Thành phần hoạt tính: Dabigatran (dabigatran etexilate)
Pradaxa 75 mg viên nang cứng
Chèn gói Pradaxa có sẵn cho các kích thước gói:- Pradaxa 75 mg viên nang cứng
- Pradaxa 110 mg viên nang cứng
- Pradaxa 150 mg viên nang cứng
Tại sao Pradaxa được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Pradaxa là một loại thuốc có chứa hoạt chất dabigatran etexilate. Nó ngăn chặn hoạt động của một chất trong cơ thể có liên quan đến sự hình thành các cục máu đông.
Pradaxa được sử dụng để ngăn ngừa hình thành cục máu đông trong tĩnh mạch sau khi phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng ở người lớn.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Pradaxa
Không dùng Pradaxa
- nếu bạn bị dị ứng với dabigatran etexilate hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6).
- nếu chức năng thận của bạn bị suy giảm nghiêm trọng
- nếu bạn bị chảy máu liên tục.
- nếu bạn bị thương ở một cơ quan làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
- nếu bạn có xu hướng chảy máu nhiều hơn. Đây có thể là bẩm sinh, do không rõ nguyên nhân hoặc do các loại thuốc khác.
- nếu bạn bị suy giảm nghiêm trọng chức năng gan hoặc bệnh gan, theo một cách nào đó có thể gây tử vong.
- nếu bạn đang dùng ketoconazole hoặc itraconazole bằng đường uống, các loại thuốc điều trị nhiễm nấm.
- nếu bạn đang dùng cyclosporine, một loại thuốc để ngăn ngừa các đợt thải ghép sau khi cấy ghép nội tạng.
- nếu bạn đang dùng dronedarone, một loại thuốc được sử dụng để ngăn chặn tình trạng nhịp tim không đều quay trở lại.
- nếu bạn đang dùng thuốc để ngăn ngừa cục máu đông (ví dụ: warfarin, rivaroxaban, apixaban hoặc heparin), ngoại trừ khi bạn đang chuyển từ phương pháp điều trị chống đông máu này sang phương pháp điều trị chống đông máu khác hoặc khi đặt ống thông tĩnh mạch động mạch và đưa heparin qua nó để giữ cho nó thông thoáng.
- nếu bạn đã được cấy ghép van tim nhân tạo.
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Pradaxa
Nói chuyện với bác sĩ của bạn trước khi dùng Pradaxa. Bạn cũng có thể cần gặp bác sĩ trong khi điều trị bằng Pradaxa nếu bạn gặp các triệu chứng hoặc nếu bạn cần phải phẫu thuật. Hãy cho bác sĩ của bạn biết nếu bạn đang hoặc đã bị bất kỳ tình trạng sức khỏe hoặc bệnh tật nào, đặc biệt là bất kỳ bệnh nào có trong danh sách sau:
- Nếu bạn bị bệnh gan liên quan đến xét nghiệm máu bất thường, việc sử dụng Pradaxa không được khuyến khích.
- nếu bạn bị tăng nguy cơ chảy máu vì nó có thể xảy ra trong các trường hợp sau:
- nếu bạn đã bị chảy máu gần đây.
- nếu bạn đã làm sinh thiết (phẫu thuật loại bỏ mô) trong tháng trước.
- nếu bạn bị chấn thương nghiêm trọng (ví dụ như gãy xương, chấn thương đầu hoặc bất kỳ chấn thương nào cần phẫu thuật).
- nếu bạn bị viêm thực quản hoặc dạ dày.
- nếu bạn gặp vấn đề về trào ngược dịch vị lên thực quản.
- nếu bạn đã dùng các loại thuốc có thể làm tăng nguy cơ chảy máu như aspirin (axit acetylsalicylic), clopidogrel, ticagrelor.
- nếu bạn đang dùng thuốc chống viêm như diclofenac, ibuprofen, piroxicam.
- nếu bạn bị "nhiễm trùng tim (viêm nội tâm mạc do vi khuẩn).
- nếu bạn biết rằng chức năng thận của bạn bị suy giảm hoặc bạn bị mất nước (các triệu chứng bao gồm cảm giác khát và đi tiểu với lượng nước tiểu sẫm màu (cô đặc) giảm).
- nếu bạn trên 75 tuổi.
- nếu nó nặng từ 50kg trở xuống.
- nếu bạn đã bị đau tim hoặc đã được chẩn đoán mắc các bệnh lý làm tăng nguy cơ phát triển cơn đau tim.
- nếu bạn đang trải qua một cuộc phẫu thuật theo kế hoạch. Pradaxa sẽ cần phải ngừng tạm thời do nguy cơ chảy máu tăng lên trong và ngay sau khi phẫu thuật.Nếu có thể nên ngừng Pradaxa ít nhất 24 giờ trước khi phẫu thuật. Ở những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hơn, bác sĩ có thể quyết định ngừng điều trị sớm hơn.
- nếu bạn đang trải qua một cuộc phẫu thuật đột xuất. Nếu có thể, nên hoãn phẫu thuật đến 12 giờ sau liều Pradaxa cuối cùng. Nếu không thể hoãn phẫu thuật, có thể tăng nguy cơ chảy máu. Bác sĩ sẽ đánh giá nguy cơ chảy máu và mức độ khẩn cấp của phẫu thuật.
- nếu bạn có một ống (ống thông) được chèn vào lưng: một ống có thể được đưa vào lưng của bạn, ví dụ. để sử dụng thuốc gây mê hoặc thuốc giảm đau, trong hoặc sau khi phẫu thuật. Nếu bạn được dùng Pradaxa sau khi rút ống thông tiểu, bác sĩ sẽ kiểm tra bạn thường xuyên.
- Nếu bạn bị ngã hoặc bị thương trong khi điều trị, đặc biệt là nếu bạn bị một cú đánh vào đầu, hãy gọi cho bác sĩ của bạn ngay lập tức. Bác sĩ có thể thấy cần thiết phải thăm khám vì bạn có thể có nguy cơ cao bị chảy máu.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Pradaxa không nên được sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Tương tác Thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Pradaxa
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác. Ví dụ:
- Thuốc làm giảm đông máu (ví dụ: warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Thuốc chống viêm và giảm đau (ví dụ: aspirin)
- St. John's wort, một loại thuốc thảo dược để điều trị trầm cảm
- Thuốc chống trầm cảm được gọi là chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin hoặc chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin-norepinephrine
- Rifampicin hoặc clarithromycin, hai loại kháng sinh
- Thuốc điều trị thay đổi nhịp tim (ví dụ: amiodarone, dronedarone, quinidine, verapamil). Nếu bạn đang dùng thuốc có chứa amiodarone, quinidine hoặc verapamil, bạn nên giảm liều Pradaxa 150mg uống một lần mỗi ngày, 2 viên 75mg, vì nguy cơ chảy máu có thể tăng lên. Pradaxa và những loại thuốc này phải được dùng cùng nhau.
- Thuốc để điều trị nhiễm nấm (ví dụ: ketoconazole, itraconazole, posaconazole) trừ khi chỉ bôi ngoài da
- Thuốc để ngăn chặn các đợt cấp trực tiếp sau khi cấy ghép nội tạng (ví dụ: tacrolimus, cyclosporine)
- Thuốc trị vi-rút cho bệnh AIDS (ví dụ như ritonavir)
- Thuốc điều trị chứng động kinh (ví dụ như carbamazepine, phenytoin)
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Ảnh hưởng của Pradaxa đối với thai kỳ và thai nhi chưa được biết đến. Bạn không nên dùng Pradaxa nếu bạn đang mang thai trừ khi bác sĩ cho bạn biết việc làm như vậy là an toàn. Nếu bạn là một phụ nữ có khả năng sinh con, bạn phải tránh mang thai khi đang điều trị bằng Pradaxa.
Bạn không nên cho con bú khi đang điều trị bằng Pradaxa.
Lái xe và sử dụng máy móc
Pradaxa không có tác dụng nào đối với khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Pradaxa chứa màu vàng hoàng hôn (E110)
Thuốc này có chứa một loại thuốc nhuộm được gọi là màu vàng hoàng hôn (E110) có thể gây ra các phản ứng dị ứng
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Pradaxa: Định vị
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy hỏi ý kiến bác sĩ của bạn.
Liều khuyến cáo là 220mg x 1 lần / ngày (uống 2 viên 110mg).
Nếu chức năng thận của bạn bị giảm hơn một nửa hoặc nếu bạn 75 tuổi trở lên, liều khuyến cáo là 150mg x 1 lần / ngày (uống 2 viên 75mg).
Nếu bạn đang dùng thuốc có chứa amiodarone, quinidine hoặc verapamil, liều khuyến cáo là 150mg một lần mỗi ngày (uống 2 viên 75mg).
Nếu bạn đang dùng thuốc chứa verapamil và chức năng thận của bạn đã giảm hơn một nửa, bạn nên giảm liều Pradaxa 75mg vì nguy cơ xuất huyết có thể tăng lên.
Sau phẫu thuật thay khớp gối
Bạn phải bắt đầu điều trị với Pradaxa trong vòng 1-4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật, uống một viên duy nhất. Sau đó, hai viên, một lần một ngày, tổng cộng là 10 ngày.
Sau khi phẫu thuật thay khớp háng
Bạn phải bắt đầu điều trị bằng Pradaxa trong vòng 1-4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật, uống một viên duy nhất. Sau đó, hai viên, một lần một ngày, trong tổng số 28-35 ngày.
Đối với cả hai cuộc phẫu thuật, không nên bắt đầu điều trị trong trường hợp chảy máu tại chỗ mổ, nếu không thể bắt đầu điều trị cho đến ngày sau khi phẫu thuật, nên bắt đầu dùng thuốc với liều 2 viên một lần mỗi ngày.
