Glivec - Tờ rơi gói

- Nếu bạn đang được điều trị Ph + ALL:

Liều khởi đầu là 600 mg, được dùng như 12 viên một lần một ngày.

- Nếu bạn đang được điều trị MSD / MPD:

Liều khởi đầu là 400 mg, uống 8 viên một lần một ngày.

- Nếu bạn đang được điều trị HES / CLE:

Liều khởi đầu là 100 mg, uống 2 viên một lần một ngày. Bác sĩ của bạn có thể quyết định tăng liều lượng lên 400 mg, uống 8 viên một lần một ngày dựa trên phản ứng của bạn với điều trị.

- Nếu bạn đang được điều trị DFSP:

Liều dùng là 800 mg mỗi ngày (16 viên), uống 8 viên vào buổi sáng và 8 viên vào buổi tối.

Sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên

Bác sĩ sẽ cho bạn biết bao nhiêu viên nang Glivec nên cho trẻ uống. Lượng Glivec dùng sẽ phụ thuộc vào tình trạng của trẻ, cân nặng và chiều cao của trẻ. Tổng liều hàng ngày không được vượt quá 800 mg ở trẻ em bị CML và 600 mg ở trẻ bị Ph + ALL. Việc điều trị có thể được dùng cho trẻ em như một liều duy nhất hàng ngày hoặc, cách khác, liều hàng ngày có thể được chia thành hai lần (một nửa vào buổi sáng và một nửa vào buổi tối).

Khi nào và làm thế nào để dùng Glivec

• Dùng Glivec trong bữa ăn. Điều này sẽ giúp bảo vệ dạ dày của bạn khi dùng Glivec.
• Nuốt toàn bộ viên nang với một cốc nước lớn. Không mở hoặc làm vỡ viên nang trừ khi bạn gặp khó khăn khi nuốt (ví dụ như ở trẻ em).
• Nếu bạn không thể nuốt viên nang, bạn có thể mở chúng và đổ bột vào cốc nước tĩnh hoặc nước táo.
• Nếu bạn đang mang thai hoặc có thể mang thai và đang cố gắng mở viên nang, bạn nên xử lý bên trong một cách thận trọng để tránh tiếp xúc với da và mắt hoặc hít phải. Bạn nên rửa tay ngay sau khi mở viên nang.

Dùng Glivec trong bao lâu

Tiếp tục dùng Glivec mỗi ngày miễn là bác sĩ nói với bạn.

Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Glivec

Nếu bạn dùng nhiều Glivec hơn mức cần thiết

Nếu bạn vô tình uống quá nhiều viên nang, hãy liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức. Bạn có thể cần chăm sóc y tế. Mang theo hộp thuốc bên mình.

Nếu bạn quên dùng Glivec

• Nếu bạn quên một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu gần đến lúc dùng liều tiếp theo, hãy bỏ qua liều đã quên.
• Sau đó, tiếp tục với liều lượng bình thường của bạn.
• Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn.

Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Glivec là gì

Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải. Chúng thường nhẹ đến trung bình.

Một số tác dụng phụ có thể nghiêm trọng. Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ trường hợp nào sau đây:

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người) hoặc phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1/10 người):

• Tăng cân nhanh chóng. Glivec có thể khiến cơ thể bạn giữ nước (giữ nước nghiêm trọng).
• Các dấu hiệu nhiễm trùng như sốt, ớn lạnh dữ dội, viêm họng hoặc loét miệng. Glivec có thể làm giảm số lượng tế bào bạch cầu, do đó bạn có thể dễ bị nhiễm trùng hơn.
• Chảy máu hoặc bầm tím bất ngờ (khi nó không tự làm tổn thương).

Không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người) hoặc hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 người):

• Đau ngực, nhịp tim không đều (dấu hiệu của các vấn đề về tim).
• Ho, khó thở hoặc thở đau (dấu hiệu của các vấn đề về phổi).
• Chóng mặt, choáng váng hoặc ngất xỉu (dấu hiệu của huyết áp thấp).
• Cảm thấy buồn nôn (buồn nôn), chán ăn, nước tiểu sẫm màu, vàng da hoặc mắt (dấu hiệu của các vấn đề về gan).
• Phát ban, da đỏ với mụn nước trên môi, mắt, da hoặc miệng, bong tróc da, sốt, nổi các mảng đỏ hoặc tím trên da, ngứa, cảm giác nóng rát, phát ban có mụn mủ (dấu hiệu của các vấn đề về da).
• Đau bụng dữ dội, nôn ra máu, phân hoặc nước tiểu, phân đen (dấu hiệu rối loạn tiêu hóa).
• Giảm đáng kể lượng nước tiểu, cảm thấy khát nước (dấu hiệu của các vấn đề về thận).
• Cảm thấy buồn nôn (buồn nôn) kèm theo tiêu chảy và nôn mửa, đau bụng hoặc sốt (dấu hiệu của các vấn đề về ruột).
• Đau đầu dữ dội, yếu hoặc liệt tay chân hoặc mặt, nói lắp, mất ý thức đột ngột (dấu hiệu của các vấn đề về hệ thần kinh như chảy máu hoặc sưng trong hộp sọ / não).
• Xanh xao, cảm thấy mệt mỏi, thở khò khè và nước tiểu sẫm màu (dấu hiệu của giá trị hồng cầu thấp).
• Đau mắt hoặc suy giảm thị lực, chảy máu trong mắt.
• Đau hông hoặc đi lại khó khăn.
• Ngón tay hoặc ngón chân tê, lạnh (dấu hiệu của hội chứng Raynaud).
• Da bị sưng và đỏ đột ngột (dấu hiệu của nhiễm trùng da được gọi là viêm mô tế bào).
• Vấn đề về thính giác.
• Yếu cơ và co thắt cơ với nhịp tim bất thường (dấu hiệu thay đổi lượng kali trong máu). ? Bru bầm (bầm tím).
• Đau dạ dày kèm theo cảm giác buồn nôn (buồn nôn).
• Co thắt cơ kèm theo sốt, nước tiểu màu nâu đỏ, đau hoặc yếu cơ (dấu hiệu của các vấn đề về cơ).
• Đau vùng chậu đôi khi kèm theo buồn nôn và nôn, chảy máu âm đạo bất ngờ, cảm thấy chóng mặt hoặc ngất xỉu do huyết áp thấp (dấu hiệu của các vấn đề với buồng trứng và tử cung).
• Buồn nôn, khó thở, nhịp tim không đều, nước tiểu đục, mệt mỏi và / hoặc khó chịu ở khớp liên quan đến kết quả xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm (ví dụ: nồng độ cao của kali, axit uric và canxi và lượng phốt pho trong máu thấp).

Không xác định (không thể ước tính tần suất từ ​​dữ liệu có sẵn):

• Sự kết hợp của phản ứng da lan rộng nghiêm trọng, cảm thấy ốm, sốt, tăng số lượng một số loại bạch cầu hoặc vàng da hoặc mắt (dấu hiệu vàng da, tức là một vấn đề về gan) với khó thở, đau ngực / khó chịu, giảm đáng kể trong sản xuất nước tiểu và cảm giác khát, v.v. (dấu hiệu của phản ứng dị ứng liên quan đến điều trị).

Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng nào được mô tả ở trên, vui lòng cho bác sĩ của bạn ngay lập tức.

Các tác dụng phụ khác có thể bao gồm:

Rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người):

• Nhức đầu hoặc cảm giác mệt mỏi.
• Cảm thấy buồn nôn (buồn nôn), nôn mửa, tiêu chảy hoặc khó tiêu.
• Phát ban.
• Chuột rút cơ hoặc đau ở khớp, cơ hoặc xương.
• Ví dụ như sưng tấy quanh mắt cá chân hoặc sưng húp mắt.
• Tăng cân.

Nếu bất kỳ điều nào trong số này ảnh hưởng nghiêm trọng đến bạn, hãy nói với bác sĩ của bạn.

Phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):

• Chán ăn, sụt cân hoặc rối loạn vị giác.
• Cảm thấy nhẹ đầu hoặc yếu.
• Rối loạn giấc ngủ (mất ngủ).
• Tiết dịch từ mắt kèm theo ngứa, đỏ và sưng (viêm kết mạc), tăng tiết nước mắt hoặc nhìn mờ.
• Chảy máu mũi.
• Đau bụng hoặc chướng bụng, đầy hơi, ợ chua hoặc táo bón.
• Ngứa.
• Rụng hoặc mỏng tóc bất thường.
• Tê bàn ​​tay hoặc bàn chân.
• Loét miệng.
• Đau khớp với sưng tấy.
• Khô miệng, khô da hoặc khô mắt.
• Giảm hoặc tăng độ nhạy cảm của da.
• Nóng bừng, ớn lạnh hoặc đổ mồ hôi ban đêm.

Nếu bất kỳ điều nào trong số này ảnh hưởng nghiêm trọng đến bạn, hãy nói với bác sĩ của bạn.

Không xác định (không thể ước tính tần suất từ ​​dữ liệu có sẵn):

• Đỏ và / hoặc sưng lòng bàn tay và lòng bàn chân, có thể kèm theo cảm giác ngứa ran và đau rát.
• Làm chậm tăng trưởng ở trẻ em và thanh thiếu niên. Nếu bất kỳ điều nào trong số này ảnh hưởng nghiêm trọng đến bạn, hãy nói với bác sĩ của bạn.

Báo cáo tác dụng phụ

Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn. Điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Các tác dụng phụ mà bạn có thể giúp đỡ cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này.

Hết hạn và duy trì

• Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
• Không sử dụng thuốc này sau khi hết hạn sử dụng được ghi trên hộp.
• Không bảo quản trên 30 ° C.
• Lưu trữ trong gói ban đầu để bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm.
• Không sử dụng nếu gói bị hư hỏng hoặc có dấu hiệu giả mạo.
• Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.

Glivec chứa những gì

• Chất hoạt tính là imatinib mesylate. Mỗi viên nang Glivec chứa 50 mg imatinib (dưới dạng mesilate).
• Các thành phần khác là cellulose vi tinh thể, crospovidone, magnesi stearat và silica keo khan. Vỏ nang bao gồm gelatin, oxit sắt màu vàng (E172) và titanium dioxide (E171). Mực in bao gồm oxit sắt đỏ (E172), shellac, lecithin đậu nành.

Mô tả về sự xuất hiện của Glivec và nội dung của gói

Viên nang Glivec 50 mg có màu vàng nhạt đến vàng cam và được đánh dấu "NVR SH". Chúng chứa một loại bột màu trắng đến vàng.

Chúng được cung cấp dưới dạng gói 30 viên.

Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.

01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC

GLIVEC 50 MG VỐN CỨNG

02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG

Mỗi viên nang chứa 50 mg imatinib (dưới dạng mesylate).

Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.

03.0 MẪU DƯỢC PHẨM

Viên nang cứng

Bột màu trắng đến vàng, dạng viên nang màu trắng đục từ vàng nhạt đến vàng cam, có in chữ "NVR SH".

04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG

04.1 Chỉ định điều trị

Glivec được chỉ định để điều trị

• bệnh nhân người lớn và bệnh nhi có nhiễm sắc thể Philadelphia (bcr-abl) dương tính (Ph +) bệnh bạch cầu mạn tính dòng tủy (CML) mới được chẩn đoán mà cấy ghép tủy xương không được coi là phương pháp điều trị đầu tay.

• bệnh nhân người lớn và bệnh nhi có Ph + CML giai đoạn mãn tính sau thất bại của liệu pháp interferon-alpha, hoặc giai đoạn tăng tốc hoặc khủng hoảng bùng phát.

• bệnh nhân người lớn và trẻ em mắc bệnh bạch cầu cấp tính nhiễm sắc thể Philadelphia mới được chẩn đoán (Ph + ALL) được bổ sung bằng hóa trị liệu.

• bệnh nhân người lớn có Ph + ALL tái phát hoặc khó chữa như đơn trị liệu.

• bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh tăng sinh tủy / bệnh tăng sinh tủy (MDS / MPD) liên quan đến sự sắp xếp lại gen của thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR).

• bệnh nhân người lớn mắc hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) và / hoặc bệnh bạch cầu tăng bạch cầu ái toan mãn tính (CEL) với sự sắp xếp lại FIP1L1-PDGFRa.

Ảnh hưởng của Glivec đến kết quả ghép tủy xương vẫn chưa được xác định.

Glivec được chỉ định cho

• điều trị bệnh nhân người lớn có khối u mô đệm đường tiêu hóa ác tính không thể cắt bỏ và / hoặc di căn (GIST), Kit dương tính (CD 117).

• điều trị bổ trợ cho bệnh nhân người lớn có nguy cơ tái phát đáng kể sau khi cắt bỏ Kit có GIST dương tính (CD 117). Những bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp hoặc rất thấp không nên điều trị bổ trợ.

• điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh u xơ da protuberans (DFSP) không thể cắt bỏ và bệnh nhân người lớn mắc bệnh DFSP tái phát và / hoặc di căn không đủ điều kiện để phẫu thuật.

Ở bệnh nhân người lớn và trẻ em, hiệu quả của Glivec dựa trên đáp ứng huyết học và di truyền tế bào tổng thể và giá trị sống sót không tiến triển trong CML, trên các giá trị đáp ứng huyết học và di truyền tế bào trong Ph + ALL, MDS / MPD, trên các giá trị đáp ứng huyết học trong HES / CLE và trên các giá trị đáp ứng khách quan ở bệnh nhân người lớn có GIST và DFSP không thể cắt bỏ và / hoặc di căn và tỷ lệ sống không tái phát khi điều trị bổ trợ GIST. Kinh nghiệm với Glivec ở bệnh nhân MDS / MPD liên quan đến gen PDGFR là rất hạn chế (xem phần 5.1). Không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào chứng minh lợi ích lâm sàng hoặc tăng khả năng sống sót đối với những tình trạng này, ngoại trừ những thử nghiệm được tiến hành trong CML giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán.

04.2 Vị thế và phương pháp quản trị

Liệu pháp nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh nhân có khối u huyết học và sarcoma ác tính, nếu thích hợp.

Liều quy định nên được dùng bằng đường uống, trong bữa ăn và với một cốc nước lớn để giảm nguy cơ kích ứng đường tiêu hóa. 800 mg mỗi ngày nên dùng 400 mg hai lần mỗi ngày, vào buổi sáng và buổi tối. Đối với những bệnh nhân (trẻ em) không thể nuốt viên nang, có thể pha loãng thành phần trong một cốc nước tĩnh hoặc nước táo. Vì các nghiên cứu trên động vật cho thấy các dấu hiệu của độc tính sinh sản và nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi chưa được biết rõ, phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ khi mở viên nang cần xử lý cẩn thận và tránh tiếp xúc với mắt hoặc hít phải (xem phần 4.6) rửa ngay sau khi xử lý các viên nang đã mở.

Định vị cho CML ở bệnh nhân người lớn

Đối với bệnh nhân người lớn mắc CML giai đoạn mãn tính, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 400 mg / ngày. CML được xác định là mãn tính khi đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau: máu và tủy xương tăng lượng tiểu cầu basophils máu ngoại vi> 100 x 109 / l.

Đối với bệnh nhân người lớn trong giai đoạn cấp tốc, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 600 mg / ngày. Giai đoạn tăng tốc được xác định bởi sự hiện diện của bất kỳ yếu tố nào sau đây: nổ trong máu hoặc tủy xương ≥15% nhưng

Đối với bệnh nhân người lớn trong cơn nguy kịch, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 600 mg / ngày. Khủng hoảng bệnh nổ được xác định bởi sự hiện diện của máu hoặc tủy xương ≥30% hoặc do bệnh ngoài màng cứng ngoài gan lách to.

Thời gian điều trị: Trong các nghiên cứu lâm sàng, điều trị bằng Glivec tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả của việc ngừng điều trị sau khi đạt được đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn chưa được nghiên cứu.

Có thể tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn mãn tính hoặc từ 600 mg đến tối đa 800 mg (cho 400 mg hai lần mỗi ngày) ở bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn mãn tính. không có phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng và giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu nghiêm trọng không liên quan đến bệnh bạch cầu trong các tình trạng sau:

tiến triển của bệnh (bất cứ lúc nào); không đạt được đáp ứng huyết học đạt yêu cầu sau ít nhất 3 tháng điều trị; không đạt được phản ứng di truyền tế bào sau 12 tháng điều trị; hoặc mất đáp ứng huyết học và / hoặc di truyền tế bào đã thu được trước đó. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về việc tăng liều do có khả năng tăng tỷ lệ phản ứng có hại ở liều cao hơn.

Định vị cho CML ở bệnh nhi

Liều dùng cho bệnh nhi nên được tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể (mg / m2).

Liều hàng ngày 340 mg / m2 được khuyến nghị cho trẻ em mắc CML giai đoạn mãn tính và giai đoạn nặng (không vượt quá tổng liều 800 mg). Tổng liều hàng ngày có thể được dùng như một liều duy nhất hoặc chia thành hai lần sử dụng, một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối. Các khuyến cáo về liều lượng hiện dựa trên một số lượng hạn chế bệnh nhi (xem phần 5.1 và 5.2).Không có dữ liệu trong việc điều trị trẻ em dưới 2 tuổi.

Có thể tăng liều hàng ngày từ 340 mg / m2 đến 570 mg / m2 (không vượt quá tổng liều 800 mg) ở trẻ em trong trường hợp không có phản ứng có hại của thuốc và giảm bạch cầu nặng hoặc giảm tiểu cầu không liên quan đến bệnh bạch cầu. trong các trường hợp sau: bệnh tiến triển (bất kỳ lúc nào); không đạt được đáp ứng huyết học thỏa đáng sau ít nhất 3 tháng điều trị, không đạt được đáp ứng di truyền tế bào sau 12 tháng điều trị; hoặc mất kết quả xét nghiệm huyết học đã thu được trước đó và / hoặc đáp ứng di truyền tế bào. Bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ sau khi tăng liều, do có khả năng tăng tỷ lệ phản ứng có hại ở liều cao hơn.

Định vị cho Ph + ALL ở bệnh nhân người lớn

Đối với bệnh nhân người lớn bị Ph + ALL, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 600 mg / ngày.

Bác sĩ huyết học

các chuyên gia trong việc quản lý bệnh này phải giám sát liệu pháp ở tất cả các giai đoạn điều trị. Lịch trình điều trị: Dựa trên dữ liệu hiện có, Glivec đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn khi dùng liều 600 mg / ngày kết hợp với hóa trị trong giai đoạn cảm ứng, củng cố và duy trì (xem phần 5.1) được sử dụng trong điều trị bệnh nhân người lớn. mới được chẩn đoán Ph + ALL Thời gian điều trị bằng Glivec có thể thay đổi tùy thuộc vào chế độ điều trị đã chọn, nhưng nhìn chung sẽ đạt được kết quả tốt hơn khi tiếp xúc với Glivec lâu hơn.

Đối với bệnh nhân người lớn có Ph + ALL tái phát hoặc kháng trị, đơn trị liệu Glivec liều 600 mg / ngày là an toàn, hiệu quả và có thể được dùng cho đến khi bệnh tiến triển.

Định vị cho Ph + ALL ở bệnh nhi

Liều dùng cho bệnh nhi nên được tính trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể (mg / m2).

Đối với trẻ em bị Ph + ALL, liều khuyến cáo hàng ngày là 340 mg / m2 (không vượt quá tổng liều 600 mg).

Liều dùng cho MDS / MPD

Đối với bệnh nhân người lớn mắc MDS / MPD, liều khuyến cáo của Glivec là 400 mg / ngày.

Thời gian điều trị: Trong nghiên cứu lâm sàng duy nhất được thực hiện cho đến nay, việc điều trị bằng Glivec được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển (xem phần 5.1). Tại thời điểm phân tích, thời gian điều trị trung bình là 47 tháng (24 ngày - 60 tháng).

Định vị cho HES / CLE

Đối với bệnh nhân người lớn bị HES / CEL, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 100 mg / ngày.

Có thể cân nhắc tăng liều từ 100 mg đến 400 mg trong trường hợp không có phản ứng phụ của thuốc nếu các đánh giá cho thấy đáp ứng điều trị không đủ.

Điều trị nên được tiếp tục miễn là bệnh nhân tiếp tục được hưởng lợi từ nó.

Định vị cho GIST

Đối với bệnh nhân người lớn có GIST ác tính không thể cắt bỏ và / hoặc di căn, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 400 mg / ngày.

Có một số dữ liệu hạn chế về ảnh hưởng của việc tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc 800 mg ở những bệnh nhân đang điều trị với liều thấp hơn (xem phần 5.1).

Thời gian điều trị: Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân GIST, điều trị bằng Glivec được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển. Tại thời điểm phân tích, thời gian điều trị trung bình là 7 tháng (7 ngày đến 13 tháng), hiệu quả của việc ngừng điều trị sau khi đã đạt được đáp ứng vẫn chưa được nghiên cứu.

Đối với bệnh nhân người lớn mắc GIST, sau khi cắt bỏ, liều khuyến cáo của Glivec để điều trị bổ trợ là 400 mg / ngày. Thời gian điều trị bổ trợ tối ưu vẫn chưa được xác định. Thời gian điều trị trong nghiên cứu lâm sàng hỗ trợ chỉ định này là 36 tháng (xem phần 5.1).

Liều dùng cho DFSP

Đối với bệnh nhân người lớn mắc chứng DFSP, liều lượng khuyến cáo của Glivec là 800 mg / ngày.

Điều chỉnh liều trong trường hợp phản ứng phụ

Phản ứng có hại không liên quan đến huyết học

Nếu phản ứng có hại không liên quan đến huyết học xảy ra khi sử dụng Glivec, nên tạm ngừng điều trị cho đến khi biến cố được giải quyết. Sau đó, việc điều trị có thể được tiếp tục khi thích hợp, tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng ban đầu của sự kiện.

Nếu xảy ra tăng nồng độ bilirubin lớn hơn 3 lần IULN "Giới hạn trên của tổ chức bình thường" hoặc nồng độ transaminase gan lớn hơn 5 lần giới hạn IULN, thì nên tạm ngưng dùng Glivec miễn là bilirubin trở về giá trị dưới 1,5 lần giới hạn IULN và mức transaminase dưới 2,5 lần giới hạn IULN. Có thể tiếp tục điều trị bằng Glivec với liều lượng giảm hàng ngày.

Ở người lớn, liều nên giảm từ 400 đến 300 mg hoặc từ 600 đến 400 mg, hoặc từ 800 mg đến 600 mg và ở trẻ em từ 340 đến 260 mg / m2 / ngày.

Phản ứng có hại về huyết học

Giảm liều hoặc ngừng điều trị được khuyến cáo đối với giảm bạch cầu nặng và giảm tiểu cầu như được chỉ ra trong bảng dưới đây.

Điều chỉnh liều cho giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu:

Các loại bệnh nhân cụ thể

Sử dụng cho trẻ em: không có kinh nghiệm ở trẻ mắc CML dưới 2 tuổi và ở trẻ mắc Ph + ALL dưới 1 tuổi (xem phần 5.1). Kinh nghiệm ở trẻ mắc MDS / MPD, DFSP, GIST và HES / LEC là rất hạn chế.

Tính an toàn và hiệu quả của imatinib ở trẻ em mắc MDS / MPD, DFSP, GIST và HES / CEL dưới 18 tuổi chưa được thiết lập trong các nghiên cứu lâm sàng. .

