGA làm giảm 22% nguy cơ xấu đi của FACT-P (tổng điểm) so với giả dược (p = 0,0028). Thời gian trung bình để làm xấu đi FACT-P (tổng điểm) là 12,7 tháng ở nhóm ZYTIGA và 8,3 tháng ở nhóm dùng giả dược.
Nghiên cứu 301 (những bệnh nhân đã được hóa trị trước đó)
Nghiên cứu 301 bệnh nhân ghi danh đã từng dùng docetaxel. Bệnh nhân không được yêu cầu tiến triển trong thời gian dùng docetaxel, vì độc tính của hóa trị liệu này có thể dẫn đến việc ngừng thuốc. Bệnh nhân tiếp tục điều trị nghiên cứu cho đến khi có sự tiến triển của PSA (xác nhận tăng 25% so với mức cơ bản / thấp hơn của bệnh nhân), cùng với sự tiến triển X quang được xác định theo phác đồ và tiến triển có triệu chứng hoặc lâm sàng. Những bệnh nhân điều trị ung thư tuyến tiền liệt bằng ketoconazole trước đây đã bị loại khỏi nghiên cứu này. L "điểm cuối hiệu quả chính là sống sót tổng thể.
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia là 69 tuổi (khoảng 39-95). Số lượng bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA theo nhóm chủng tộc là 737 người da trắng (93,2%), 28 người da đen (3,5%), 11 người châu Á (1,4%) và 14 người khác (1,8%). 11% bệnh nhân tham gia có số điểm là điểm hiệu suất theo thang điểm ECOG là 2; 70% trình bày bằng chứng chụp X quang về sự tiến triển của bệnh có hoặc không có sự tiến triển của PSA; 70% đã trải qua hóa trị độc tế bào trước đó và 30% đã trải qua hai lần. Di căn gan có ở 11% bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA.
Trong một phân tích theo kế hoạch, được thực hiện sau 552 trường hợp tử vong, 42% (333 trong số 797) bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA đã tử vong, so với 55% (219 trong số 398) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. . thời gian sống trung bình tổng thể của bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA (xem Bảng 5).
giá trị p dựa trên kiểm tra xếp hạng nhật ký được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng ECOG (0-1 so với 2), điểm số đau (vắng mặt so với hiện tại), số lượng phác đồ hóa trị trước đó (1 so với 2) và loại tiến triển của bệnh (chỉ PSA so với phóng xạ).
b Tỷ lệ nguy cơ dựa trên mô hình rủi ro được điều chỉnh theo các yếu tố phân tầng. Tỷ lệ rủi ro
Ở tất cả các giai đoạn đánh giá, sau vài tháng đầu điều trị, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA vẫn sống cao hơn so với tỷ lệ bệnh nhân dùng giả dược.
Các phân tích phân nhóm tỷ lệ sống sót cho thấy lợi ích sống còn đáng kể khi điều trị bằng ZYTIGA.
Ngoài sự cải thiện quan sát được về tỷ lệ sống sót tổng thể, tất cả điểm cuối Thứ hai của nghiên cứu ủng hộ ZYTIGA, cũng như có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh cho nhiều thử nghiệm, dựa trên những điều sau:
Bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA có tổng tỷ lệ đáp ứng PSA cao hơn đáng kể (được định nghĩa là giảm ≥ 50% so với ban đầu) so với bệnh nhân dùng giả dược, 38% so với 10%, p
Thời gian trung bình để tiến triển PSA là 10,2 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA và 6,6 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (HR = 0,580; KTC 95%: [0,462; 0,728], tr
Thời gian sống còn không tiến triển trung bình, được xác định bằng kiểm tra X quang, là 5,6 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA và 3,6 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (HR = 0,673; KTC 95%: [0,585; 0,776], tr
Đau nhức
Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo giảm đau ở nhóm ZYTIGA lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (44% so với 27%, p = 0,0002). người trả lời để giảm đau được định nghĩa là một bệnh nhân đã giảm ít nhất 30% so với ban đầu trong điểm cường độ đau tồi tệ nhất theo BPI SF, trong 24 giờ qua, không tăng điểm sử dụng thuốc giảm đau, được quan sát trong hai lần đánh giá liên tiếp cách nhau bốn tuần. Chỉ những bệnh nhân có điểm ≥ 4 và ít nhất một điểm đau sau cơ bản mới được phân tích (N = 512) để giảm đau.
Một tỷ lệ nhỏ hơn bệnh nhân được điều trị bằng ZYTIGA có tiến triển đau hơn bệnh nhân dùng giả dược là 6 (22% so với 28%), 12 (30% so với 38%) và 18 tháng (35% so với 46%). Tiến triển của cơn đau được định nghĩa là sự gia tăng ≥ 30% so với ban đầu trong điểm số cường độ đau tồi tệ nhất BPI SF trong 24 giờ trước, không giảm điểm số sử dụng thuốc giảm đau được quan sát trong hai lần khám liên tiếp, hoặc sự gia tăng ≥ 30% điểm số sử dụng thuốc giảm đau được quan sát trên hai lần khám liên tiếp. Thời gian để cơn đau tiến triển đến phân vị thứ 25 là 7,4 tháng ở nhóm ZYTIGA, so với 4,7 tháng ở nhóm dùng giả dược.