Pradaxa có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Nên nuốt toàn bộ viên nang với một cốc nước để đảm bảo sự giải phóng dịch vị. Không bẻ, nhai hoặc lấy các hạt ra khỏi viên nang vì điều này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.
Khi sử dụng Pradaxa đóng vỉ, vui lòng tuân thủ các hướng dẫn sau
- lấy viên nang ra khỏi vỉ bằng cách nhấc lá nhôm ở mặt sau.
- không đẩy viên nang qua vỉ.
- lá nhôm của vỉ chỉ nên được nhấc lên khi một viên nang được lấy ra.
Khi sử dụng Pradaxa đóng gói trong chai, vui lòng tuân thủ các hướng dẫn sau
- chai được mở bằng cách nhấn và xoay nắp.
Thay đổi điều trị chống đông máu
- Chuyển từ điều trị Pradaxa sang điều trị bằng thuốc chống đông máu đường tiêm: Không bắt đầu điều trị bằng thuốc chống đông máu đường tiêm (ví dụ: heparin) trước 24 giờ kể từ lần dùng Pradaxa cuối cùng.
- Chuyển từ điều trị bằng thuốc chống đông máu qua đường tiêm sang điều trị bằng Pradaxa: Bắt đầu dùng Pradaxa 0-2 giờ trước khi đến hạn tiêm lần tiếp theo.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Pradaxa
Nếu bạn dùng nhiều Pradaxa hơn mức cần thiết
Nếu bạn dùng nhiều Pradaxa hơn khuyến cáo, bạn có thể tăng nguy cơ chảy máu. Bác sĩ có thể làm xét nghiệm máu để đánh giá nguy cơ chảy máu.
Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn dùng nhiều Pradaxa hơn quy định. Nếu một đợt chảy máu xảy ra, có thể phải phẫu thuật hoặc điều trị bằng truyền máu.
Nếu bạn quên dùng Pradaxa
Tiếp tục với các liều Pradaxa còn lại hàng ngày vào thời điểm thông thường vào ngày hôm sau.
Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Nếu bạn ngừng dùng Pradaxa
Hãy Pradaxa chính xác theo quy định. Đừng ngừng dùng Pradaxa mà không kiểm tra trước với bác sĩ của bạn. Ngừng Pradaxa có thể làm tăng nguy cơ hình thành cục máu đông ở những bệnh nhân được điều trị sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Pradaxa là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Pradaxa hoạt động trên hệ thống đông máu, vì vậy hầu hết các tác dụng phụ đều liên quan đến các dấu hiệu như tụ máu hoặc chảy máu.
Có thể xảy ra các hiện tượng chảy máu lớn hoặc nghiêm trọng, đây là những tác dụng phụ nghiêm trọng nhất, bất kể vị trí nào, có thể gây tàn phế, đe dọa tính mạng hoặc thậm chí dẫn đến tử vong. Trong một số trường hợp, những vết chảy máu này có thể không rõ ràng.
Nếu bạn gặp bất kỳ hiện tượng chảy máu nào không tự hết hoặc nếu bạn có các triệu chứng chảy máu quá nhiều (suy nhược đặc biệt, cảm giác mệt mỏi, da nhợt nhạt, chóng mặt, nhức đầu hoặc sưng tấy không rõ nguyên nhân), hãy đến gặp bác sĩ ngay lập tức.
Bác sĩ có thể quyết định kiểm tra cẩn thận hoặc thay đổi phương pháp điều trị cho bạn.
Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn gặp phải phản ứng dị ứng nghiêm trọng gây khó thở hoặc chóng mặt.
Các tác dụng phụ được liệt kê dưới đây, được nhóm theo tần suất xảy ra.
Phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):
- Giảm lượng hemoglobin có trong máu (chất có trong các tế bào hồng cầu)
- Kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường
Ít gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người):
- Chảy máu có thể xảy ra từ mũi, dạ dày hoặc ruột, dương vật / âm đạo hoặc đường tiết niệu (bao gồm cả máu trong nước tiểu làm cho nó có màu hồng hoặc đỏ), từ bệnh trĩ, vào trực tràng, dưới da, khớp, từ vết thương hoặc sau đó đến nó, sau khi phẫu thuật
- Hình thành khối máu tụ hoặc tụ máu xảy ra sau một "cuộc phẫu thuật
- Có máu trong phân, được phát hiện bằng xét nghiệm
- Giảm số lượng tế bào hồng cầu
- Giảm tỷ lệ tế bào hồng cầu trong máu
- Dị ứng
- Anh ấy sửa lại
- Tiêu chảy với phân lỏng hoặc kém hình thành
- Cảm thấy không khỏe
- Tiết ra một lượng nhỏ chất lỏng từ vết mổ được thực hiện cho mục đích phẫu thuật
- Chảy dịch vết thương (tiết dịch từ vết thương phẫu thuật)
Hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 người):
- Sự chảy máu
- Chảy máu có thể xảy ra trong não, từ "vết mổ, vết tiêm hoặc vị trí đặt ống thông vào tĩnh mạch
- Chảy máu dính máu từ vị trí đặt ống thông vào tĩnh mạch
- Đi ngoài ra máu hoặc đờm có máu
- Giảm số lượng tiểu cầu trong máu
- Giảm số lượng tế bào hồng cầu trong máu sau một "phẫu thuật
- Phản ứng dị ứng nghiêm trọng gây khó thở hoặc chóng mặt
- Phản ứng dị ứng nghiêm trọng gây sưng mặt hoặc cổ họng
- Phát ban trên da đáng chú ý với các cục đỏ sẫm, sưng tấy, ngứa do phản ứng dị ứng
- Sự thay đổi đột ngột của da làm thay đổi màu sắc và hình dạng của nó
- Ngứa
- Loét đường tiêu hóa (bao gồm loét thực quản)
- Viêm thực quản và dạ dày
- Trào ngược dịch vị vào thực quản
- Đau ở bụng hoặc dạ dày
- Khó tiêu
- Khó nuốt
- Chất lỏng từ vết thương
- Chất lỏng chảy ra từ vết thương sau khi phẫu thuật
Không xác định (không thể ước tính tần suất từ dữ liệu có sẵn):
- Khó thở hoặc thở khò khè
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn. Điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc tế để biết thêm thông tin về tính an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên hộp, vỉ hoặc chai sau EXP. Hạn sử dụng là ngày cuối cùng của tháng đó.
Vỉ: Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm.
Chai: Khi đã mở nắp, thuốc nên được sử dụng trong vòng 4 tháng. Đậy chặt nắp chai. Lưu trữ trong gói ban đầu để bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào vào nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Thành phần và dạng dược phẩm
Pradaxa chứa những gì
- Hoạt chất là dabigatran, được dùng dưới dạng dabigatran etexilate như dabigatran etexilate mesylate, với liều lượng 75mg.
- Các thành phần khác là axit tartaric, gôm arabic, hypromellose, dimethicone 350, talc và hydroxypropylcellulose.
- Vỏ viên nang chứa carrageenan, kali clorua, titan điôxít, carmine chàm, vàng hoàng hôn (E110), hypromellose và nước tinh khiết.
- Mực in màu đen có chứa shellac, N-butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethanol biến tính công nghiệp, oxit sắt đen, nước tinh khiết và propylene glycol.
Mô tả Pradaxa trông như thế nào và nội dung của gói
Pradaxa là một viên nang cứng.
Pradaxa 75mg dạng viên nang cứng có nắp màu xanh lam nhạt đục và phần thân màu kem đục. Logo Boehringer Ingelheim được in trên nắp và mã "R75" trên thân của viên nang.
Pradaxa 75mg viên nang cứng có sẵn trong các gói chứa viên nang 10x1, 30x1 hoặc 60x1 trong vỉ nhôm có đục lỗ đơn vị liều lượng.
Pradaxa 75mg viên nang cứng cũng có sẵn trong các gói chứa viên nang cứng 60x1 trong vỉ nhôm đục lỗ đơn vị màu trắng.
Pradaxa 75mg viên nang cứng cũng có sẵn trong chai polypropylene (nhựa) chứa 60 viên nang cứng.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
CÔNG SUẤT CỨNG PRADAXA 75 MG
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên nang cứng chứa 75 mg dabigatran etexilate (dưới dạng mesylate).
Tá dược với các tác dụng đã biết:
Mỗi viên nang cứng chứa 2 mcg màu vàng hoàng hôn (E110).
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Quả nang cứng.
Viên nang có nắp màu xanh lam nhạt mờ đục và kích thước 2 phần thân màu kem đục chứa đầy những viên nhỏ màu vàng. Logo Boehringer Ingelheim được in trên đầu, "R75" trên thân.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân người lớn trải qua phẫu thuật thay thế toàn bộ khớp gối hoặc khớp háng có lựa chọn.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Liều lượng
Phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình
Bệnh nhân được phẫu thuật thay khớp gối tự chọn
Liều khuyến cáo của Pradaxa là 220 mg một lần một ngày, uống dưới dạng 2 viên 110 mg. Điều trị nên bắt đầu bằng đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật với một viên nang 110 mg và tiếp tục từ ngày hôm sau với 2 viên một lần mỗi ngày trong tổng số 10 ngày.
Bệnh nhân được phẫu thuật thay khớp háng tự chọn
Liều khuyến cáo của Pradaxa là 220 mg một lần một ngày, uống dưới dạng 2 viên 110 mg. Điều trị nên bắt đầu bằng đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật với viên nang 110 mg và tiếp tục từ ngày hôm sau với 2 viên một lần mỗi ngày trong tổng số 28-35 ngày.
Đối với các nhóm sau, liều Pradaxa được khuyến nghị hàng ngày là 150 mg một lần một ngày, uống dưới dạng 2 viên 75 mg.