Suy gan: imatinib được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ, trung bình hoặc nặng nên được dùng liều khuyến cáo tối thiểu là 400 mg mỗi ngày. Có thể giảm liều nếu không dung nạp (xem phần 4.4, 4.8 và 5.2).

Phân loại rối loạn chức năng gan:

ULN = giới hạn trên của mức bình thường cho tổ chức

AST = aspartate aminotransferase

Suy thận: Bệnh nhân bị rối loạn chức năng thận hoặc đang lọc máu nên dùng liều khuyến cáo tối thiểu là 400 mg mỗi ngày làm liều khởi đầu. Tuy nhiên, nên thận trọng ở những bệnh nhân này. Có thể giảm liều nếu không dung nạp. Nếu dung nạp được, liều có thể tăng lên do không có hiệu quả (xem phần 4.4 và 5.2).

Người già: dược động học của imatinib ở người cao tuổi chưa được nghiên cứu cụ thể. Ở bệnh nhân người lớn, không có sự khác biệt đáng kể về dược động học liên quan đến tuổi được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng trên 20% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên.

Không cần khuyến cáo liều lượng cụ thể ở người lớn tuổi.

04.3 Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.

04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng

Khi dùng Glivec cùng với các loại thuốc khác, có thể xảy ra tương tác thuốc.

Cần thận trọng khi dùng Glivec với chất ức chế protease, thuốc chống nấm azole, một số macrolid (xem phần 4.5), chất nền CYP3A4 có cửa sổ điều trị hẹp (ví dụ: cyclosporin, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, bortenadomib, terfenadomib , docetaxel, quinidine) hoặc warfarin và các dẫn xuất coumarin khác (xem phần 4.5).

Sử dụng đồng thời imatinib và các sản phẩm thuốc gây ra CYP3A4 (ví dụ: dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital hoặcHypericum perforatum, còn được gọi là St. John's Wort) có thể làm giảm đáng kể việc tiếp xúc với Glivec, có khả năng làm tăng nguy cơ thất bại trong điều trị. Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh và imatinib (xem phần 4.5).

Suy giáp

Các trường hợp suy giáp lâm sàng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã cắt tuyến giáp được thay thế levothyroxine trong khi điều trị bằng Glivec (xem phần 4.5). Mức độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH) nên được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân như vậy.

Nhiễm độc gan

Sự chuyển hóa của Glivec chủ yếu qua gan và chỉ 13% sự bài tiết qua thận. Ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan (nhẹ, trung bình hoặc nặng), cần theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm máu ngoại vi và men gan (xem phần 4.2, 4.8 và 5.2. ). Người ta thấy rằng bệnh nhân GIST có thể bị di căn gan, gây suy gan.

Các trường hợp tổn thương gan, bao gồm suy gan và hoại tử gan, đã được quan sát thấy với imatinib. Khi imatinib được kết hợp với các phác đồ hóa trị liều cao, sự gia tăng các phản ứng gan nghiêm trọng đã được báo cáo. Chức năng gan cần được theo dõi chặt chẽ trong các tình huống mà imatinib được kết hợp với các phác đồ hóa trị, cũng được biết là có liên quan đến rối loạn chức năng gan (xem phần 4.5 và 4.8).

Giữ nước

Các trường hợp giữ nước nghiêm trọng (tràn dịch màng phổi, phù nề, phù phổi, báng bụng, phù bề mặt) đã được báo cáo ở khoảng 2,5% bệnh nhân CML mới được chẩn đoán được điều trị bằng Glivec. Do đó rất nên cân bệnh nhân thường xuyên. Cần tìm hiểu kỹ tình trạng tăng cân nhanh không mong muốn và thực hiện các biện pháp chăm sóc hỗ trợ và điều trị thích hợp nếu cần thiết. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ các biến cố này tăng lên ở người cao tuổi và những người có tiền sử bệnh tim. Do đó, cần thận trọng ở bệnh nhân rối loạn chức năng tim.

Bệnh nhân bị bệnh tim

Bệnh nhân bị bệnh tim, các yếu tố nguy cơ của suy tim hoặc tiền sử suy thận cần được theo dõi chặt chẽ và tất cả các bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan đến suy tim hoặc suy thận nên được đánh giá và điều trị.

Ở những bệnh nhân có hội chứng tăng bạch cầu ái toan (HES) có sự thâm nhập ẩn của tế bào HES trong cơ tim, một số trường hợp bị sốc tim / rối loạn chức năng thất trái có liên quan đến sự suy giảm tế bào HES ngay sau khi bắt đầu điều trị bằng imatinib. Tình trạng này đã được báo cáo là có thể hồi phục khi sử dụng steroid toàn thân, các biện pháp hỗ trợ huyết động và khi ngừng tạm thời imatinib. Vì các tác dụng bất lợi trên tim được báo cáo không phổ biến khi dùng imatinib, nên cân nhắc giữa lợi ích / nguy cơ của điều trị với imatinib trong nhóm bệnh nhân HES / CEL trước khi bắt đầu điều trị.

Các bệnh tăng sinh tủy / bệnh tăng sinh tủy với sự sắp xếp lại gen PDGFR có thể liên quan đến mức bạch cầu ái toan tăng cao. Do đó, ở bệnh nhân HES / CEL và bệnh nhân MDS / MPD có liên quan đến nồng độ bạch cầu ái toan cao, cần được bác sĩ tim mạch đánh giá, thực hiện siêu âm tim và xác định troponin huyết thanh trước khi dùng imatinib. Thông thường, khi bắt đầu điều trị, nên xem xét việc khám sức khỏe định kỳ của bác sĩ tim mạch và sử dụng dự phòng steroid toàn thân (1-2 mg / kg) trong một đến hai tuần đồng thời với việc “bắt đầu điều trị.

Xuất huyết dạ dày

Trong nghiên cứu ở những bệnh nhân có GIST không thể cắt bỏ và / hoặc di căn, cả xuất huyết đường tiêu hóa và trong khối u đã được báo cáo (xem phần 4.8). Dựa trên các dữ liệu có sẵn, không có yếu tố gây nguy cơ nào (ví dụ như kích thước khối u, vị trí khối u, sự thay đổi đông máu) đã được xác định khiến bệnh nhân GIST có nguy cơ cao hơn đối với cả hai loại chảy máu. Bởi vì sự gia tăng mạch máu và xu hướng chảy máu là một phần của bản chất và diễn biến lâm sàng của GISTs, các phương pháp và quy trình y tế thông thường để theo dõi và điều trị chảy máu nên được áp dụng cho tất cả bệnh nhân.

Hội chứng ly giải khối u

Do có thể xảy ra Hội chứng ly giải khối u (TLS), nên điều chỉnh tình trạng mất nước đáng kể trên lâm sàng và điều trị nồng độ axit uric cao trước khi bắt đầu dùng Glivec (xem phần 4.8).

Phân tích trong phòng thí nghiệm

Trong thời gian điều trị bằng Glivec, hãy tiến hành công thức máu đầy đủ một cách thường xuyên. Điều trị bệnh nhân CML với Glivec có liên quan đến giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các loại tế bào này có thể liên quan đến giai đoạn bệnh được điều trị và thường xuyên hơn ở bệnh nhân CML giai đoạn nhanh hoặc khủng hoảng bùng phát hơn ở bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính. Có thể ngừng điều trị bằng Glivec hoặc giảm liều theo khuyến cáo trong phần 4.2.

Chức năng gan (transaminase, bilirubin, phosphatase kiềm) nên được theo dõi thường xuyên ở những bệnh nhân điều trị bằng Glivec.

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, mức độ tiếp xúc với imatinib trong huyết tương dường như cao hơn so với mức được quan sát thấy ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, có thể do nồng độ alpha acid glycoprotein (AGP) trong huyết tương tăng cao, một loại protein mà imatinib liên kết, ở những bệnh nhân này Bệnh nhân suy thận nên dùng liều khởi đầu thấp nhất, bệnh nhân suy thận nặng nên được điều trị thận trọng, có thể giảm liều nếu không dung nạp (xem phần 4.2 và 5.2).

Dân số nhi khoa

Các trường hợp chậm phát triển đã được báo cáo ở trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị bằng imatinib. Ảnh hưởng lâu dài của việc điều trị kéo dài với imatinib đối với sự tăng trưởng ở trẻ em vẫn chưa được biết rõ. Do đó, nên theo dõi cẩn thận sự tăng trưởng ở trẻ em dùng imatinib (xem phần 4.8).

04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác

Các hoạt chất có thể làm tăng nồng độ imatinib trong huyết tương:

Các chất ức chế hoạt động của cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 (ví dụ: chất ức chế protease như indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azole kháng nấm, bao gồm cả ketoconazole asolid, ketoconazole, ketoconazole, ketoconazole, ketoconazole itolid , clarithromycin và telithromycin) có thể làm giảm chuyển hóa và tăng nồng độ imatinib. Tiếp xúc với imatinib đã tăng đáng kể (giá trị Cmax và AUC trung bình của imatinib tăng lần lượt là 26% và 40%) ở những người khỏe mạnh khi dùng đồng thời với một liều ketoconazole (một chất ức chế CYP3A4). Cần thận trọng khi dùng Glivec với họ thuốc ức chế CYP3A4.

Các hoạt chất có thể làm giảm nồng độ imatinib trong huyết tương:

Các chất kích thích hoạt động của CYP3A4 (ví dụ: dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone hoặcHypericum perforatum, còn được gọi là St. John's Wort) có thể làm giảm đáng kể việc tiếp xúc với Glivec, có khả năng làm tăng nguy cơ thất bại trong điều trị. Điều trị trước với nhiều liều 600 mg rifampicin, sau đó là một liều 400 mg Glivec dẫn đến giảm Cmax và AUC (0-∞) ít nhất 54% và 74% so với giá trị của chúng mà không điều trị rifampicin. Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân u thần kinh đệm ác tính được điều trị bằng Glivec trong khi dùng thuốc chống động kinh cảm ứng enzym (EIAED) như carbamazepine, oxcarbazepine và phenytoin. AUC huyết tương của Imatinib đã giảm 73% so với những bệnh nhân không được điều trị bằng EIAED. Nên tránh sử dụng đồng thời rifampicin hoặc chất cảm ứng CYP3A4 mạnh và imatinib.

Hoạt chất có nồng độ trong huyết tương có thể bị thay đổi bởi Glivec

Imatinib làm tăng giá trị Cmax và AUC trung bình của simvastatin (chất nền CYP3A4) lên 2 lần và 3,5 lần, cho thấy sự "ức chế CYP3A4 bởi imatinib. Vì vậy, nên thận trọng khi sử dụng Glivec với chất nền CYP3A4 với thời gian điều trị gần ( ví dụ như cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel và quinidine). Glivec có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các loại thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ như benzidodiazole-tristol) kênh canxi Thuốc ức chế men khử HMG-CoA, ví dụ như statin, v.v.).

Do nguy cơ chảy máu tăng lên khi sử dụng imatinib (ví dụ như xuất huyết), bệnh nhân cần dùng thuốc chống đông máu nên dùng heparin tiêu chuẩn hoặc trọng lượng phân tử thấp, thay vì các dẫn xuất coumarin như warfarin.

Trong ống nghiệm Glivec ức chế hoạt động của isoenzyme cytochrome P450 CYP2D6 ở nồng độ tương tự như nồng độ ảnh hưởng đến hoạt động của CYP3A4. Imatinib 400 mg hai lần mỗi ngày có tác dụng ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2D6 của metoprolol, với sự gia tăng Cmaxe của AUC khoảng 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Điều chỉnh liều dường như không cần thiết khi imatinib được sử dụng đồng thời với chất nền CYP2D6, tuy nhiên nên thận trọng đối với chất nền CYP2D6 có cửa sổ điều trị hẹp như metoprolol.

Theo dõi lâm sàng nên được xem xét ở những bệnh nhân được điều trị bằng metoprolol.