Các sự kiện ảnh hưởng đến hệ xương
Tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm ZYTIGA gặp phải các biến cố hệ xương thấp hơn so với bệnh nhân ở nhóm giả dược ở thời điểm 6 tháng (18% so với 28%), 12 tháng (30% so với 40%) và 18 tháng (35% so với 40%) . Trong nhóm điều trị ZYTIGA, thời gian đến biến cố xương đầu tiên ở phân vị thứ 25 cao gấp đôi so với nhóm đối chứng lúc 9,9 tháng so với 4,9 tháng. Một sự kiện hệ thống xương được định nghĩa là gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, bức xạ giảm nhẹ vào xương hoặc phẫu thuật xương.
Dân số trẻ em
Cơ quan Thuốc Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với ZYTIGA trong tất cả các nhóm bệnh nhi trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối. Xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em.
05.2 "Đặc tính dược động học -
Sau khi dùng abiraterone acetate, đặc điểm dược động học của abiraterone và abiraterone acetate đã được nghiên cứu ở những người khỏe mạnh, ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô di căn tiến triển của tuyến tiền liệt và ở những bệnh nhân không ung thư bị suy gan hoặc suy thận.Abirateron axetat được chuyển đổi nhanh chóng in vivo trong abirateron, một chất ức chế sinh tổng hợp androgen (xem phần 5.1).
Sự hấp thụ
Sau khi uống abiraterone acetate ở trạng thái nhịn ăn, thời gian để đạt được nồng độ abiraterone tối đa trong huyết tương là khoảng 2 giờ.
Sử dụng abirateron axetat cùng với thức ăn, so với việc dùng ở trạng thái nhịn ăn, dẫn đến tăng tiếp xúc toàn thân trung bình với abirateron lên đến 10 lần [AUC] và cao hơn tới 17 lần [Cmax], dựa trên chất béo có trong bữa ăn Với sự thay đổi bình thường về hàm lượng và thành phần của bữa ăn, dùng ZYTIGA trong bữa ăn có thể dẫn đến mức phơi nhiễm rất khác nhau. Do đó, không nên dùng ZYTIGA cùng với thức ăn. Nên uống ít nhất một giờ trước hoặc ít nhất hai giờ sau bữa ăn, nên nuốt toàn bộ viên thuốc với một ít nước (xem phần 4.2).
Phân bổ
Sự gắn kết của abirateron được đánh dấu 14C với protein huyết tương là 99,8%. Thể tích phân bố biểu kiến khoảng 5,630 l, cho thấy sự phân bố rộng rãi của abirateron trong các mô ngoại vi.
Chuyển đổi sinh học
Sau khi sử dụng abirateron axetat đánh dấu đồng vị phóng xạ 14C trong viên nang, abirateron axetat được thủy phân thành abirateron, sau đó được chuyển hóa, bao gồm sulfat hóa, hydroxyl hóa và oxy hóa, chủ yếu ở gan. Hầu hết hoạt độ phóng xạ có trong tuần hoàn (khoảng 92%) được tìm thấy ở dạng chất chuyển hóa của abirateron. Hai chất chuyển hóa chính trong số 15 chất có thể phát hiện được, abiraterone sulfate và N-oxide abiraterone sulfate, mỗi chất chiếm khoảng 43% tổng hoạt độ phóng xạ.
Loại bỏ
Thời gian bán hủy trung bình của abirateron trong huyết tương là khoảng 15 giờ, dựa trên dữ liệu từ những người khỏe mạnh. 5% nước tiểu. Các hợp chất chính có trong phân là abiraterone acetate và abiraterone không thay đổi (tương ứng khoảng 55% và 22% liều dùng).
Suy gan
Dược động học của abiraterone acetate đã được kiểm tra ở những đối tượng bị suy gan nhẹ hoặc trung bình từ trước (tương ứng là Child-Pugh Class A và B) và ở những đối tượng kiểm soát khỏe mạnh. Tiếp xúc toàn thân với abiraterone sau một liều uống 1.000 mg duy nhất tăng tương ứng khoảng 11% và 260% ở những đối tượng đã có từ trước suy gan nhẹ và trung bình. Thời gian bán thải trung bình của abirateron kéo dài đến khoảng 18 giờ ở người suy gan nhẹ và khoảng 19 giờ ở người suy gan trung bình.