Điều trị nên bắt đầu bằng đường uống trong vòng 1-4 giờ sau khi hoàn thành phẫu thuật với một viên nang 75 mg và tiếp tục từ ngày hôm sau với 2 viên một lần mỗi ngày trong tổng số 10 ngày (phẫu thuật thay khớp gối) hoặc 28-35 ngày (thay khớp háng ca phẫu thuật):
• Bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin, CrCL 30-50 ml / phút [xem Suy thận (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)]
• Bệnh nhân dùng đồng thời verapamil, amiodarone, quinidine [xem Sử dụng đồng thời Pradaxa với các chất ức chế P-glycoprotein (P-gp) từ yếu đến trung bình, chẳng hạn như amiodarone, quinidine hoặc verapamil (dự phòng ban đầu huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)]
• Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên [xem phần Bệnh nhân cao tuổi (phòng ngừa ban đầu các đợt thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)]
Đối với cả hai biện pháp can thiệp, nếu quá trình cầm máu không bình thường, nên hoãn việc bắt đầu điều trị. Nếu điều trị không được bắt đầu vào ngày phẫu thuật, nó nên được bắt đầu với 2 viên một lần một ngày.
Đánh giá chức năng thận (dự phòng ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình):
Ở tất cả các bệnh nhân:
• Chức năng thận nên được đánh giá bằng cách tính toán độ thanh thải creatinin (CrCL) trước khi bắt đầu điều trị Pradaxa để loại trừ bệnh nhân suy thận nặng (tức là CrCL
• Chức năng thận cũng nên được đánh giá khi nghi ngờ có giảm chức năng thận trong quá trình điều trị (ví dụ giảm thể tích máu, mất nước và trong trường hợp sử dụng đồng thời một số sản phẩm thuốc).
Phương pháp được sử dụng để ước tính chức năng thận (CrCL tính bằng ml / phút) trong quá trình phát triển lâm sàng của Pradaxa là của Cockgroft-Gault. Công thức như sau:
• Đối với creatinine được biểu thị bằng mcmol / l:
• Đối với creatinine được biểu thị bằng mg / dl:
Phương pháp này được khuyến khích để đánh giá CrCL của bệnh nhân trước và trong khi điều trị bằng Pradaxa.
Quần thể đặc biệt
Suy thận (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Điều trị bằng Pradaxa ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCLr
Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30-50 ml / phút) còn hạn chế. Những bệnh nhân này nên được điều trị thận trọng. Liều khuyến cáo là 150 mg, uống một lần mỗi ngày, 2 viên 75 mg (xem phần 4.4 và 5.1).
Sử dụng đồng thời Pradaxa với các chất ức chế P-glycoprotein (P-gp) từ yếu đến trung bình, chẳng hạn như amiodarone, quinidine hoặc verapamil (phòng ngừa ban đầu huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Liều pradaxa nên giảm xuống 150 mg, uống một lần mỗi ngày dưới dạng hai viên 75 mg, ở những bệnh nhân dùng đồng thời dabigatran etexilate và amiodarone, quinidine hoặc verapamil (xem phần 4.4 và 4.5). Trong trường hợp này, Pradaxa và những loại thuốc này phải được dùng cùng nhau.
Ở những bệnh nhân suy thận trung bình đang điều trị đồng thời với dabigatran etexilate và verapamil, nên giảm liều Pradaxa xuống 75 mg mỗi ngày (xem phần 4.4 và 4.5).
Người cao tuổi (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế ở những bệnh nhân cao tuổi (> 75 tuổi), những bệnh nhân này nên được điều trị thận trọng. Liều khuyến cáo là 150 mg, uống một lần mỗi ngày dưới dạng hai viên 75 mg (xem phần 4.4 và 5.1).
Vì tình trạng suy thận có thể xảy ra thường xuyên ở người cao tuổi (> 75 tuổi), nên đánh giá chức năng thận bằng cách tính CrCL trước khi bắt đầu điều trị Pradaxa để loại trừ bệnh nhân suy thận nặng (tức là
Suy gan (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Bệnh nhân có men gan tăng cao hơn gấp đôi giới hạn trên của mức bình thường (ULN) đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng đánh giá khả năng phòng ngừa VTE sau phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng hoặc đầu gối được lựa chọn. Không có kinh nghiệm điều trị nhóm bệnh nhân này, và do đó Việc sử dụng Pradaxa không được khuyến cáo trong dân số này (xem phần 4.4 và 5.2).
Cân nặng (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Kinh nghiệm lâm sàng về liều khuyến cáo ở bệnh nhân nặng 110 kg là rất hạn chế, dựa trên dữ liệu lâm sàng và động học, không cần điều chỉnh liều (xem phần 5.2), nhưng nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ (xem đoạn 4.4).
Giới tính (phòng ngừa chính các đợt thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Dựa trên dữ liệu động học và lâm sàng có sẵn, không cần điều chỉnh liều (xem phần 5.2).
Chuyển mạch (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Từ điều trị bằng Pradaxa đến thuốc chống đông máu đường tiêm
Nên đợi 24 giờ sau liều cuối cùng trước khi chuyển từ Pradaxa sang thuốc chống đông máu đường tiêm (xem phần 4.5).
Từ thuốc chống đông máu đường tiêm đến Pradaxa
Ngừng dùng thuốc chống đông máu đường tiêm và bắt đầu dùng dabigatran etexilate 0-2 giờ trước liều tiếp theo theo lịch trình của liệu pháp ban đầu hoặc khi ngừng điều trị trong trường hợp điều trị liên tục (ví dụ như heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch (ENF)) (xem phần 4.5).
Dân số trẻ em (phòng ngừa ban đầu các đợt thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Không có việc sử dụng Pradaxa thích hợp cho dân số trẻ em trong chỉ định: dự phòng ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng có lựa chọn hoặc phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối có lựa chọn.
Liều bị bỏ lỡ (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Khuyến cáo rằng các liều dabigatran etexilate hàng ngày còn lại được tiếp tục vào cùng một thời điểm vào ngày hôm sau.
Không tăng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Phương pháp điều trị (phòng ngừa ban đầu các đợt huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật chỉnh hình)
Pradaxa có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Pradaxa nên được nuốt toàn bộ với một ly nước để tạo điều kiện giải phóng dịch vị.
Bệnh nhân nên được hướng dẫn không mở viên nang vì điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu (xem phần 5.2 và 6.6).
04.3 Chống chỉ định
• Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1
• Bệnh nhân suy thận nặng (CrCL
• Chảy máu tích cực đáng kể về mặt lâm sàng
• Chấn thương hoặc tình trạng, nếu được coi là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với chảy máu lớn. Chúng có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, nguy cơ cao bị u tân sinh chảy máu, chấn thương não hoặc cột sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây, xuất huyết nội sọ gần đây, giãn tĩnh mạch thực quản đã biết hoặc nghi ngờ, dị dạng động mạch, phình mạch hoặc mạch máu nội tủy hoặc nội tủy lớn. bất thường
• Điều trị đồng thời với bất kỳ thuốc chống đông máu nào khác như heparin không phân đoạn (ENF), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, v.v.), dẫn xuất heparin (fondaparinux, v.v.), thuốc chống đông máu đường uống (warfarin, rivaroxaban, apixaban, v.v.) được chế tạo ngoại trừ đặc hiệu các trường hợp thay đổi liệu pháp chống đông máu (xem phần 4.2) hoặc khi ENF được sử dụng với liều lượng cần thiết để duy trì bằng sáng chế catheter tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm (xem phần 4.5)
• Suy gan hoặc bệnh gan có thể ảnh hưởng đến sự sống còn
• Điều trị đồng thời với ketoconazole toàn thân, cyclosporine, itraconazole và dronedarone (xem phần 4.5)
• Các bộ phận giả van tim cần điều trị chống đông máu (xem phần 5.1).
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Suy gan
Bệnh nhân có men gan tăng cao hơn gấp đôi giới hạn trên của bình thường đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá khả năng phòng ngừa VTE sau khi phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối hoặc khớp háng được lựa chọn. được khuyến nghị trong dân số này.
Nguy cơ xuất huyết
Dabigatran etexilate nên được sử dụng thận trọng trong các điều kiện tăng nguy cơ chảy máu và trong các tình huống liên quan đến việc sử dụng đồng thời với các chất làm thay đổi quá trình cầm máu bằng cách ức chế kết tập tiểu cầu. Chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trên cơ thể khi điều trị với dabigatran etexilate. Giảm hemoglobin không giải thích được và / hoặc hematocrit hoặc huyết áp nên nhanh chóng tìm kiếm vị trí chảy máu.
Các yếu tố như giảm chức năng thận (30-50 mL / phút CrCL), tuổi ≥ 75, nồng độ dabigatran trong huyết tương thấp (xem phần 4.2, 4.5 và 5.2).
Sử dụng đồng thời ticagrelor làm tăng tiếp xúc với dabigatran và có thể dẫn đến tương tác dược lực học, có thể làm tăng nguy cơ chảy máu (xem phần 4.5).
Việc sử dụng axit acetylsalicylic (ASA), clopidogrel hoặc thuốc chống viêm không steroid (NSAID), cũng như sự hiện diện của viêm thực quản, viêm dạ dày hoặc trào ngược dạ dày thực quản làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Việc sử dụng PPI có thể được xem xét để ngăn ngừa xuất huyết tiêu hóa.
Nguy cơ chảy máu có thể tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) hoặc với các chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine có chọn lọc (SNRI) (xem phần 4.5).
Theo dõi lâm sàng chặt chẽ (tìm kiếm các dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu) được khuyến cáo trong quá trình điều trị, đặc biệt nếu các yếu tố nguy cơ kết hợp (xem phần 5.1).
Bảng 1 tóm tắt các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Tham khảo thêm chống chỉ định trong phần 4.3.