Trong ống nghiệmGlivec ức chế sự phân hủy O của paracetamol với giá trị Ki là 58,5 micromol / l.

Sự ức chế này không được quan sát thấy in vivo sau khi dùng 400 mg Glivec và 1000 mg paracetamol. Liều cao hơn của Glivec và paracetamol chưa được nghiên cứu.

Do đó, cần thận trọng khi dùng đồng thời Glivec và paracetamol liều cao.

Ở những bệnh nhân bị tuyến giáp đang dùng levothyroxin, phơi nhiễm trong huyết tương với levothyroxin có thể giảm khi dùng đồng thời với Glivec (xem phần 4.4). Do đó, nên thận trọng.

Có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng Glivec đồng thời với hóa trị liệu ở bệnh nhân Ph + ALL (xem phần 5.1), nhưng tương tác thuốc giữa imatinib và phác đồ hóa trị chưa được mô tả đầy đủ. Các tác dụng ngoại ý của imatinib, chẳng hạn như độc tính trên gan, suy tủy hoặc các tác dụng khác, có thể tăng lên và người ta đã báo cáo rằng việc sử dụng đồng thời với L-asparaginase có thể làm tăng độc tính với gan (xem phần 4.8). Do đó việc sử dụng Glivec kết hợp cần có sự thận trọng đặc biệt.

04.6 Mang thai và cho con bú

Phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ

Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên được khuyến cáo về sự cần thiết phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị.

Thai kỳ

Có một số dữ liệu hạn chế về việc sử dụng imatinib ở phụ nữ mang thai. có thai, thông báo cho bệnh nhân những nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Giờ cho ăn

Có một số thông tin hạn chế về sự phân phối imatinib trong sữa mẹ. Đánh giá ở hai phụ nữ cho con bú cho thấy cả imatinib và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều có thể được phân phối vào sữa mẹ. Tỷ lệ sữa / huyết tương, được đánh giá trên một bệnh nhân, được xác định là 0,5 đối với imatinib và 0,9 đối với chất chuyển hóa, cho thấy chất chuyển hóa phân bố nhiều hơn trong sữa. Có tính đến nồng độ kết hợp của imatinib và chất chuyển hóa và lượng sữa tối đa hàng ngày của trẻ sơ sinh, tổng mức phơi nhiễm sẽ có vẻ thấp (khoảng 10% liều điều trị). không được biết, phụ nữ dùng imatinib không nên cho con bú.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu phi lâm sàng, khả năng sinh sản của chuột đực và chuột cái không bị ảnh hưởng (xem phần 5.3). Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên những bệnh nhân được điều trị bằng Glivec để đánh giá tác dụng của nó đối với khả năng sinh sản và sinh tinh.

04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Bệnh nhân nên được thông báo rằng các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, mờ mắt hoặc buồn ngủ có thể xảy ra khi điều trị với imatinib. Do đó, cần thận trọng khi điều khiển xe và sử dụng máy móc.

04.8 Tác dụng không mong muốn

Bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn có thể có một số tình trạng lâm sàng không rõ ràng gây khó khăn cho việc đánh giá nguyên nhân của các phản ứng có hại do có nhiều triệu chứng liên quan đến bệnh cơ bản, sự tiến triển của bệnh và việc sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc.

Trong các nghiên cứu lâm sàng CML, tình trạng ngừng thuốc do phản ứng có hại của thuốc được quan sát thấy ở 2,4% bệnh nhân mới được chẩn đoán, ở 4% bệnh nhân ở giai đoạn mãn tính tiến triển sau khi điều trị interferon thất bại, ở 4% bệnh nhân ở giai đoạn mãn tính tiến triển. bệnh nhân giai đoạn sau khi thất bại điều trị bằng interferon và ở 5% bệnh nhân bị khủng hoảng nặng sau khi điều trị bằng interferon thất bại. Trong các nghiên cứu GIST, 4% bệnh nhân bị ngừng sử dụng thuốc do các phản ứng có hại liên quan đến thuốc.

Các phản ứng có hại tương tự nhau trong tất cả các chỉ định, với hai trường hợp ngoại lệ. Có nhiều suy tủy được quan sát thấy ở bệnh nhân CML hơn ở bệnh nhân GIST, có thể là do bệnh lý có từ trước. Trong nghiên cứu ở những bệnh nhân có GIST không thể cắt bỏ và / hoặc di căn, 7 bệnh nhân (5%) bị chảy máu CTC mức 3/4 (3 bệnh nhân), chảy máu trong khối u (3 bệnh nhân), hoặc cả hai (1 bệnh nhân). Vị trí của các khối u GI có thể là nguyên nhân gây chảy máu GI (xem phần 4.4). Chảy máu đường tiêu hóa và chảy máu khối u có thể nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong. Các phản ứng có hại do thuốc thường gặp nhất (≥10%) được báo cáo trong cả hai rối loạn là buồn nôn nhẹ, nôn, tiêu chảy, đau bụng, mệt mỏi, đau cơ, chuột rút cơ và phát ban. Phù bề ngoài, được mô tả chủ yếu là phù quanh ổ mắt hoặc phù chi dưới, thường được tìm thấy trong tất cả các nghiên cứu. Tuy nhiên, những cơn phù này hiếm khi nghiêm trọng và có thể được kiểm soát bằng thuốc lợi tiểu, các biện pháp hỗ trợ khác hoặc bằng cách giảm liều Glivec.

Khi imatinib được kết hợp với hóa trị liệu liều cao ở bệnh nhân Ph + ALL, đã quan sát thấy độc tính thoáng qua trên gan về tăng transaminase và tăng bilirubin máu.

Xem xét thông tin an toàn hạn chế, các tác dụng ngoại ý được báo cáo cho đến nay ở trẻ em phù hợp với hồ sơ an toàn được thiết lập ở bệnh nhân Ph + ALL người lớn. Thông tin về an toàn cho trẻ em bị Ph + ALL rất hạn chế, tuy nhiên không có mối quan tâm mới nào về an toàn được xác định.

Các phản ứng có hại khác nhau như tràn dịch màng phổi, cổ trướng, phù phổi và tăng cân nhanh có hoặc không kèm theo phù bề mặt có thể được mô tả chung là "giữ nước". Những phản ứng này thường có thể được kiểm soát bằng cách tạm thời ngừng sử dụng Glivec và thuốc lợi tiểu và các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp khác. Tuy nhiên, một số phản ứng này có thể nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, và một số bệnh nhân bị khủng hoảng nổ đã tử vong với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp của tràn dịch màng phổi, suy tim sung huyết và suy thận. Không có khía cạnh an toàn cụ thể nào xuất hiện từ các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên bệnh nhi.

Phản ứng trái ngược

Các phản ứng có hại được báo cáo có nhiều hơn một trường hợp cá biệt được liệt kê dưới đây theo lớp cơ quan hệ thống và tần suất. Các loại tần suất được xác định theo quy ước sau: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,

Trong mỗi lớp tần suất, các tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự tần suất, tần suất xuất hiện nhiều nhất trước.

Các phản ứng ngoại ý và tần suất của chúng được báo cáo trong Bảng 1 dựa trên các nghiên cứu quan trọng chính.

Bảng 1 Các phản ứng có hại trong các nghiên cứu lâm sàng

1 Viêm phổi được báo cáo phổ biến nhất ở bệnh nhân CML tiến triển và bệnh nhân GIST.

2 Nhức đầu phổ biến hơn ở bệnh nhân GIST.

3 Trên cơ sở bệnh nhân hàng năm, các biến cố tim bao gồm suy tim sung huyết được quan sát thấy phổ biến hơn ở bệnh nhân CML tiến triển so với bệnh nhân CML mãn tính.

4 Đỏ bừng phổ biến hơn ở bệnh nhân GIST và chảy máu (tụ máu, xuất huyết) phổ biến hơn ở bệnh nhân GIST và CML nâng cao (AP-CML và CMLBC).

5 Tràn dịch màng phổi được báo cáo phổ biến hơn ở bệnh nhân GIST và bệnh nhân CML tiến triển (CML-AP và CML-BC) hơn ở bệnh nhân CML mãn tính.

6 + 7 Đau bụng và xuất huyết tiêu hóa thường thấy nhất ở bệnh nhân GIST.

8 Một số trường hợp tử vong do suy gan và hoại tử gan đã được báo cáo.

9 Đau cơ xương và các biến cố liên quan được quan sát thấy phổ biến hơn ở bệnh nhân CML so với bệnh nhân GIST.

Các loại phản ứng sau đây chủ yếu được báo cáo từ kinh nghiệm sau khi tiếp thị với Glivec. Chúng bao gồm các báo cáo tự phát và các tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo trong các nghiên cứu đang diễn ra, các chương trình tiếp cận mở rộng, nghiên cứu dược lý lâm sàng và nghiên cứu khám phá trong các chỉ định chưa được phê duyệt. Các phản ứng được báo cáo trong một quần thể với kích thước không xác định, không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với imatinib.

Bảng 2 Phản ứng bất lợi từ các báo cáo hậu tiếp thị

1 Các trường hợp tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, nhiễm trùng nặng, giảm bạch cầu nặng và các tình trạng đồng thời nghiêm trọng khác.

Những bất thường trong phân tích trong phòng thí nghiệm:

Huyết học

Trong CML, giảm bạch cầu, và đặc biệt là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, là phổ biến trong tất cả các nghiên cứu, cho thấy tần suất cao hơn ở liều cao ≥750 mg (nghiên cứu giai đoạn I). Tuy nhiên, sự xuất hiện của giảm bạch cầu cũng được tìm thấy phụ thuộc rõ ràng vào giai đoạn bệnh, tần suất giảm bạch cầu trung tính (ANC

Trong CML giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán, giảm bạch cầu trung tính (ANC

Tuy nhiên trong một số trường hợp hiếm hoi, chúng có thể dẫn đến việc đình chỉ điều trị vĩnh viễn. Ở những bệnh nhi mắc CML, các độc tính thường được quan sát thấy là giảm bạch cầu cấp 3 hoặc 4 bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu. Chúng thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị.

Trong nghiên cứu ở những bệnh nhân có GIST không thể cắt bỏ và / hoặc di căn, thiếu máu độ 3 và 4 được báo cáo lần lượt ở 5,4% và 0,7% bệnh nhân, có thể liên quan đến chảy máu đường tiêu hóa hoặc trong khối u ít nhất ở một số bệnh nhân này. Giảm bạch cầu cấp độ 3 và 4 được quan sát thấy ở 7,5% và 2,7% bệnh nhân, và giảm tiểu cầu độ 3 ở 0,7% bệnh nhân. Không có bệnh nhân nào phát triển giảm tiểu cầu độ 4. liệu pháp, với các giá trị vẫn tương đối ổn định sau đó.

Hóa sinh

Tăng nghiêm trọng transaminase lớp 3 hoặc 4 (alanin aminotransferase) và 4,8% tăng aspartate aminotransferase (AST) lớp 3 hoặc 4 (AST) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân CML. 3%.

Đã có trường hợp bị viêm gan và suy gan do ứ mật và tiêu tế bào; trong đó một số trường hợp dẫn đến tử vong, bao gồm một bệnh nhân được điều trị bằng paracetamol liều cao.

Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ

Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó.

04.9 Quá liều

Kinh nghiệm với liều cao hơn liều điều trị khuyến cáo còn hạn chế. Các trường hợp quá liều riêng biệt với Glivec đã được báo cáo một cách tự phát và trong y văn. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi và điều trị triệu chứng thích hợp. Điển hình là kết quả được báo cáo trong những trường hợp này trường hợp đã được "cải thiện" hoặc "sửa chữa". Các sự kiện sau đã được báo cáo ở các khoảng liều khác nhau:

Dân số trưởng thành

1200-1600 mg (thời gian điều trị từ 1 đến 10 ngày): Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, ban đỏ, phù nề, sưng tấy, mệt mỏi, co thắt cơ, giảm tiểu cầu, giảm tiểu cầu, đau bụng, nhức đầu, giảm cảm giác thèm ăn.