Trong một nghiên cứu lâm sàng khác, dược động học của abiraterone đã được kiểm tra ở những đối tượng bị suy gan nặng từ trước (n = 8) (Child-Pugh Class C) và ở 8 đối tượng kiểm soát khỏe mạnh với chức năng gan bình thường. AUC của abiraterone đã tăng lên khoảng 600% và phần tự do của thuốc lên 80% ở những người bị suy gan nặng so với những người có chức năng gan bình thường.
Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ từ trước.
Việc sử dụng abiraterone acetate nên được xem xét thận trọng ở những bệnh nhân suy gan trung bình, trong đó lợi ích phải cao hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra (xem phần 4.2 và 4.4). Không nên sử dụng abiraterone acetate cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.2 , 4.3 và 4.4).
Đối với những bệnh nhân bị nhiễm độc gan trong quá trình điều trị, có thể cần phải ngừng điều trị và điều chỉnh liều (xem phần 4.2 và 4.4)..
Suy thận
Dược động học của abiraterone acetate được so sánh ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang trải qua một lịch trình chạy thận nhân tạo ổn định so với những bệnh nhân đối chứng có chức năng thận bình thường. Tiếp xúc toàn thân với abiraterone sau một liều uống 1000 mg không tăng ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc máu. Dùng cho bệnh nhân suy thận, kể cả mức độ nặng, không cần giảm liều (xem phần 4.2. Tuy nhiên, không có kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt và suy thận nặng. Khuyến cáo thận trọng ở những bệnh nhân này.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng -
Trong tất cả các nghiên cứu về độc tính trên động vật, đã quan sát thấy sự giảm đáng kể nồng độ testosterone lưu hành. Kết quả là giảm trọng lượng cơ quan và thay đổi hình thái và / hoặc mô bệnh học ở cơ quan sinh sản và tuyến thượng thận, tuyến yên và tuyến vú. Tất cả các thay đổi đều cho thấy khả năng đảo ngược hoàn toàn hoặc một phần. Những thay đổi trong cơ quan sinh sản và những cơ quan nhạy cảm với nội tiết tố androgen tương thích với dược lý của abiraterone. Tất cả các thay đổi hormone liên quan đến thuốc đều đảo ngược hoặc giải quyết sau thời gian phục hồi 4 tuần.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở cả chuột đực và chuột cái, abiraterone acetate làm giảm khả năng sinh sản, một tác dụng có thể hồi phục hoàn toàn từ 4 đến 16 tuần sau khi ngừng abiraterone acetate.
Trong một nghiên cứu về độc tính phát triển ở chuột, abiraterone acetate ảnh hưởng đến thai kỳ bao gồm giảm trọng lượng và khả năng sống sót của thai nhi. Các tác dụng trên cơ quan sinh dục ngoài đã được quan sát thấy mặc dù abiraterone acetate không gây quái thai.
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản và độc tính phát triển của chuột, tất cả các tác dụng đều tương quan với hoạt tính dược lý của abiraterone acetate.
Ngoài các biến thể được tìm thấy trong cơ quan sinh sản trong tất cả các nghiên cứu về chất độc được thực hiện trên động vật, dữ liệu phi lâm sàng không cho thấy mối nguy hiểm đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính di truyền và khả năng gây ung thư. Abiraterone acetate không gây ung thư trong một nghiên cứu kéo dài 6 tháng trên chuột chuyển gen (Tg.rasH2). Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 24 tháng ở chuột, abiraterone acetate làm tăng tỷ lệ mắc bệnh tân sinh tế bào kẽ trong tinh hoàn. Phát hiện này được cho là có liên quan đến tác dụng dược lý của abiraterone và chỉ dành riêng cho chuột. Abiraterone acetate không gây ung thư ở chuột cái.
Hoạt chất abiraterone có nguy cơ gây hại cho môi trường nước, đặc biệt là đối với cá.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC -
06.1 Tá dược -
Xenluloza vi tinh thể
Croscarmelloza natri
Lactose monohydrate
Chất Magiê Stearate
Povidone (K29 / K32)
Silica keo khan
Natri lauryl sulfat
06.2 Tính không tương thích "-
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực "-
2 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản -
Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì -
Chai polyethylene mật độ cao hình tròn màu trắng có nắp đậy bằng polypropylene chống trẻ em chứa 120 viên. Mỗi gói chứa một chai.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý -
Do cơ chế hoạt động, thuốc này có thể gây hại cho thai nhi đang phát triển, do đó, phụ nữ đang mang thai hoặc trong độ tuổi sinh đẻ không nên cầm nắm mà không sử dụng biện pháp bảo vệ, chẳng hạn như găng tay.
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương. Sản phẩm thuốc này có thể gây rủi ro cho môi trường nước (xem phần 5.3).
07.0 NGƯỜI GIỮ "ỦY QUYỀN TIẾP THỊ" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
nước Bỉ
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP -
Ngày ủy quyền đầu tiên: 05 tháng 9 năm 2011
Ngày gia hạn cuối cùng: ngày 26 tháng 5 năm 2016
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN -
11/2016