Bảng 1: Các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ chảy máu
Sự hiện diện của các tổn thương, tình trạng, thủ thuật và / hoặc điều trị bằng thuốc (chẳng hạn như NSAID, thuốc chống kết tập tiểu cầu, SSRI và SNRI, xem phần 4.5), làm tăng đáng kể nguy cơ chảy máu lớn đòi hỏi phải "đánh giá nguy cơ lợi ích" cẩn thận. Pradaxa phải chỉ được tiêm nếu lợi ích cao hơn nguy cơ chảy máu.
Pradaxa thường không yêu cầu theo dõi thường quy các thông số đông máu. Tuy nhiên, đánh giá tác dụng chống đông máu liên quan đến dabigatran có thể hữu ích để tránh tiếp xúc quá mức với dabigatran khi có thêm các yếu tố nguy cơ. Xét nghiệm INR không đáng tin cậy ở những bệnh nhân dùng Pradaxa và đã có báo cáo về việc tăng INR dương tính giả. Do đó không nên thực hiện xét nghiệm INR. Thời gian thrombin trong huyết tương pha loãng (dTT), thời gian ecarin (ECT), thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT) có thể cung cấp thông tin hữu ích, nhưng các thử nghiệm không được tiêu chuẩn hóa và kết quả cần được diễn giải một cách thận trọng (xem phần 5.1).
Bảng 2 cho thấy các giới hạn tại thời điểm cuối cùng của các xét nghiệm đông máu có thể liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu (xem phần 5.1).
Bảng 2: Giá trị giới hạn ngưỡng tại thời điểm cuối cùng của các xét nghiệm đông máu có thể liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu
Bệnh nhân bị suy thận cấp nên ngừng dùng Pradaxa (xem phần 4.3).
Dữ liệu ở bệnh nhân cân nặng
Khi xuất hiện chảy máu nghiêm trọng, nên ngừng điều trị và điều tra nguồn chảy máu (xem phần 4.9).
Các sản phẩm thuốc có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết không nên dùng đồng thời hoặc nên dùng thận trọng với Pradaxa (xem phần 4.5).
Sử dụng thuốc tiêu sợi huyết để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính
Việc sử dụng các sản phẩm thuốc tiêu sợi huyết để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính có thể được xem xét nếu bệnh nhân có dTT, ECT hoặc aPTT dưới giới hạn trên của mức bình thường, theo phạm vi tham chiếu tại địa phương.
Tương tác với cảm ứng P-gp
Khi dùng đồng thời các chất cảm ứng P-gp (như rifampicin, St. John's wort (Hypericum perforatum), carbamazepine hoặc phenytoin) có thể làm giảm nồng độ dabigatran trong huyết tương và do đó nên tránh (xem phần 4.5 và 5.2).
Phẫu thuật và can thiệp
Bệnh nhân dùng dabigatran etexilate trải qua phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ chảy máu cao hơn. Do đó, can thiệp phẫu thuật có thể yêu cầu tạm ngừng điều trị.
Cần thận trọng và theo dõi hoạt tính chống đông máu khi tạm ngừng điều trị do phẫu thuật. Độ thanh thải của dabigatran ở bệnh nhân suy thận có thể lâu hơn (xem phần 5.2). Điều này nên được đánh giá trước mỗi thủ thuật. Trong những trường hợp này, xét nghiệm đông máu (xem phần 4.4 và 5.1) có thể giúp xác định xem liệu quá trình cầm máu có còn bị suy giảm hay không.
Giai đoạn tiền phẫu thuật
Bảng 3 tóm tắt các quy tắc rút tiền trước khi tiến hành các thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật.
Bảng 3: Các quy tắc rút tiền trước khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật
Nếu cần hành động khẩn cấp, nên tạm ngừng sử dụng dabigatran etexilate. Nếu có thể, phẫu thuật / can thiệp nên được hoãn lại ít nhất cho đến 12 giờ sau khi uống liều cuối cùng. Nếu không thể hoãn phẫu thuật, có thể tăng nguy cơ chảy máu. Nguy cơ chảy máu này phải được cân nhắc với mức độ khẩn cấp của phẫu thuật.
Gây tê tủy sống / gây tê ngoài màng cứng / chọc dò thắt lưng
Các thủ thuật như gây tê tủy sống đòi hỏi các chức năng cầm máu bình thường.
Nguy cơ tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống có thể tăng lên trong các trường hợp bị chấn thương hoặc bị thủng nhiều lần và khi sử dụng catheter ngoài màng cứng kéo dài. Những bệnh nhân này yêu cầu quan sát thường xuyên các dấu hiệu thần kinh và các triệu chứng của tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống.
Giai đoạn hậu phẫu
Việc dùng dabigatran etexilate nên được tiếp tục càng sớm càng tốt sau thủ thuật hoặc phẫu thuật xâm lấn, với điều kiện là tình trạng lâm sàng cho phép cầm máu đầy đủ.
Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao hoặc bệnh nhân có nguy cơ bị phơi nhiễm quá mức, đặc biệt là bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL / phút), nên được điều trị thận trọng (xem phần 4.4 và 5.1).
Bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao do phẫu thuật và có các yếu tố nguy cơ nội tại của các biến cố huyết khối tắc mạch
Có rất ít dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của dabigatran ở những bệnh nhân này và do đó cần được điều trị thận trọng.
Phẫu thuật gãy xương hông
Không có dữ liệu về việc sử dụng Pradaxa ở bệnh nhân phẫu thuật gãy xương hông. Do đó điều trị không được khuyến khích.
Thuốc nhuộm
Viên nang cứng Pradaxa chứa thuốc nhuộm màu vàng hoàng hôn (E110) có thể gây phản ứng dị ứng.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Thuốc chống đông máu và thuốc chống kết tập tiểu cầu
Không có hoặc hạn chế kinh nghiệm về các phương pháp điều trị sau đây có thể làm tăng nguy cơ chảy máu khi sử dụng đồng thời với Pradaxa: thuốc chống đông máu như heparin không phân đoạn (ENF), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) và các dẫn xuất heparin (fondaparinux, desirudin), thuốc làm tan huyết khối các sản phẩm và thuốc đối kháng vitamin K, rivaroxaban hoặc thuốc chống đông máu đường uống khác (xem phần 4.3) và thuốc chống kết tập tiểu cầu như thuốc đối kháng thụ thể GPIIb / IIIa, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor, dextran và sulfinpyrazone (xem phần 4.4).
ENF có thể được sử dụng với liều lượng cần thiết để duy trì bằng sáng chế của ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm (xem phần 4.3).
Clopidogrel: Trong giai đoạn tôi nghiên cứu ở nam tình nguyện viên trẻ khỏe mạnh, việc dùng đồng thời dabigatran etexilate và clopidogrel không làm kéo dài thêm thời gian chảy máu mao mạch so với chỉ dùng clopidogrel. Hơn nữa, "AUC ?, Ss và Cmax, ss và các biện pháp đông máu đối với tác dụng của dabigatran hoặc ức chế kết tập tiểu cầu như là thước đo về tác dụng của clopidogrel" về cơ bản không thay đổi khi so sánh giữa điều trị kết hợp và các đơn trị liệu tương ứng: Với liều nạp 300 mg hoặc 600 mg clopidogrel, dabigatran AUC, ss và Cmax, ss đã tăng lên khoảng 30 - 40% (xem phần 4.4).
ASA: Tác dụng của việc dùng đồng thời dabigatran etexilate và ASA đối với nguy cơ chảy máu đã được nghiên cứu ở bệnh nhân rung nhĩ trong một nghiên cứu giai đoạn II, trong đó áp dụng ngẫu nhiên đồng thời ASA. Dựa trên phân tích ASA. Hồi quy logistic, Sử dụng đồng thời ASA và dabigatran etexilate 150 mg hai lần mỗi ngày có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết bất kỳ loại nào từ 12% lên 18% và 24% với 81 mg và 325 mg ASA, tương ứng (xem phần 4.4).
NSAID: NSAID được sử dụng như thuốc giảm đau tác dụng ngắn trong giai đoạn chu phẫu đã được chứng minh là không liên quan đến tăng nguy cơ chảy máu khi kết hợp với dabigatran etexilate. Sử dụng NSAID kéo dài làm tăng nguy cơ chảy máu khoảng 50% so với cả dabigatran etexilate và warfarin.Do đó, do nguy cơ xuất huyết, đặc biệt với các NSAID có thời gian bán thải> 12 giờ, nên theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu xuất huyết (xem phần 4.4).
LMWH: Việc sử dụng đồng thời LMWH như enoxaparin và dabigatran etexilate chưa được đánh giá cụ thể. liều enoxaparin, tiếp xúc với dabigatran thấp hơn một chút so với sau khi dùng riêng dabigatran etexilate (liều duy nhất 220 mg). Hoạt tính kháng FXa / FIIa lớn hơn được quan sát thấy sau khi dùng dabigatran etexilate trước khi điều trị trước bằng enoxaparin so với điều trị bằng dabigatran etexilate đơn độc. Điều này được cho là do tác động thúc đẩy của điều trị enoxaparin và được coi là không có liên quan về mặt lâm sàng.
Tương tác liên quan đến cấu hình trao đổi chất của dabigatran etexilate và dabigatran
Dabigatran etexilate và dabigatran không được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 và không có tác dụng. trong ống nghiệm trên enzym cytochrom P450 của người. Do đó, các tương tác với các sản phẩm thuốc liên quan và dabigatran không được mong đợi.
Tương tác của người vận chuyển
Chất ức chế P-gp
Dabigatran etexilate là chất nền của chất vận chuyển dòng chảy P-gp. Dùng chung với các chất ức chế P-gp (như amiodarone, verapamil, quinidine, ketoconazole, dronedarone, clarithromycin và ticagrelor) có thể làm tăng nồng độ dabigatran trong huyết tương.