1800-3200 mg (lên đến 3200 mg mỗi ngày trong 6 ngày): Suy nhược, đau cơ, tăng creatine phosphokinase, tăng bilirubin, đau đường tiêu hóa.

6400 mg (liều duy nhất): Một trường hợp được báo cáo trong y văn về một bệnh nhân có biểu hiện buồn nôn, nôn, đau bụng, sốt, sưng mặt, giảm số lượng bạch cầu trung tính, tăng transaminase.

8-10 g (liều duy nhất): Nôn mửa và đau đường tiêu hóa đã được báo cáo.

Dân số nhi khoa

Một đứa trẻ 3 tuổi tiếp xúc với một liều duy nhất 400 mg bị nôn mửa, tiêu chảy và biếng ăn và một đứa trẻ 3 tuổi khác tiếp xúc với một liều duy nhất 980 mg đã giảm số lượng bạch cầu và tiêu chảy.

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi và có biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp.

05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC

05.1 Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: chất ức chế protein tyrosine kinase, mã ATC: L01XE01

Cơ chế hoạt động

Imatinib là một phân tử chất ức chế protein-tyrosine kinase nhỏ có khả năng ức chế mạnh hoạt động của Bcr-Abl tyrosine kinase, cũng như một số thụ thể tyrosine kinase: Kit, thụ thể yếu tố tế bào gốc (SCF) được mã hóa bởi proto - oncogene c-Kit , các thụ thể miền discoidin (DDR1 và DDR2), thụ thể yếu tố kích thích thuộc địa (CSF-1R) và thụ thể alpha và beta cho yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR-alpha và PDGFR -beta).

Imatinib cũng có thể ức chế các sự kiện tế bào qua trung gian kích hoạt các thụ thể kinase.

Tác dụng dược lực học

Imatinib là một chất ức chế protein-tyrosine kinase ức chế mạnh Bcr-Abl tyrosine kinase ở mức độ trong ống nghiệm, ở cấp độ tế bào e in vivo. Hợp chất ức chế có chọn lọc sự tăng sinh và gây ra quá trình tự chết ở các dòng tế bào dương tính Bcr-Abl và các tế bào bệnh bạch cầu tươi từ CML dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia và bệnh nhân bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL).

In vivo hợp chất thể hiện hoạt tính chống khối u như một tác nhân đơn lẻ trong các mô hình động vật có tế bào khối u dương tính Bcr-Abl.

Imatinib cũng là một chất ức chế thụ thể tyrosine kinase đối với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), PDGF-R và yếu tố tế bào gốc (SCF), c-Kit, và ức chế các sự kiện tế bào qua trung gian PDGF và SCF. Trong ống nghiệm, imatinib ức chế sự tăng sinh và gây ra apoptosis trong các tế bào khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST), biểu hiện một đột biến hoạt động của bộ dụng cụ. Sự kích hoạt cấu thành của thụ thể PDGF hoặc tyrosine kinase của protein Abl do kết quả của sự dung hợp các protein đối tác khác nhau hoặc sản xuất cấu thành PDGF có liên quan đến quá trình sinh bệnh của MDS / MPD, HES / CLE và DFSP. Imatinib ức chế tín hiệu và thúc đẩy tăng sinh tế bào bằng cách bãi bỏ quy định PDGFR và hoạt động Abl kinase.

Các nghiên cứu lâm sàng trong bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính

Hiệu quả của Glivec dựa trên các giá trị tổng thể của đáp ứng huyết học và di truyền tế bào và thời gian sống không tiến triển của bệnh. Ngoại trừ CML giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán, không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào chứng minh lợi ích lâm sàng, nghĩa là cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc tăng khả năng sống sót. Ba nghiên cứu quốc tế lớn, mở, không kiểm soát, giai đoạn II đã được tiến hành trên bệnh nhân CML dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph +) mắc bệnh khủng hoảng tiến triển, tăng tốc hoặc bệnh bạch cầu Ph + khác hoặc mắc bệnh mãn tính CML giai đoạn, nhưng không có lợi từ liệu pháp interferon-alpha (IFN) trước đó. Một nghiên cứu quốc tế lớn, ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn III được thực hiện ở những bệnh nhân Ph + CML mới được chẩn đoán. Ngoài ra, các bệnh nhi được điều trị trong hai nghiên cứu giai đoạn I và một giai đoạn II.

Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, 38-40% bệnh nhân ≥60 tuổi và 10-12% bệnh nhân ≥70 tuổi.

Giai đoạn mãn tính, chẩn đoán mới: Nghiên cứu pha III này ở bệnh nhân người lớn so sánh việc điều trị chỉ với Glivec và kết hợp interferon-alpha (IFN) và cytarabine (Ara-C). Những bệnh nhân không đáp ứng (không có đáp ứng huyết học hoàn toàn (REC) sau 6 tháng, tăng số lượng bạch cầu (WBC), không có đáp ứng di truyền tế bào lớn (MCR) sau 24 tháng), người bị mất đáp ứng (mất REC và MCR) hoặc không dung nạp nghiêm trọng với điều trị, được phép chuyển sang phương pháp điều trị thay thế. Trong nhóm Glivec, bệnh nhân được điều trị với liều 400 mg mỗi ngày. Trong nhánh IFN, bệnh nhân được tiêm dưới da IFN liều 5 MIU / m2 / ngày kết hợp với Ara-C với liều 20 mg / m2 / ngày trong 10 ngày mỗi tháng.

Tổng số 1.106 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 553 cho mỗi nhánh. Các đặc điểm cơ bản của hai nhóm tương tự nhau. Tuổi trung bình là 51 tuổi (từ 18-70 tuổi), với 21,9% bệnh nhân ≥60 tuổi. 59% là nam và 41% là nữ; 89,9% là da trắng và 4,7% da đen. Bảy năm sau khi bệnh nhân cuối cùng nhập viện, thời gian trung bình của điều trị đầu tay là 82 và 8 tháng ở nhóm Glivec và nhóm IFN, tương ứng.

Thời gian điều trị bậc hai với Glivec trung bình là 64 tháng. Nhìn chung, ở những bệnh nhân đang điều trị đầu tay với Glivec, liều trung bình hàng ngày được dùng là 406 ± 76 mg. Tiêu chí chính về hiệu quả của nghiên cứu là sống sót không có tiến triển. Tiến triển được xác định là một trong những điều sau: tiến triển đến giai đoạn tăng tốc hoặc khủng hoảng bùng phát, tử vong, mất hoàn toàn đáp ứng huyết học (REC) hoặc đáp ứng di truyền tế bào chính (MCR) hoặc, ở những bệnh nhân không đạt được REC, sự gia tăng số lượng bạch cầu mặc dù đã được quản lý điều trị thích hợp. Các tiêu chí phụ chính là đáp ứng di truyền tế bào chính, đáp ứng huyết học, đáp ứng phân tử (đánh giá bệnh tối thiểu), thời gian đến giai đoạn tăng tốc và khủng hoảng bùng phát và tỷ lệ sống sót Kết quả được trình bày trong Bảng 3.

Bảng 3 Đáp ứng trong nghiên cứu CML mới được chẩn đoán (dữ liệu 84 tháng)

* P

** Tỷ lệ phản ứng phân tử dựa trên các mẫu có sẵn

Tiêu chí đáp ứng huyết học (tất cả các đáp ứng phải được xác nhận sau ít nhất 4 tuần):

WBC

Tiêu chuẩn đáp ứng di truyền tế bào: hoàn toàn (0% Ph + metase), một phần (1-35%), nhỏ (36-65%) hoặc tối thiểu (66-95%). Phản hồi chính (0-35%) kết hợp cả phản hồi hoàn chỉnh và từng phần.

Tiêu chuẩn đáp ứng phân tử chính: trong máu ngoại vi giảm ≥ 3 log trong bảng điểm Bcr-Abl (đo bằng định lượng men phiên mã ngược RT-PCR) so với đường cơ sở chuẩn hóa.

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học, đáp ứng di truyền tế bào chính và đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn trong điều trị đầu tay được tính toán theo phương pháp Kaplan-Meier, theo đó các phản ứng không đáp ứng được cắt ngắn vào ngày đánh giá cuối cùng. Với phương pháp này, phản ứng cộng dồn Tỷ lệ, ước tính đối với điều trị đầu tay với Glivec, tốt hơn từ 12 tháng đến 84 tháng điều trị như sau: CHR tương ứng từ 96,4% đến 98,4%, và CCyR tương ứng từ 69,5% đến 87,2%.

Sau 7 năm theo dõi, có 93 (16,8%) sự kiện tiến triển trong nhánh Glivec: 37 (6,7%) giai đoạn tiến triển nhanh hơn / khủng hoảng nổ, 31 (5,6%) mất MCyR, 15 (2,7%) mất CHR hoặc tăng bạch cầu, và 10 trường hợp (1,8%) tử vong không liên quan đến CML. Có 165 trường hợp (29,8%) trong điều trị IFN + Ara-C, trong đó 130 trường hợp xảy ra khi điều trị đầu tay với IFN + Ara-C.

Tỷ lệ ước tính của bệnh nhân không có tiến triển đến giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn bùng phát lúc 84 tháng cao hơn đáng kể ở nhóm Glivec so với nhóm IFN (92,5% so với 85,1%, tr

Có 71 (12,8%) và 85 (15,4%) tử vong ở nhóm Glivec và IFN + Ara-C, tương ứng.

Tỷ lệ sống sót ước tính tổng thể sau 84 tháng là 86,4% ở nhóm ngẫu nhiên Glivec và 83,3% ở nhóm IFN + Ara-C, tương ứng (kiểm tra thứ hạng log p = 0,073). Điểm kết thúc "thời gian đến sự kiện" bị ảnh hưởng nhiều bởi "tỷ lệ phần trăm chéo cao từ nhánh IFN + Ara-C sang nhánh Glivec. một "phân tích hồi cứu dữ liệu Glivec được báo cáo ở trên và dữ liệu chính từ một nghiên cứu Giai đoạn III khác sử dụng IFN + Ara-C (n = 325) với chế độ dùng thuốc giống hệt nhau. Tính ưu việt đã được chứng minh trong phân tích hồi cứu này của Glivec so với IFN + Ara -C xét về sự sống sót tổng thể (tr

Mức độ đáp ứng di truyền tế bào và phân tử có ảnh hưởng rõ ràng đến kết quả lâu dài ở bệnh nhân dùng Glivec. Trong khi ước tính 96% (93%) bệnh nhân có CCyR (PCyR) ở 12 tháng không tiến triển đến giai đoạn tăng tốc / giai đoạn bùng phát lúc 84 tháng, chỉ 81% bệnh nhân không có MCyR ở 12 tháng không tiến triển thành CML trong giai đoạn nâng cao ở 84 tháng (toàn cầu p

Trong nghiên cứu này, mức tăng liều cho phép là từ 400 mg mỗi ngày lên 600 mg mỗi ngày, sau đó từ 600 mg mỗi ngày lên 800 mg mỗi ngày. Sau 42 tháng theo dõi, 11 bệnh nhân đã xác nhận mất phản ứng di truyền tế bào (hơn 4 tuần). Trong số 11 bệnh nhân này, 4 bệnh nhân đã tăng liều lên đến 800 mg mỗi ngày, 2 trong số này có phục hồi đáp ứng di truyền tế bào (1 phần và 1 hoàn toàn, sau đó cũng đạt được đáp ứng phân tử), trong khi 7 bệnh nhân mà họ không tăng liều, chỉ có một loại đã phục hồi phản ứng di truyền tế bào hoàn chỉnh. Tỷ lệ một số phản ứng có hại cao hơn ở 40 bệnh nhân trong đó liều hàng ngày được tăng lên 800 mg so với nhóm bệnh nhân trước khi tăng liều (n = 551). transaminase hoặc bilirubin Các phản ứng có hại khác đã được báo cáo với tần suất tương đương hoặc ít hơn.