Trừ khi được chỉ định cụ thể khác, cần theo dõi lâm sàng chặt chẽ (tìm dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu) khi dabigatran được dùng đồng thời với các chất ức chế P-gp mạnh. Xét nghiệm đông máu giúp xác định bệnh nhân có nguy cơ chảy máu do “tăng tiếp xúc với dabigatran (xem phần 4.2, 4.4 và 5.1).
Chống chỉ định dùng các chất ức chế P-gp mạnh sau: ketoconazole, cyclosporine, itraconazole và dronedarone (xem phần 4.3). Không khuyến cáo điều trị đồng thời với tacrolimus. ticagrelor) nên được sử dụng một cách thận trọng (xem phần 4.2 và 4.4).
Ketoconazole: Ketoconazole sau khi uống một liều duy nhất 400 mg làm tăng tổng AUC0-∞ và Cmax của dabigatran tương ứng là 138% và 135%, tương ứng là 153% và 149%, sau nhiều lần uống 400 mg ketoconazole một lần hằng ngày. Thời gian đạt đỉnh, thời gian bán thải cuối và thời gian lưu trú trung bình không bị thay đổi bởi ketoconazole (xem phần 4.4). Chống chỉ định sử dụng đồng thời với ketoconazole toàn thân (xem phần 4.3).
Dronedarone: Khi dabigatran etexilate và dronedarone được sử dụng đồng thời, tổng giá trị của dabigatran AUC0-∞ và Cmax tăng lần lượt khoảng 2,4 lần và 2,3 lần (+ 136% và 125%), sau nhiều liều 400. giá thầu mg dronedarone, và khoảng 2,1 lần và 1,9 lần (+ 114% và 87%), tương ứng sau một liều 400 mg duy nhất Thời gian bán thải cuối cùng và độ thanh thải ở thận của dabigatran không bị ảnh hưởng bởi dronedarone. Khi dùng đơn và nhiều liều dronedarone được dùng 2 giờ sau khi dùng dabigatran etexilate, sự gia tăng AUC0-∞ của dabigatran lần lượt là 1,3 lần và 1,6 lần. Điều trị đồng thời với dronedarone được chống chỉ định.
Amiodaron: Khi dùng đồng thời Pradaxa với một liều 600 mg amiodaron uống duy nhất, số lượng và tốc độ hấp thu của amiodaron và chất chuyển hóa có hoạt tính DEA của nó về cơ bản không thay đổi. AUC và Cmax của dabigatran tăng tương ứng khoảng 60% và 50%. Cơ chế tương tác chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Xem xét thời gian bán hủy dài của amiodarone, tương tác thuốc tiềm ẩn có thể tồn tại trong nhiều tuần sau khi ngừng amiodarone (xem phần 4.2 và 4.4).
Ở những bệnh nhân được điều trị để phòng ngừa VTE sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối, nên giảm liều Pradaxa xuống 150 mg uống một lần mỗi ngày dưới dạng viên nang x 75 mg khi điều trị đồng thời với dabigatran etexilate và amiodarone (xem phần 4.2). Nên theo dõi lâm sàng cẩn thận khi kết hợp dabigatran etexilate với amiodaron, đặc biệt khi xuất huyết và hết sức thận trọng trong trường hợp bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Quinidine: Quinidine được dùng với liều 200 mg mỗi 2 giờ cho đến tổng liều 1.000 mg. Dabigatran etexilate được dùng hai lần mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp, vào ngày thứ ba có hoặc không có quinidine. AUC của dabigatran, ss và Cmax, ss đã tăng trung bình lần lượt là 53% và 56% khi dùng đồng thời quinidine (xem phần 4.2 và 4.4).
Ở những bệnh nhân được điều trị để ngăn ngừa VTE sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối, nên giảm liều Pradaxa xuống 150 mg uống một lần mỗi ngày dưới dạng viên nang x 75 mg nếu được điều trị đồng thời với dabigatran etexilate và quinidine (xem phần 4.2). Theo dõi lâm sàng cẩn thận được khuyến cáo khi kết hợp dabigatran etexilate với quinidine, đặc biệt khi xuất huyết và hết sức thận trọng trong trường hợp bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Verapamil: Khi dabigatran etexilate (150 mg) được dùng đồng thời với verapamil uống, Cmax và AUC của dabigatran tăng lên, nhưng mức độ của sự thay đổi này thay đổi theo thời gian dùng và công thức verapamil (xem phần 4.2 và 4.4).
Sự gia tăng tối đa về phơi nhiễm với dabigatran được quan sát thấy với liều đầu tiên của chế phẩm verapamil giải phóng tức thời, được dùng một giờ trước khi dùng dabigatran etexilate (tăng Cmax khoảng 180% và AUC khoảng 150%). Hiệu quả giảm dần khi sử dụng công thức giải phóng kéo dài (tăng Cmax khoảng 90% và AUC khoảng 70%) hoặc khi dùng nhiều liều verapamil (tăng Cmax khoảng 60% và tăng AUC khoảng 50%).
Do đó, cần theo dõi lâm sàng cẩn thận (tìm các dấu hiệu chảy máu hoặc thiếu máu) khi dùng đồng thời dabigatran với verapamil. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối được điều trị đồng thời với dabigatran etexilate và verapamil, nên giảm liều Pradaxa xuống 150 mg, uống dưới dạng viên nang x 75 mg x 1 lần / ngày. Ở những bệnh nhân suy thận trung bình, điều trị đồng thời với dabigatran etexilate và verapamil, nên giảm liều Pradaxa xuống 75 mg mỗi ngày (xem phần 4.2 và 4.4). Nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ khi kết hợp dabigatran etexilate với verapamil, đặc biệt khi xuất huyết và thận trọng hơn trong trường hợp bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Không có tương tác đáng kể nào được ghi nhận khi verapamil được dùng 2 giờ sau khi dùng dabigatran etexilate (tăng khoảng 10% Cmax và tăng khoảng 20% AUC). Điều này được giải thích là do sự hấp thu hoàn toàn của dabigatran sau 2 giờ (xem phần 4.4).
Clarithromycin: Khi dùng clarithromycin (500 mg x 2 lần / ngày) kết hợp với dabigatran etexilate ở người tình nguyện khỏe mạnh, AUC tăng khoảng 19% và Cmax khoảng 15% mà không ảnh hưởng đến an toàn lâm sàng. dabigatran, một tương tác có ý nghĩa lâm sàng không thể bị loại trừ khi kết hợp với clarithromycin. Do đó, cần theo dõi cẩn thận khi kết hợp dabigatran etexilate với clarithromycin và đặc biệt trong trường hợp chảy máu, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Ticagrelor: Khi dùng một liều duy nhất 75 mg dabigatran etexilate đồng thời với liều 180 mg ban đầu của ticagrelor, AUC và Cmax của dabigatran tăng lần lượt là 1,73 và 1,95 lần (+73% và 95%). Sau khi dùng nhiều lần là 90 mg ticagrelor đặt giá thầu sự gia tăng tiếp xúc với dabigatran lần lượt là 1,56 và 1,46 lần (+ 56% và 46%) đối với AUC và Cmax.
Dùng đồng thời liều ban đầu 180 mg ticagrelor và 110 mg dabigatran etexilate (ở trạng thái ổn định) làm tăng AUC ?, Ss và Cmax, ss của dabigatran lần lượt là 1,49 lần và 1,65 lần (+ 49% và 65 lần %), so với việc chỉ dùng dabigatran etexilate.Khi liều 180 mg ticagrelor ban đầu được dùng 2 giờ sau khi dùng dabigatran etexilate 110 mg (trạng thái ổn định), sự gia tăng AUC của dabigatran ?, Ss và Cmax, ss lần lượt giảm xuống 1,27 lần và 1,23 lần (+ 27% và 23%), so với việc sử dụng dabigatran etexilate một mình.
Dùng đồng thời 90 mg ticagrelor BID (liều duy trì) với 110 mg dabigatran etexilate làm tăng AUC ?, ss và Cmax, ss của dabigatran tương ứng lên 1,26 lần và 1,29 lần so với khi dùng riêng dabigatran etexilate.
Các chất ức chế P-gp mạnh sau đây chưa được nghiên cứu lâm sàng, nhưng dựa trên dữ liệu trong ống nghiệm dự kiến sẽ có tác dụng tương tự như ketoconazole:
Chống chỉ định dùng Itraconazole và cyclosporine (xem phần 4.3).
Trong ống nghiệm tacrolimus đã được chứng minh là có tác dụng ức chế P-gp tương tự như đối với itraconazole và cyclosporine. Dabigatran etexilate chưa được nghiên cứu lâm sàng khi kết hợp với tacrolimus. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng hạn chế có sẵn với chất nền P-gp khác (everolimus) cho thấy rằng sự ức chế P-gp với tacrolimus yếu hơn so với những chất ức chế P-gp mạnh. Dựa trên những dữ liệu này, không khuyến cáo điều trị đồng thời với tacrolimus .
Posaconazole cũng ức chế một phần P-gp, nhưng chưa được nghiên cứu trên lâm sàng. Cần thận trọng khi dùng đồng thời Pradaxa và posaconazole.
Cuộn cảm của P-gp
Dùng đồng thời với chất cảm ứng P-gp (như rifampicin, St. John's wort (Hypericum perforatum), carbamazepine hoặc phenytoin) có thể làm giảm nồng độ dabigatran và nên tránh dùng (xem phần 4.4 và 5.2).
Rifampicin: Sử dụng trước rifampicin cảm ứng với liều 600 mg x 1 lần / ngày trong 7 ngày làm giảm tổng mức đỉnh dabigatran và tổng mức phơi nhiễm tương ứng là 65,5% và 67%. Hiệu ứng cảm ứng giảm đi dẫn đến phơi nhiễm dabigatran gần với giá trị tham chiếu trong ngày thứ bảy sau khi ngừng điều trị rifampicin. Không thấy tăng sinh khả dụng sau 7 ngày nữa.
Các loại thuốc khác ảnh hưởng đến P-gp
Các chất ức chế protease như ritonavir và sự kết hợp của nó với các chất ức chế protease khác ảnh hưởng đến P-gp (vừa là chất ức chế vừa là chất cảm ứng). Vì chúng chưa được nghiên cứu nên chúng không được khuyến cáo điều trị đồng thời với Pradaxa.
Chất nền của P-gp
Digoxin: Trong một nghiên cứu liên quan đến 24 bệnh nhân khỏe mạnh, khi Pradaxa được dùng đồng thời với digoxin, không quan sát thấy những thay đổi về digoxin cũng như những thay đổi lâm sàng đáng kể khi tiếp xúc với dabigatran.
Sử dụng đồng thời các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) hoặc với các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và norepinephrine (SNRI)
SSRI và SNRI làm tăng nguy cơ chảy máu ở tất cả các nhóm điều trị của nghiên cứu RE-LY.
pH dạ dày
Pantoprazole: Khi dùng Pradaxa kết hợp với pantoprazole, diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong huyết tương của dabigatran đã giảm khoảng 30%. Đã quan sát thấy Pantoprazole và các chất ức chế bơm proton khác (PPIs) được dùng cùng với Pradaxa trong các nghiên cứu lâm sàng và điều trị đồng thời với PPI dường như không làm giảm hiệu quả của Pradaxa.
Ranitidine: Dùng chung ranitidine với Pradaxa không có ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng lên sự hấp thu của dabigatran.
04.6 Mang thai và cho con bú
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ / Nam nữ tránh thai
Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên tránh mang thai khi đang điều trị bằng dabigatran etexilate.
Thai kỳ
Có một số lượng dữ liệu hạn chế về việc sử dụng dabigatran etexilate ở phụ nữ có thai.
Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản (xem phần 5.3). những nguy cơ tiềm ẩn cho con người là không xác định.
Pradaxa không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.
Giờ cho ăn
Không có dữ liệu lâm sàng về tác dụng của dabigatran đối với trẻ bú mẹ.
Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Pradaxa.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu nào về con người.
Trong các nghiên cứu trên động vật, người ta đã quan sát thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ dưới dạng giảm khả năng cấy và tăng rụng trước khi làm tổ ở liều 70 mg / kg (tiếp xúc với huyết tương gấp 5 lần so với bệnh nhân). Không có tác động nào khác đến khả năng sinh sản của phụ nữ. Không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới. Ở liều gây độc cho mẹ (tiếp xúc với huyết tương cao gấp 5 đến 10 lần so với bệnh nhân), trọng lượng cơ thể thai nhi giảm và khả năng sống của phôi thai với những thay đổi thai nhi tăng lên đã được quan sát thấy ở chuột và thỏ. Trong các nghiên cứu trước và sau khi sinh, đã quan sát thấy sự gia tăng tỷ lệ tử vong thai nhi ở các liều gây độc cho người mẹ (liều tương ứng với mức phơi nhiễm trong huyết tương cao gấp 4 lần so với ở bệnh nhân).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Pradaxa không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Tổng số 10.795 bệnh nhân đã được điều trị trong 6 nghiên cứu phòng ngừa VTE có kiểm soát tích cực với ít nhất một loại thuốc nghiên cứu mạnh nhất. Trong số 6.684 bệnh nhân này được điều trị với 150 mg hoặc 220 mg Pradaxa mỗi ngày.
Các phản ứng có hại được báo cáo phổ biến nhất là chảy máu xảy ra trên tổng số khoảng 14% bệnh nhân; tần suất chảy máu lớn (kể cả chảy máu vết thương) dưới 2%.
Mặc dù hiếm khi xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng, các biến cố chảy máu lớn hoặc nghiêm trọng có thể xảy ra, bất kể vị trí nào, có thể gây tàn phế, đe dọa tính mạng hoặc thậm chí tử vong.
Bảng tóm tắt các phản ứng có hại
Bảng 4 cho thấy các phản ứng có hại được sắp xếp theo lớp cơ quan hệ thống (SOC) và tần suất theo quy ước sau: rất phổ biến (≥ 1/10); phổ biến (≥ 1/100,
Bảng 4: Các phản ứng có hại
Sự chảy máu
Bảng 5 báo cáo số lượng (%) bệnh nhân gặp phản ứng chảy máu bất lợi trong giai đoạn điều trị dự phòng VTE trong hai thử nghiệm lâm sàng quan trọng, theo liều lượng.
Bảng 5: Số (%) bệnh nhân gặp phản ứng chảy máu bất lợi
Định nghĩa về phản ứng có hại của chảy máu nhiều trong các nghiên cứu RE-NOVATE và RE-MODEL như sau:
• chảy máu gây tử vong
• biểu hiện lâm sàng chảy máu liên quan đến giảm huyết sắc tố ≥ 20 g / l (tương ứng với 1,24 mmol / l) vượt quá dự kiến
• biểu hiện lâm sàng chảy máu vượt quá dự kiến và cần truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu hoặc máu toàn phần vượt quá dự kiến
• chảy máu sau phúc mạc, nội sọ, nội nhãn hoặc trong tủy có triệu chứng
• chảy máu cần ngừng điều trị
• chảy máu cần phải phẫu thuật mới.
Xét nghiệm khách quan được yêu cầu đối với chảy máu sau phúc mạc (siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT)) và chảy máu trong âm đạo (CT hoặc chụp cộng hưởng từ).
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm. //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Quá liều
Liều dabigatran etexilate cao hơn liều khuyến cáo khiến bệnh nhân tăng nguy cơ chảy máu.
Nếu nghi ngờ quá liều, các xét nghiệm đông máu có thể giúp xác định nguy cơ chảy máu (xem phần 4.4 và 5.1). Thử nghiệm dTT đã hiệu chuẩn định lượng hoặc các phép đo dTT lặp lại cho phép dự đoán khi nào sẽ đạt đến mức dabigatran nhất định (xem phần 5.1) ngay cả khi các biện pháp khác đã được thực hiện, ví dụ. lọc máu.
Hoạt động chống đông máu quá mức có thể yêu cầu ngừng điều trị Pradaxa. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dabigatran. Trong trường hợp có biến chứng chảy máu, nên tạm ngừng điều trị và điều tra nguyên nhân chảy máu. Vì dabigatran được thải trừ chủ yếu qua thận, nên duy trì bài niệu đầy đủ. Nên tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp như phẫu thuật cầm máu và phục hồi thể tích máu theo quyết định của bác sĩ.
Có thể xem xét nồng độ của phức hợp prothrombin đã hoạt hóa (ví dụ FEIBA) hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp hoặc nồng độ của các yếu tố đông máu II, IX và X. Có một số bằng chứng thực nghiệm ủng hộ vai trò của các thuốc này trong việc chống lại tác dụng chống đông máu của dabigatran, nhưng dữ liệu về tính hữu ích của chúng trong lâm sàng và cũng như về nguy cơ thuyên tắc huyết khối tái phát rất hạn chế. Các xét nghiệm đông máu có thể trở nên không đáng tin cậy sau khi dùng thuốc của các loại thuốc tương phản với tác dụng chống đông máu. Cần thận trọng khi giải thích kết quả của các xét nghiệm này. Việc sử dụng chất cô đặc tiểu cầu cũng nên được xem xét nếu xảy ra giảm tiểu cầu hoặc đã sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu có tác dụng lâu dài. Tất cả các phương pháp điều trị triệu chứng nên được thực hiện theo nhận định của bác sĩ.
Tùy thuộc vào tình trạng sẵn có của địa phương, trong trường hợp chảy máu nhiều, nên cân nhắc tư vấn của chuyên gia đông máu.
Vì liên kết với protein thấp, dabigatran có thể được thẩm tách; kinh nghiệm lâm sàng chứng minh tính hữu ích của phương pháp này trong các thử nghiệm lâm sàng còn hạn chế (xem phần 5.2).
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế trực tiếp thrombin.
Mã ATC: B01AE07.
Cơ chế hoạt động
Dabigatran etexilate là một tiền chất phân tử nhỏ không có bất kỳ hoạt tính dược lý nào. Sau khi uống, dabigatran etexilate được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành dabigatran nhờ sự thủy phân xúc tác esterase trong huyết tương và gan. Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp, cạnh tranh, có thể đảo ngược và là hoạt chất chính được tìm thấy trong huyết tương.
Vì thrombin (serine protease) cho phép chuyển fibrinogen thành fibrin trong dòng thác đông máu, nên sự ức chế của nó ngăn cản sự hình thành huyết khối. Dabigatran ức chế thrombin tự do, thrombin gắn với fibrin và kết tập tiểu cầu do thrombin.
Tác dụng dược lực học
Các nghiên cứu được thực hiện trên động vật in-vivo Và ex vivo đã chứng minh hiệu quả chống huyết khối và hoạt tính chống đông máu của dabigatran sau khi tiêm tĩnh mạch và của dabigatran etexilate sau khi uống trên các mô hình động vật khác nhau bị huyết khối.
Có một mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ trong huyết tương của dabigatran và mức độ của tác dụng chống đông máu, dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu giai đoạn II. Dabigatran kéo dài thời gian thrombin (TT), ECT và aPTT.
Xét nghiệm hiệu chuẩn Thời gian Thrombin (dTT) cho dabigatran trên huyết tương pha loãng cung cấp ước tính về nồng độ trong huyết tương của dabigatran có thể được so sánh với nồng độ dự kiến của dabigatran trong huyết tương.
ECT có thể cung cấp một thước đo trực tiếp về hoạt động của các chất ức chế trực tiếp thrombin.