Giai đoạn mãn tính, thất bại của liệu pháp interferon: 532 bệnh nhân người lớn được điều trị với liều khởi đầu 400 mg. Bệnh nhân được chia thành ba loại chính: suy huyết học (29%), suy di truyền tế bào (35%) hoặc không dung nạp interferon (36%). Bệnh nhân trước đó đã điều trị IFN trung bình 14 tháng với liều ≥ 25 x 106 IU / tuần và tất cả đều ở giai đoạn tiến triển mãn tính, với thời gian trung bình từ khi chẩn đoán là 32 tháng. Biến hiệu quả chính của nghiên cứu là tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào chính (hoàn toàn cộng với đáp ứng một phần, Ph + chuyển từ 0 đến 35% trong xương tủy).

Trong nghiên cứu này, 65% bệnh nhân đạt được đáp ứng di truyền tế bào chính hoàn toàn ở 53% bệnh nhân (xác nhận 43%) (Bảng 4). Đáp ứng huyết học hoàn toàn đạt được ở 95% bệnh nhân.

Giai đoạn tăng tốc: 235 bệnh nhân người lớn mắc bệnh giai đoạn nhanh đã được tham gia vào nghiên cứu. 77 bệnh nhân đầu tiên bắt đầu điều trị với liều 400 mg, sau đó phác đồ được điều chỉnh để cho phép dùng liều cao hơn và 158 bệnh nhân còn lại bắt đầu điều trị với liều 600 mg.

Biến số hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng huyết học, được báo cáo là đáp ứng huyết học hoàn toàn, không có bằng chứng về bệnh bạch cầu (tức là thanh thải các vụ nổ từ tủy và máu nhưng không có sự phục hồi máu ngoại vi hoàn toàn như trường hợp đáp ứng hoàn toàn), hoặc trở lại giai đoạn mãn tính CML . Đáp ứng huyết học được xác nhận đã đạt được ở 71,5% bệnh nhân (Bảng 4). Điều quan trọng là, đáp ứng di truyền tế bào liên quan cũng đạt được ở 27,7% bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn ở 20,4% bệnh nhân (xác nhận là 16%).

Đối với những bệnh nhân được điều trị với liều 600 mg, ước tính thời gian sống thêm không tiến triển trung bình hiện tại và ước tính sống thêm tổng thể lần lượt là 22,9 và 42,5 tháng.

Cuộc khủng hoảng nổ tủy: 260 bệnh nhân bị khủng hoảng dòng chảy tủy đã được ghi danh. 95 (37%) trước đó đã trải qua hóa trị để điều trị bệnh giai đoạn nhanh hoặc khủng hoảng bùng phát ("bệnh nhân được điều trị trước"), trong khi 165 (63%) chưa được điều trị ("bệnh nhân chưa được điều trị"). 37 bệnh nhân đầu tiên bắt đầu điều trị với 400 mg, sau đó phác đồ được điều chỉnh để cho phép dùng liều cao hơn và 223 bệnh nhân còn lại bắt đầu điều trị với 600 mg. Biến hiệu quả chính là tỷ lệ đáp ứng huyết học, được báo cáo là đáp ứng huyết học hoàn toàn, không có bằng chứng về bệnh bạch cầu, hoặc CML giai đoạn mãn tính trở lại, sử dụng các tiêu chí tương tự như trong nghiên cứu giai đoạn tăng tốc. Trong nghiên cứu này, 31% bệnh nhân đạt được đáp ứng huyết học (36% ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó và 22% ở bệnh nhân đã được điều trị trước đó). Do đó, tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị với 600 mg (33%) so với những bệnh nhân được điều trị với 400 mg (16%, p = 0,0220). Ước tính thời gian sống thêm trung bình của những bệnh nhân chưa được điều trị và đã được điều trị trước đó lần lượt là 7,7 và 4,7 tháng.

Khủng hoảng nổ bạch huyết: một số lượng hạn chế bệnh nhân được tham gia vào nghiên cứu giai đoạn I (n = 10). Giá trị đáp ứng huyết học là 70%, thời gian kéo dài 2-3 tháng.

Bảng 4 Đáp ứng trong các nghiên cứu CML ở người lớn

Bệnh nhân nhi: Tổng số 26 bệnh nhi lớn tuổi

Bệnh nhân được điều trị ở liều Glivec 260 mg / m2 / ngày (n = 5), 340 mg / m2 / ngày (n = 9), 440 mg / m2 / ngày (n = 7) và 570 mg / m2 / ngày. chết (n = 5). Trong số 9 bệnh nhân CML giai đoạn mãn tính có dữ liệu di truyền tế bào, 4 (44%) và 3 (33%) đạt được phản ứng di truyền tế bào hoàn toàn và một phần, tương ứng với tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào (MCR) cao hơn 77%.

Tổng số 51 bệnh nhi mắc CML giai đoạn mãn tính mới được chẩn đoán, chưa được điều trị đã được đưa vào một nghiên cứu giai đoạn II nhãn mở, một nhánh, đa trung tâm. Bệnh nhân được điều trị bằng Glivec 340 mg / m2 / ngày, không bị gián đoạn khi không có độc tính giới hạn liều. Ở những bệnh nhi mắc CML mới được chẩn đoán, điều trị bằng Glivec gây ra đáp ứng nhanh với đáp ứng huyết học hoàn toàn (REC) là 78% sau 8 tuần điều trị. Tỷ lệ REC cao có liên quan đến sự phát triển của đáp ứng di truyền tế bào hoàn chỉnh (CCyR) là 65%, có thể so sánh với kết quả quan sát được ở người lớn.Ngoài ra, phản ứng di truyền tế bào một phần (PCyR) đã được quan sát thấy trong 16% trường hợp đối với đáp ứng chính (MCyR) là 81%. 10 với thời gian trung bình để phản hồi, dựa trên ước tính của Kaplan-Meier, là 5,6 tháng.

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với Glivec trong tất cả các nhóm bệnh nhi ở bệnh bạch cầu dòng tuỷ mãn tính dương tính nhiễm sắc thể Philadelphia (chuyển vị bcr-abl) (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).

Các nghiên cứu lâm sàng trong Ph + ALL

Ph + ALL mới được chẩn đoán: Trong một nghiên cứu có đối chứng (ADE10) về imatinib so với hóa trị liệu cảm ứng ở 55 bệnh nhân mới được chẩn đoán từ 55 tuổi trở lên, imatinib được sử dụng như một tác nhân duy nhất gây ra tỷ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn cao hơn đáng kể so với hóa trị liệu (96,3% so với 50%; p = 0,0001) Khi điều trị cấp cứu với imatinib được áp dụng cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không đáp ứng đủ với hóa trị liệu, 9 bệnh nhân (81,8%) được quan sát trong số 11 bệnh nhân đã đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn. Tác dụng lâm sàng này có liên quan đến việc giảm bcr- nhiều hơn Bảng điểm abl ở những bệnh nhân được điều trị bằng imatinib hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu sau 2 tuần điều trị (p = 0,02). 8 giống hệt nhau trong cả hai cánh tay. Theo dự đoán của thiết kế nghiên cứu, không có sự khác biệt nào được quan sát thấy về thời gian thuyên giảm, thời gian sống không bệnh hoặc sống sót toàn bộ, mặc dù những bệnh nhân có đáp ứng phân tử hoàn toàn và còn lại ít bệnh sót lại có kết quả tốt hơn về cả thời gian thuyên giảm ( p = 0,01) và tỷ lệ sống không bệnh (p = 0,02).

Kết quả quan sát được trong quần thể 211 bệnh nhân Ph + ALL mới được chẩn đoán trong bốn thử nghiệm lâm sàng không đối chứng (AAU02, ADE04, AJP01 và AUS01) phù hợp với kết quả mô tả ở trên. Imatinib kết hợp với hóa trị liệu cảm ứng (xem Bảng 5) đạt tỷ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn là 93% (147 trong số 158 bệnh nhân được đánh giá) và tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào lớn hơn 90% (19 trong số 21 bệnh nhân được đánh giá). Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt phân tử là 48% (49 trong số 102 bệnh nhân được đánh giá) Trong hai nghiên cứu (AJP01 và AUS01), thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) luôn vượt quá 1 năm và cao hơn so với các đối chứng trước đây (p DFS

Bảng 5 Các phác đồ hóa trị được sử dụng kết hợp với Glivec

Bệnh nhân nhi: Tổng số 93 bệnh nhân trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên mắc bệnh Ph + ALL (từ 1 đến 22 tuổi) được ghi danh vào giai đoạn III I2301, nghiên cứu thuần tập tuần tự, đa trung tâm, nhãn mở, không ngẫu nhiên, và được điều trị bằng Glivec ( 340 mg / m2 / ngày) kết hợp với hóa trị liệu tăng cường sau khi điều trị khởi phát. Glivec được dùng không liên tục trong các nhóm 1-5, với thời gian tăng dần và khởi phát Glivec sớm hơn từ nhóm này sang nhóm khác; Nhóm 1 nhận được cường độ liều thấp nhất của Glivec và nhóm 5 nhận được cường độ liều cao nhất (thời gian dài nhất trong những ngày điều trị với Glivec được dùng liên tục hàng ngày trong các đợt điều trị hóa trị đầu tiên). Ở những bệnh nhân trong nhóm thuần tập 5 (n = 50), việc tiếp xúc liên tục hàng ngày với Glivec khi bắt đầu quá trình điều trị kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiện khả năng sống sót sau 4 năm không có biến cố (EFS) so với nhóm chứng trước đây (n = 120), người đã nhận được hóa trị liệu tiêu chuẩn mà không

Glivec (tương ứng là 69,6% so với 31,6%). Hệ điều hành ước tính trong 4 năm trong nhóm 5 là 83,6% so với 44,8% trong nhóm đối chứng trước đây. 20 trong số 50 bệnh nhân (40%) trong thuần tập 5 được ghép tế bào gốc tạo máu.

Bảng 6 Các phác đồ hóa trị được sử dụng kết hợp với Glivec trong nghiên cứu I2301

G-CSF = yếu tố tăng trưởng bạch cầu hạt, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexate, IV = tiêm tĩnh mạch, SC = tiêm dưới da, IT = tiêm trong da, PO = uống, IM = tiêm bắp, ARA-C = cytarabine, CPM = cyclophosphamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegylated asparaginase, MESNA = sodium-2-mercaptoethane sulfonate, iii = trở lên khi mức độ của MTX là

Nghiên cứu AIT07 là một nghiên cứu ngẫu nhiên pha II / III, đa trung tâm, nhãn mở, thu nhận 128 bệnh nhân (1 đến

Ph + tái phát / chịu lửa TẤT CẢ: Khi imatinib được sử dụng như một tác nhân đơn lẻ ở những bệnh nhân có Ph + ALL tái phát / chịu lửa, tỷ lệ đáp ứng huyết học là 30% (9% hoàn toàn) và tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào cao hơn 23% ở 53 bệnh nhân, trong số 411 người được đánh giá cho câu trả lời. (Chính xác hơn, trong số 411 bệnh nhân, 353 bệnh nhân đã được điều trị trong "bối cảnh của một chương trình tiếp cận mở rộng không cung cấp cho việc thu thập dữ liệu về phản ứng ban đầu.) Trong tổng số 411 bệnh nhân có Ph + ALL tái phát / chịu lửa, thời gian trung bình để tiến triển dao động từ 2,6 đến 3,1 tháng, và ở 401 bệnh nhân được đánh giá, thời gian sống thêm trung bình tổng thể dao động từ 4,9 đến 9 tháng. Dữ liệu tương tự khi được kiểm tra lại, chỉ bao gồm những bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên.