Xét nghiệm aPTT được sử dụng rộng rãi và cung cấp một dấu hiệu gần đúng về cường độ của tác dụng chống đông máu đạt được với dabigatran. Tuy nhiên, xét nghiệm aPTT được đặc trưng bởi độ nhạy hạn chế và không được chỉ định để định lượng chính xác tác dụng chống đông máu, đặc biệt là ở nồng độ cao trong huyết tương . bởi dabigatran. Giá trị aPTT tăng cao nên được diễn giải một cách thận trọng.
Nói chung, có thể lập luận rằng các phép đo hoạt tính chống đông máu này phản ánh mức dabigatran và có thể cung cấp hướng dẫn để đánh giá nguy cơ chảy máu, tức là vượt quá giới hạn phân vị thứ 90 của mức dabigatran tại thời điểm đáy hoặc aPTT đo được tại thời điểm đáy được coi là có liên quan với tăng nguy cơ chảy máu.
Ở trạng thái ổn định (sau 3 ngày), giá trị trung bình hình học của nồng độ trong huyết tương của dabigatran tại thời điểm cao điểm, được đo khoảng 2 giờ sau khi dùng 220 mg dabigatran etexilate, là 70,8 ng / ml, với khoảng 35,162 ng / ml ( Phân vị thứ 25 -75).
Giá trị trung bình hình học của nồng độ dabigatran tại thời điểm đáy, được đo ở cuối chu kỳ dùng thuốc (tức là 24 giờ sau khi dùng liều 220 mg dabigatran), trung bình là 22,0 ng / mL, với phạm vi 13,0-35,7 ng / mL ( Phân vị thứ 25 -75).
Ở những bệnh nhân được điều trị để ngăn ngừa VTE sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối với 220 mg dabigatran etexilate một lần mỗi ngày,
• phân vị thứ 90 của nồng độ dabigatran trong huyết tương, được đo tại thời điểm đáy (20-28 giờ sau liều trước đó), là 67 ng / mL (xem phần 4.4 và 4.9),
• phân vị thứ 90 của aPTT tại thời điểm đáy (20-28 giờ sau liều trước đó) là 51 giây, hoặc 1,3 lần giới hạn trên của mức bình thường.
ECT không được đo ở những bệnh nhân được điều trị để ngăn ngừa VTE sau phẫu thuật thay khớp háng hoặc đầu gối với 220 mg dabigatran etexilate một lần mỗi ngày.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Nguồn gốc dân tộc
Không có sự khác biệt giữa các sắc tộc có liên quan được quan sát thấy giữa các bệnh nhân da trắng, người Mỹ gốc Phi, người Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc.
Các thử nghiệm lâm sàng trong điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) sau phẫu thuật thay khớp lớn
Trong 2 nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đôi, xác nhận liều lượng, bệnh nhân được lên lịch phẫu thuật chỉnh hình lớn (một cho phẫu thuật thay khớp gối và một cho phẫu thuật thay khớp háng) được điều trị bằng Pradaxa 75 mg hoặc 110 mg trong vòng 1- 4 giờ sau khi phẫu thuật và sau đó với 150 hoặc 220 mg mỗi ngày, việc cầm máu được đánh giá là bình thường hoặc với 40 mg enoxaparin vào ngày trước khi phẫu thuật và do đó hàng ngày.
Trong nghiên cứu RE-MODEL (thay khớp gối) thời gian điều trị là 6-10 ngày và trong nghiên cứu RE-NOVATE (thay khớp háng) là 28-35 ngày. Tổng số lần lượt là 2.076 (thay khớp gối). và 3.494 (thay khớp háng) bệnh nhân.
Sự kết hợp của tất cả các đợt VTE (bao gồm PE, DVT gần và xa, cả có triệu chứng và không triệu chứng được phát hiện bằng chụp tĩnh mạch thường quy) và tử vong do mọi nguyên nhân là tiêu chí chính của cả hai nghiên cứu.
Sự kết hợp của tất cả các giai đoạn chính của VTE (bao gồm PE, cả DVT đoạn gần có triệu chứng và không triệu chứng được phát hiện bằng chụp tĩnh mạch thường quy) và tỷ lệ tử vong liên quan đến VTE là một tiêu chí phụ được coi là có liên quan nhiều hơn đến lâm sàng.
Kết quả của cả hai nghiên cứu cho thấy tác dụng chống huyết khối của Pradaxa 220 mg và 150 mg không thua kém về mặt thống kê so với enoxaparin trên tổng VTE và tất cả các nguyên nhân tử vong.Tỷ lệ ước tính của các đợt VTE lớn và tử vong liên quan đến VTE đối với liều 150 mg thấp hơn một chút so với enoxaparin (Bảng 6). Kết quả tốt hơn đã được thấy với liều 220 mg, trong đó ước tính tỷ lệ các cơn VTE lớn hơn một chút so với enoxaparin (Bảng 6).
Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên một quần thể bệnh nhân có độ tuổi trung bình> 65 tuổi.
Không có sự khác biệt về hiệu quả và độ an toàn được tìm thấy giữa nam giới và phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 3.
Trong số bệnh nhân tham gia nghiên cứu RE-MODEL và RE-NOVATE (5.539 bệnh nhân được điều trị), 51% bị đồng thời tăng huyết áp, 9% mắc đồng thời đái tháo đường, 9% mắc bệnh mạch vành và 20% có tiền sử suy tĩnh mạch . Không có điều kiện nào trong số này được chứng minh là có thể cản trở tác dụng của dabigatran trong việc ngăn ngừa VTE hoặc tần suất chảy máu.
Dữ liệu về điểm cuối chính của VTE và tử vong liên quan đến VTE là đồng nhất đối với điểm cuối về hiệu quả chính và được trình bày trong Bảng 6.
Dữ liệu điểm cuối cho tổng VTE và tử vong do tất cả các nguyên nhân được trình bày trong Bảng 7.
Dữ liệu về các điểm cuối của chảy máu được đánh giá là chính được liệt kê trong Bảng 8 dưới đây.
Bảng 6: Phân tích tỷ lệ tử vong do VTE và VTE chính trong thời gian điều trị trong các nghiên cứu phẫu thuật chỉnh hình RE-MODEL và RE-NOVATE
Bảng 7: Phân tích tổng số VTE và tử vong do mọi nguyên nhân trong thời gian điều trị của nghiên cứu phẫu thuật chỉnh hình RE-NOVATE và RE-MODEL
Bảng 8: Các đợt chảy máu lớn (ESM) Sau khi Điều trị trong các Nghiên cứu MÔ HÌNH LẠI và PHỤC HỒI Cá nhân
Dân số nhi khoa
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với Pradaxa trong tất cả các nhóm nhỏ dân số trẻ em để phòng ngừa các đợt huyết khối tắc mạch theo chỉ định được cho phép (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).
Các nghiên cứu lâm sàng để phòng ngừa huyết khối tắc mạch ở bệnh nhân có bộ phận giả van tim
Một nghiên cứu giai đoạn II đã đánh giá dabigatran etexilate và warfarin trên tổng số 252 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật van cơ học một phần gần đây (tức là nhập viện trong thời gian nhập viện) và phẫu thuật van tim một phần trong hơn ba tháng. Nhiều biến cố huyết khối tắc mạch (chủ yếu là đột quỵ và huyết khối van có triệu chứng / không triệu chứng) và nhiều biến cố chảy máu hơn được quan sát khi dùng dabigatran etexilate hơn so với warfarin. Ở những bệnh nhân ngay sau phẫu thuật, chảy máu nhiều biểu hiện chủ yếu là tràn dịch màng ngoài tim xuất huyết, đặc biệt ở những bệnh nhân bắt đầu dùng dabigatran etexilate không lâu (tức là vào ngày thứ 3) sau khi phẫu thuật van tim (xem đoạn 4.3).
05.2 Đặc tính dược động học
Sau khi uống, dabigatran etexilate được chuyển đổi nhanh chóng và hoàn toàn thành dabigatran, là dạng có hoạt tính trong huyết tương. Sự phân cắt tiền chất dabigatran etexilat bằng phản ứng thủy phân có xúc tác esterase thành hoạt chất dabigatran là phản ứng chuyển hóa chủ yếu. Sinh khả dụng tuyệt đối của dabigatran sau khi uống Pradaxa là khoảng 6,5%.
Sau khi uống Pradaxa cho người tình nguyện khỏe mạnh, đặc điểm dược động học của dabigatran trong huyết tương là sự gia tăng nhanh chóng nồng độ thuốc trong huyết tương với Cmax đạt được 0,5 - 2,0 giờ sau khi dùng thuốc.
Sự hấp thụ
Một nghiên cứu đánh giá sự hấp thu sau phẫu thuật của dabigatran etexilate, 1-3 giờ sau khi phẫu thuật, cho thấy sự hấp thu tương đối chậm so với thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh, chứng minh nồng độ thời gian trong huyết tương mà không có nồng độ đỉnh cao trong huyết tương. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 6 giờ sau khi dùng thuốc trong thời kỳ hậu phẫu do các yếu tố như gây mê, liệt ruột và tác dụng của phẫu thuật, không phụ thuộc vào công thức uống của sản phẩm thuốc. Trong một nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng sự hấp thu chậm và chậm thường chỉ xảy ra vào ngày phẫu thuật, những ngày sau sự hấp thu của dabigatran diễn ra nhanh chóng với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 2 giờ sau khi dùng thuốc.
Thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của dabigatran etexilate, nhưng làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 2 giờ.
Khi viên nén được dùng mà không có viên nang HPMC (hydroxypropylmethylcellulose), sinh khả dụng đường uống có thể tăng 75% so với công thức đối chiếu với viên nang. Do đó, tính toàn vẹn của viên nang HPMC phải luôn được bảo toàn trong quá trình sử dụng lâm sàng để tránh làm tăng sinh khả dụng của dabigatran etexilate ngoài ý muốn. Do đó, bệnh nhân nên được khuyến cáo không mở viên nang và không uống riêng phần bên trong (ví dụ rắc vào thức ăn hoặc đổ vào đồ uống) (xem phần 4.2).