Các nghiên cứu lâm sàng trong MDS / MPD

Kinh nghiệm với Glivec trong chỉ định này còn rất hạn chế và dựa trên tỷ lệ đáp ứng huyết học và di truyền tế bào. Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II nhãn mở, đa trung tâm (nghiên cứu B2225) đã được thực hiện để đánh giá Glivec ở các quần thể bệnh nhân khác nhau có các bệnh nguy cơ liên quan đến Abl, Kit hoặc PDGFR protein tyrosine kinase. 7 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu này. Với MDS / MPD đã được điều trị bằng Glivec 400 mg mỗi ngày. Ba bệnh nhân đã có đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) và một bệnh nhân đã có đáp ứng huyết học một phần (PHR). Tại thời điểm phân tích ban đầu, ba trong số bốn bệnh nhân được phát hiện của sự sắp xếp lại gen PDGFR, họ đã phát triển một phản ứng huyết học (2 CHR và 1 PHR). Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 20 đến 72 tuổi. Ngoài ra, có thêm 24 bệnh nhân MDS / MPD đã được báo cáo trong 13 ấn phẩm. 21 bệnh nhân được điều trị bằng Glivec 400 mg mỗi ngày, trong khi 3 bệnh nhân khác được dùng liều thấp hơn. Trong 11 bệnh nhân đã tìm thấy sự sắp xếp lại gen PDGFR, 9 người trong số này đã đạt được CHR và 1 PHR. Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 2 đến 79 tuổi. Trong một ấn phẩm gần đây, thông tin cập nhật về 6 trong số 11 bệnh nhân này cho thấy rằng tất cả các bệnh nhân vẫn trong tình trạng thuyên giảm di truyền tế bào (khoảng 32-38 tháng).

Cùng một ấn phẩm báo cáo dữ liệu theo dõi dài hạn từ 12 bệnh nhân (bao gồm 5 bệnh nhân từ nghiên cứu B2225) mắc MDS / MPD với sự sắp xếp lại gen PDGFR. Những bệnh nhân này đã được dùng Glivec trong thời gian trung bình là 47 tháng (khoảng 24 ngày - 60 tháng). Ở 6 trong số những bệnh nhân này, thời gian theo dõi đã hơn 4 năm. Mười một bệnh nhân nhanh chóng đạt được CHR, mười bệnh nhân đã giải quyết hoàn toàn các bất thường di truyền tế bào và giảm hoặc biến mất các bản sao dung hợp được đo bằng RT-PCR. Các đáp ứng về huyết học và di truyền tế bào được duy trì trong thời gian trung bình lần lượt là 49 tháng (phạm vi 19-60) và 47 tháng (phạm vi 16-59). Thời gian sống thêm là 65 tháng kể từ khi chẩn đoán (phạm vi 25-234). Việc sử dụng Glivec cho bệnh nhân không có chuyển vị gen nói chung không dẫn đến cải thiện.

Không có nghiên cứu đối chứng ở bệnh nhi mắc MDS / MPD. Năm bệnh nhân MDS / MPD liên quan đến sự sắp xếp lại gen PDGFR đã được báo cáo trong 4 ấn phẩm. Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 3 tháng đến 4 tuổi, và imatinib được dùng với liều 50 mg mỗi ngày hoặc với liều từ 92,5 đến 340 mg / m2 mỗi ngày. và / hoặc một phản ứng lâm sàng.

Các nghiên cứu lâm sàng trong HES / CLE

Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II nhãn mở, đa trung tâm (nghiên cứu B2225) đã được thực hiện để đánh giá Glivec ở các quần thể bệnh nhân khác nhau bị bệnh nặng liên quan đến tyrosine kinase protein Abl, Kit hoặc PDGFR. Trong nghiên cứu này, 14 bệnh nhân bị HES / CEL đã được điều trị bằng liều hàng ngày của Glivec từ 100 mg đến 1.000 mg. Thêm 162 bệnh nhân HES / CEL, được báo cáo trong 35 báo cáo trường hợp và loạt trường hợp đã xuất bản, đã nhận Glivec với liều hàng ngày từ 75 mg đến 800 mg. Họ đã đánh giá các bất thường về di truyền tế bào ở 117 bệnh nhân trong tổng số 176 bệnh nhân. Trong 61 trong số 117 bệnh nhân này, kinase hợp nhất FIP1L1-PDGFRα đã được xác định. Trong 3 bài báo khác được xuất bản, thêm 4 bệnh nhân với HES có kết quả xét nghiệm dương tính với FIP1L1 fusion kinase -PDGFRα. Tất cả 65 bệnh nhân, dương tính với FIP1L1-PDGFRα kinase tổng hợp, đã đạt được CHR duy trì trong nhiều tháng (khoảng 1+ đến 44+ tháng bị cắt ngắn tại thời điểm báo cáo). và báo cáo trong một công bố gần đây, 21 trong số 65 bệnh nhân này cũng đã đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn về phân tử với thời gian theo dõi trung bình là 28 tháng (khoảng 13-67 tháng). Độ tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 25 đến 72 tuổi. Các cải thiện về tim, hệ thần kinh, da / mô dưới da, đường hô hấp / lồng ngực / trung thất, cơ xương / liên kết / mạch máu và đường tiêu hóa đã được báo cáo.

Không có nghiên cứu đối chứng ở bệnh nhi mắc HES / CEL. Ba bệnh nhân bị HES và CLE liên quan đến sự sắp xếp lại gen PDGFR đã được báo cáo trong 3 ấn phẩm. Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 2 đến 16 tuổi và imatinib được dùng với liều 300 mg / m2 mỗi ngày hoặc với liều 200 đến 400 mg mỗi ngày. một phản ứng phân tử hoàn toàn.

Các nghiên cứu lâm sàng về GIST không hoạt động và / hoặc di căn

Một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, không kiểm soát, giai đoạn II, nhãn mở, được thực hiện trên những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn (GIST). Trong nghiên cứu này, 147 bệnh nhân được đăng ký và ngẫu nhiên nhận 400 mg hoặc 600 mg một lần mỗi ngày. trong tối đa 36 tháng. Những bệnh nhân này từ 18 đến 83 tuổi và có chẩn đoán bệnh lý là GIST ác tính không thể cắt bỏ và / hoặc di căn dương tính với bộ dụng cụ. Các xét nghiệm hóa mô miễn dịch được tiến hành định kỳ với kháng thể Kit (A-4502, kháng huyết thanh thỏ đa dòng, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) phù hợp với việc phân tích bằng phương pháp tạo phức hợp avidin-biotin-peroxidase sau khi thu hồi kháng nguyên.

Bằng chứng chính về hiệu quả dựa trên các giá trị đáp ứng khách quan.Các khối u cần được đo lường tại ít nhất một điểm trong bệnh, và việc xác định đặc điểm đáp ứng dựa trên tiêu chí của Nhóm Ung thư Tây Nam (SWOG). Kết quả được báo cáo trong Bảng 7.

Bảng 7 Đáp ứng khối u tốt nhất trong nghiên cứu STIB2222 (GIST)

Không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng giữa hai nhóm điều trị. Một số lượng đáng kể bệnh nhân đã ổn định bệnh tại thời điểm phân tích tạm thời đã đạt được đáp ứng một phần với điều trị lâu hơn (theo dõi trung bình 31 tháng). Thời gian trung bình để đáp ứng là 13 tuần (95% CI 12-23). Thời gian thất bại trong điều trị ở những bệnh nhân đáp ứng là 122 tuần (KTC 95% 106-147) trong khi trong dân số nghiên cứu tổng thể là 84 tuần (KTC 95% 71- 109) sau 36 tháng theo dõi là 68%.

Trong hai nghiên cứu lâm sàng (nghiên cứu B2222 và nghiên cứu liên nhóm S0033), liều hàng ngày của Glivec đã được tăng lên đến 800 mg ở những bệnh nhân tiến triển đến liều hàng ngày thấp hơn 400 mg hoặc 600 mg. Liều hàng ngày được tăng lên 800 mg trên tổng số 103 bệnh nhân; 6 bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần và 21 bệnh ổn định sau khi tăng liều cho lợi ích lâm sàng tổng thể là 26% Từ dữ liệu an toàn hiện có, hồ sơ an toàn của Glivec dường như không bị ảnh hưởng bởi việc tăng liều hàng ngày lên 800 mg ở bệnh nhân tiến triển đến liều hàng ngày thấp hơn 400 mg hoặc 600 mg.

Các nghiên cứu lâm sàng để điều trị bổ trợ GIST

Điều trị bổ trợ với Glivec được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, dài hạn, có đối chứng với giả dược (Z9001) trên 773 bệnh nhân. Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 18 đến 91 tuổi. Các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu được chẩn đoán mô học, bằng hóa mô miễn dịch, GIST nguyên phát với biểu hiện của protein Kit và đường kính khối u lớn hơn 3 cm, đã được cắt bỏ hoàn toàn khối u nguyên phát. GIST. Trong vòng 14-70 ngày trước khi ghi danh. Sau khi cắt bỏ GIST chính, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành một trong hai nhóm điều trị: Glivec 400 mg / ngày hoặc giả dược trong một năm.

Điểm kết thúc hiệu quả chính của nghiên cứu là thời gian sống không tái phát (RFS), được định nghĩa là thời gian từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày tái phát hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Glivec kéo dài đáng kể RFS, với 75% bệnh nhân không tái phát sau 38 tháng ở nhóm Glivec so với 20 tháng ở nhóm giả dược (KTC 95%, tương ứng [30 - không ước tính được]; [14 - không ước tính được]); (tỷ lệ nguy hiểm = 0,398 [0,259-0,610], p

Nguy cơ tái phát ở bệnh nhân sau khi cắt bỏ GIST nguyên phát được đánh giá hồi cứu trên cơ sở các yếu tố tiên lượng sau: kích thước khối u, chỉ số phân bào, vị trí khối u. Dữ liệu chỉ số phân bào có sẵn cho 556 trong số 713 bệnh nhân [dân số có ý định điều trị (ITT)]. , được trình bày trong Bảng 8. Không quan sát thấy lợi ích nào trong nhóm nguy cơ thấp và rất thấp Không quan sát thấy lợi ích sống còn tổng thể.

Bảng 8 Tóm tắt các phân tích RFS của nghiên cứu Z9001 theo phân loại rủi ro NIH và AFIP

* thời gian theo dõi đầy đủ; NS - Không thể ước tính

Một nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn III, nhãn mở (SSG XVIII / AIO) so sánh 12 tháng điều trị với Glivec 400 mg / ngày so với 36 tháng điều trị ở bệnh nhân sau phẫu thuật cắt bỏ GIST và với một trong các yếu tố sau: khối u > 5 cm và số phân bào> 5/50 trường năng lượng cao (HPF); o đường kính khối u> 10 cm và bất kỳ số lượng phân bào hoặc khối u có kích thước bất kỳ với số lượng phân bào> 10/50 HPF hoặc khối u vỡ trong khoang phúc mạc. Tổng cộng, 397 bệnh nhân đồng ý và được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu (199 bệnh nhân ở nhóm 12 tháng và 198 bệnh nhân ở nhóm 36 tháng), độ tuổi trung bình là 61 tuổi (khoảng 22-84 tuổi). - thời gian tối đa là 54 tháng (kể từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày kết thúc dữ liệu), với tổng cộng 83 tháng giữa bệnh nhân ngẫu nhiên đầu tiên và ngày kết thúc.

Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian sống không tái phát (RFS), được định nghĩa là thời gian từ ngày phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày tái phát hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào.

Điều trị bằng Glivec trong ba mươi sáu tháng RFS kéo dài đáng kể so với điều trị bằng Glivec trong 12 tháng (với Tỷ lệ nguy cơ tổng thể (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p

Ngoài ra, điều trị bằng Glivec trong ba mươi sáu tháng kéo dài đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ (OS) so với điều trị bằng Glivec trong 12 tháng (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Bảng 9).