Phân bổ
Đã quan sát thấy sự gắn kết độc lập ở nồng độ thấp (34-35%) của dabigatran với protein huyết tương của người. Thể tích phân phối dabigatran từ 60-70 l vượt quá thể tích tổng dịch cơ thể cho thấy sự phân bố dabigatran ở mô vừa phải.
Cmax và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương tỷ lệ thuận với liều lượng. Nồng độ dabigatran trong huyết tương cho thấy sự suy giảm theo cấp số nhân với thời gian bán hủy cuối trung bình là 11 giờ ở những người khỏe mạnh, cao tuổi. Sau khi dùng nhiều liều, "thời gian bán hủy cuối khoảng 12 - 14 giờ" được quan sát. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều lượng. Thời gian bán thải kéo dài nếu chức năng thận bị suy giảm như trong bảng 9.
Chuyển đổi sinh học
Sự chuyển hóa và bài tiết của dabigatran được nghiên cứu sau khi tiêm một liều dabigatran phóng xạ tĩnh mạch duy nhất cho các đối tượng nam khỏe mạnh. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, hoạt độ phóng xạ có nguồn gốc từ dabigatran được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (85%). Sự bài tiết qua phân được ước tính là 6% của liều sử dụng. Tổng hoạt độ phóng xạ thu hồi dao động từ 88 đến 94% của liều được sử dụng trong vòng 168 giờ sau khi dùng.
Dabigatran có thể kết hợp với sự hình thành các acylglucuronid hoạt tính dược. Có bốn đồng phân vị trí 1-O, 2-O, 3-O, 4-O của các acylglucuronid, mỗi đồng phân được ước tính là dưới 10% tổng số dabigatran trong huyết tương. Dấu vết của các chất chuyển hóa khác chỉ có thể được phát hiện bằng các phương pháp phân tích có độ nhạy cao. Dabigatran được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi trong nước tiểu với tốc độ xấp xỉ 100 ml / phút tương ứng với mức lọc cầu thận.
Quần thể đặc biệt
Suy thận
Trong các nghiên cứu ở giai đoạn I, phơi nhiễm (AUC) với dabigatran sau khi uống Pradaxa ở người tình nguyện bị suy thận trung bình cao hơn khoảng 2,7 lần (CrCL từ 30 đến 50 mL / phút) so với người không bị suy thận.
Ở một số ít người tình nguyện bị suy thận nặng (CrCL 10 - 30 ml / phút), tiếp xúc với dabigatran (AUC) cao hơn xấp xỉ 6 lần và thời gian bán thải dài hơn xấp xỉ 2 lần so với quan sát ở nhóm dân số không bị suy thận. (Xem phần 4.2, 4.3 và 4.4).
Bảng 9: Thời gian bán hủy của dabigatran toàn phần ở người khỏe mạnh và người bị suy giảm chức năng thận.
Độ thanh thải của dabigatran bằng thẩm phân máu đã được kiểm tra ở 7 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối (ESRD) mà không có rung nhĩ. Thẩm phân được tiến hành ở tốc độ dòng dịch lọc 700 mL / phút, trong thời gian bốn giờ, và ở tốc độ dòng máu 200 mL / phút và 350-390 mL / phút. Điều này dẫn đến việc loại bỏ 50% đến 60% nồng độ dabigatran, tương ứng. Lượng chất được loại bỏ qua thẩm phân tỷ lệ với tốc độ dòng máu lên đến 300 ml / phút. Hoạt tính chống đông máu của dabigatran giảm khi giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và mối quan hệ dược động học / dược lực học không bị thay đổi bởi quy trình.
Bệnh nhân cao tuổi
Các nghiên cứu dược động học giai đoạn I cụ thể được thực hiện trên các đối tượng cao tuổi cho thấy AUC tăng từ 40 đến 60% và hơn 25% trong C so với các đối tượng trẻ tuổi.
Ảnh hưởng của tuổi tác đối với phơi nhiễm dabigatran đã được xác nhận trong nghiên cứu RE-LY với nồng độ đáy cao hơn khoảng 31% ở đối tượng ≥ 75 tuổi và với nồng độ đáy thấp hơn khoảng 22% ở đối tượng tuổi.
Suy gan
Không có sự thay đổi về phơi nhiễm dabigatran được tìm thấy ở 12 đối tượng suy gan trung bình (Child Pugh B) so với 12 đối tượng đối chứng (xem phần 4.2 và 4.4).
Trọng lượng cơ thể
Nồng độ Dabigatran tại thời điểm đáy thấp hơn khoảng 20% ở những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể> 100 kg so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể từ 50 đến 100 kg. Hầu hết bệnh nhân (80,8%) có trọng lượng cơ thể ≥ 50 kg và
Kiểu
Tiếp xúc với hoạt chất trong các nghiên cứu phòng ngừa VTE ban đầu cao hơn khoảng 40% đến 50% ở bệnh nhân nữ và không khuyến cáo điều chỉnh liều.
nền dân tộc
Không có sự khác biệt liên quan giữa các sắc tộc được quan sát thấy giữa người da trắng, người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha, Nhật Bản hoặc Trung Quốc về dược động học và dược lực học của dabigatran.
Tương tác dược động học
Thuốc dabigatran etexilate là chất nền của chất vận chuyển P-gp, nhưng không phải là dabigatran. Vì lý do này, sử dụng đồng thời với các chất ức chế chất vận chuyển P-gp (amiodarone, verapamil, clarithromycin, quinidine, dronedarone, ticagrelor và ketoconazole) và với chất cảm ứng (rifampicin) (xem phần 4.2, 4.4 và 4.5).
Các nghiên cứu tương tác trong ống nghiệm cho thấy không có sự ức chế hoặc cảm ứng các isoenzyme cytochrome P450 chính. Điều này đã được xác nhận bởi các nghiên cứu in vivo được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh, trong đó không có tương tác nào được hiển thị giữa phương pháp điều trị này và các hoạt chất sau: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (tương tác với chất vận chuyển P-gp) và diclofenac (CYP2C9).
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu từ các nghiên cứu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại và độc tính di truyền.
Các tác dụng quan sát được trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại là do tác dụng dược lực học của dabigatran được khuếch đại.
Đã quan sát thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của phụ nữ dưới dạng giảm khả năng cấy và tăng rụng trước khi làm tổ ở liều 70 mg / kg (gấp 5 lần mức phơi nhiễm trong huyết tương ở bệnh nhân). Ở liều gây độc cho mẹ (gấp 5 đến 10 lần mức phơi nhiễm trong huyết tương ở bệnh nhân), sự giảm trọng lượng cơ thể và khả năng sống của thai nhi cùng với sự gia tăng những thay đổi của bào thai đã được quan sát thấy ở chuột và thỏ. Trong một nghiên cứu trước và sau khi sinh, sự gia tăng tỷ lệ tử vong thai nhi đã được quan sát thấy ở các liều gây độc cho mẹ (liều tương ứng với mức độ phơi nhiễm trong huyết tương cao gấp 4 lần so với mức được quan sát ở bệnh nhân).
Trong các nghiên cứu về độc tính suốt đời ở chuột cống và chuột nhắt, không có bằng chứng về khả năng gây khối u của dabigatran lên đến liều tối đa 200 mg / kg.
Dabigatran, phân tử hoạt động của dabigatran etexilate mesylate, bền trong môi trường.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Nội dung viên nang
• Axit tartaric
• Kẹo cao su arabic
• Hypromellose
• Dimethicone 350
• Talc
• Hydroxypropylcellulose
Viên con nhộng
• Carrageenan
• Kali clorua
• Titanium dioxide
• Carmine chàm (E132)
• Màu vàng hoàng hôn (E110)
• Hypromellose
Mực đen để in
• Shellac
• Ôxít sắt đen (E172)
• Kali hydroxit
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
Vỉ và chai: 3 năm.
Sau khi mở chai, sản phẩm thuốc nên được sử dụng trong vòng 4 tháng.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Mụn rộp
Lưu trữ trong gói ban đầu để bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm.
Chai
Bảo quản trong bao bì ban đầu để tránh ẩm. Đậy chặt nắp chai.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Các gói chứa viên nang cứng 10 x 1, 30 x 1 hoặc 60 x 1 trong vỉ đơn vị có đục lỗ. Ngoài ra, các gói có chứa 6 dải vỉ nhôm màu trắng, chia hết cho đơn vị liều lượng (60 x 1). Vỉ gồm một lớp nhôm phủ trên bằng polyvinyl clorua-polyvinyl axetat copolyme (PVCAC acrylat) tiếp xúc với sản phẩm và một lớp nhôm dưới phủ polyvinyl clorua (PVC) tiếp xúc với sản phẩm.
Chai Polypropylene có nắp vặn chứa 60 viên nang cứng.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Khi sử dụng Pradaxa đóng gói trong vỉ, cần tuân thủ các hướng dẫn sau:
• Phải lấy viên nang cứng ra khỏi vỉ bằng cách nhấc lá nhôm ở mặt sau.
• Viên nang cứng không được đẩy qua vỉ.
• Chỉ nên nhấc lá nhôm của vỉ khi cần đóng viên cứng.
Khi sử dụng viên nang đóng gói trong chai, cần tuân thủ các hướng dẫn sau:
• Mở chai bằng cách nhấn và xoay nắp.
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Đường Binger 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
nước Đức
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/08/422 /001
038451011
EU / 1/08/422/002
038451023
EU / 1/08/422/003
038451035
EU / 1/08/422/004
038451047
EU / 1/08/422/017
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 18 tháng 3 năm 2008
Ngày gia hạn gần đây nhất: ngày 17 tháng 1 năm 2013
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
18 tháng 12, 2014