Thời gian điều trị dài hơn (> 36 tháng) có thể trì hoãn sự khởi phát của các đợt tái phát tiếp theo; tuy nhiên, tác động của bằng chứng này đối với tỷ lệ sống sót tổng thể vẫn chưa được biết. Tổng số trường hợp tử vong là 25 người trong nhóm điều trị 12 tháng và 12 người trong nhóm điều trị 36 tháng.

Trong phân tích ITT, tức là bao gồm tất cả dân số nghiên cứu, điều trị bằng imatinib trong 36 tháng tốt hơn điều trị trong 12 tháng. là 0,35 [KTC 95%: 0,22; 0,56] Không thể đưa ra kết luận cho các phân nhóm đột biến khác ít phổ biến hơn do số lượng sự kiện quan sát được thấp.

Bảng 9 Điều trị bằng Glivec trong 12 tháng và 36 tháng (Nghiên cứu SSGXVIII / AIO)

Không có nghiên cứu đối chứng ở bệnh nhi có GIST dương tính với c-Kit. 17 bệnh nhân bị GIST (có hoặc không có đột biến Kit và PDGFR) đã được báo cáo trong 7 ấn phẩm.

Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ 8 đến 18 tuổi và imatinib đã được dùng ở cả dạng bổ trợ và dạng di căn với liều hàng ngày từ 300 đến 800 mg.

Phần lớn bệnh nhi được điều trị GIST thiếu dữ liệu xác nhận về đột biến c-kit hoặc PDGFR, điều này có thể dẫn đến kết quả lâm sàng trái ngược nhau.

Các nghiên cứu lâm sàng trong DFSP

Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II nhãn mở, đa trung tâm (nghiên cứu B2225) đã được thực hiện bao gồm 12 bệnh nhân DFSP được điều trị bằng Glivec 800 mg mỗi ngày. Tuổi của bệnh nhân mắc DFSP dao động từ 23 đến 75 tuổi; DFSP đã di căn, với sự tái phát cục bộ sau khi phẫu thuật cắt bỏ ban đầu và được coi là không thể nối lại được nữa khi bắt đầu nghiên cứu. Trong số 12 bệnh nhân tham gia, 9 người có phản hồi, một trong số đó là hoàn toàn và 8 là một phần. Ba trong số những bệnh nhân đáp ứng một phần sau đó đã khỏi bệnh nhờ phẫu thuật. Thời gian điều trị trung bình trong nghiên cứu B2225 là 6,2 tháng, với thời gian điều trị tối đa là 24,3 tháng. Thêm 6 bệnh nhân DFSP được điều trị bằng Glivec đã được báo cáo trong 5 trường hợp lâm sàng đã được công bố, tuổi của họ dao động từ 18 tháng đến 49 tuổi. Bệnh nhân người lớn được mô tả trong các tài liệu đã xuất bản được điều trị bằng Glivec 400 mg (4 trường hợp) hoặc 800 mg mỗi ngày (1 trường hợp). Năm bệnh nhân có một phản ứng, 3 trong số đó là hoàn toàn và 2 là một phần. Thời gian điều trị trung bình trong các tài liệu đã xuất bản dao động từ 4 tuần đến hơn 20 tháng. Chuyển vị t (17:22) [(q22: q13)] hoặc sản phẩm gen của nó có mặt ở gần như tất cả các bệnh nhân đáp ứng với điều trị Glivec.

Không có nghiên cứu đối chứng ở bệnh nhi mắc bệnh DFSP. Năm bệnh nhân có sự sắp xếp lại gen DFSP và PDGFR đã được báo cáo trong 3 ấn phẩm.Tuổi của những bệnh nhân này dao động từ sơ sinh đến 14 tuổi và imatinib được dùng với liều 50 mg mỗi ngày hoặc với liều từ 400 đến 520 mg / m2 mỗi ngày.

05.2 "Đặc tính dược động học

Dược động học Glivec

Dược động học của Glivec được đánh giá trong khoảng liều từ 25 đến 1.000 mg. Hồ sơ dược động học trong huyết tương được phân tích vào ngày 1 và ngày 7 hoặc ngày 28, lúc đó nồng độ thuốc trong huyết tương đã đạt đến trạng thái ổn định.

Sự hấp thụ

Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình đối với công thức viên nang là 98%. Có sự thay đổi cao giữa các bệnh nhân về nồng độ AUC trong huyết tương của imatinib sau khi dùng liều uống. Khi dùng cùng với một bữa ăn giàu chất béo, tốc độ hấp thu của imatinib bị giảm tối thiểu (giảm 11% Cmax và kéo dài Tmax thêm 1,5 giờ), với giảm nhẹ AUC (7,4%) liên quan đến điều kiện nhịn ăn. Ảnh hưởng của phẫu thuật trước đó đối với sự hấp thu thuốc chưa được nghiên cứu.

Phân bổ

Ở nồng độ thích hợp về mặt lâm sàng của imatinib, liên kết với protein huyết tương, dựa trên các thí nghiệm trong ống nghiệm, xấp xỉ 95%, chủ yếu là với albumin và alpha-acid glycoprotein, với liên kết tối thiểu với lipoprotein.

Chuyển đổi sinh học

Chất chuyển hóa tuần hoàn chính ở người là dẫn xuất N-demethyl hóa của piperazine thể hiện hoạt tính in vitro tương tự như phân tử mà nó tạo ra. AUC trong huyết tương của chất chuyển hóa này chỉ bằng 16% AUC của imatinib. Liên kết với protein huyết tương của chất chuyển hóa N-desmethyl tương tự như của hợp chất gốc.

Imatinib và chất chuyển hóa N-desmethyl cùng nhau chiếm khoảng 65% hoạt độ phóng xạ tuần hoàn (AUC (0-48h)). Phần còn lại của hoạt độ phóng xạ tuần hoàn là do một số chất chuyển hóa nhỏ.

Kết quả trong ống nghiệm cho thấy rằng CYP3A4 là enzym P450 chính của con người xúc tác quá trình biến đổi sinh học của imatinib. Trong toàn bộ nhóm thuốc gây hài có thể xảy ra (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), chỉ có erythromycin (IC50 50 mcM) và fluconazole (IC50 118 mcM ức chế) cho thấy chuyển hóa của ức chế im trong có thể có liên quan về mặt lâm sàng.

Imatinib trong ống nghiệm được chứng minh là chất ức chế cạnh tranh của các chất nền được đánh dấu CYP2C9, CYP2D6 và CYP3A4 / 5. Giá trị Ki trong microsome gan người lần lượt là 27, 7,5 và 7,9 μmol / L. Nồng độ tối đa trong huyết tương của imatinib ở bệnh nhân là 2-4 μmol / l, và do đó có thể ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2D6 và / hoặc CYP3A4 / 5 của các thuốc dùng đồng thời. Imatinib không can thiệp vào chuyển hóa sinh học của 5-fluorouracil. Nhưng nó bị ức chế sự chuyển hóa của paclitaxel, do sự ức chế cạnh tranh của CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Giá trị Ki này cao hơn nhiều so với nồng độ imatinib trong huyết tương dự kiến ​​ở bệnh nhân và do đó không có tương tác với việc dùng đồng thời 5-fluorouracil hoặc paclitaxel và imatinib.

Loại bỏ

Dựa trên sự phục hồi của (các) hợp chất sau khi uống imatinib có nhãn 14C, khoảng 81% liều dùng được phục hồi trong phân (68% của liều) và nước tiểu (13% của liều). 25% của liều bao gồm imatinib không thay đổi (5% nước tiểu, 20% phân), phần còn lại là chất chuyển hóa.

Dược động học trong huyết tương Sau khi dùng đường uống ở những người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng thời gian khoảng 18 giờ, cho thấy rằng dùng một lần mỗi ngày là thích hợp. Mức tăng AUC trung bình sau khi tăng liều là tuyến tính và tỷ lệ với liều lượng trong khoảng 25-1.000 mg imatinib sau khi uống. Tích lũy là 1,5-2,5 lần xảy ra ở trạng thái ổn định sau khi dùng một lần mỗi ngày.

Dược động học ở bệnh nhân GIST

Ở bệnh nhân GIST, phơi nhiễm ở trạng thái ổn định cao hơn 1,5 lần so với quan sát ở bệnh nhân CML ở cùng liều (400 mg mỗi ngày). Dựa trên các phân tích dược động học dân số sơ bộ ở bệnh nhân GIST, có ba biến số (albumin, WBC và bilirubin) được chứng minh là có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với dược động học của imatinib. Giá trị albumin giảm gây ra giảm độ thanh thải (CL / f); và mức độ bạch cầu cao hơn đã dẫn đến giảm CL / f. Tuy nhiên, những tương quan này không được đánh dấu đầy đủ để đảm bảo điều chỉnh liều. Ở nhóm bệnh nhân này, sự hiện diện của di căn gan có thể dẫn đến suy gan và suy giảm chuyển hóa.

Dược động học dân số

Phân tích dược động học dân số ở bệnh nhân CML cho thấy ảnh hưởng hạn chế của tuổi lên thể tích phân bố (tăng 12% ở bệnh nhân> 65 tuổi). Sự thay đổi này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Ảnh hưởng của trọng lượng cơ thể đối với độ thanh thải imatinib là do đó, đối với bệnh nhân 50 kg, độ thanh thải trung bình dự kiến ​​là 8,5 l / h, trong khi đối với bệnh nhân nặng 100 kg, độ thanh thải sẽ tăng lên đến 11,8 l / h. Các biến thể này không được coi là đủ để cho phép điều chỉnh liều dựa trên số kg trọng lượng cơ thể. Giới tính không ảnh hưởng đến động học imatinib.

Dược động học ở trẻ em

Cũng như ở bệnh nhân người lớn, imatinib được hấp thu nhanh chóng ở bệnh nhân trẻ em sau khi uống trong cả nghiên cứu pha I và pha II. Bằng cách cho trẻ em dùng liều 260 và 340 mg / m2 / ngày, đã đạt được mức phơi nhiễm tương tự như ở người lớn được điều trị với liều 400 mg và 600 mg, tương ứng. So sánh nồng độ AUC (0-24) với ngày thứ 8 và ngày thứ nhất ở liều 340 mg / m2 / ngày cho thấy sự tích lũy thuốc gấp 1,7 lần xảy ra sau khi dùng liều duy nhất lặp lại hàng ngày.

Dựa trên phân tích dược động học dân số kết hợp ở bệnh nhi bị rối loạn huyết học (CML, Ph + ALL, hoặc các rối loạn huyết học khác được điều trị bằng imatinib), độ thanh thải của imatinib tăng lên khi tăng diện tích bề mặt cơ thể (BSA).

Sau khi hiệu chỉnh ảnh hưởng của BSA, các yếu tố nhân khẩu học khác như tuổi tác, trọng lượng cơ thể và chỉ số khối cơ thể không cho thấy tác động đáng kể về mặt lâm sàng đối với việc tiếp xúc với imatinib. Phân tích xác nhận rằng tiếp xúc với imatinib ở bệnh nhân trẻ em dùng 260 mg / m2 một lần mỗi ngày (không quá 400 mg một lần mỗi ngày) hoặc 340 mg / m2 một lần mỗi ngày (không quá 600 mg một lần mỗi ngày) tương tự như ở bệnh nhân người lớn dùng imatinib 400 mg hoặc 600 mg x 1 lần / ngày.

Suy giảm chức năng cơ quan

Imatinib và các chất chuyển hóa của nó không được thải trừ đáng kể qua thận. Bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình có vẻ tiếp xúc với huyết tương cao hơn so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sự gia tăng khoảng 1,5 đến 2 lần, tương ứng với sự gia tăng 1,5 lần AGP trong huyết tương, mà imatinib liên kết mạnh. bài tiết qua thận chỉ là một con đường thải trừ nhỏ đối với imatinib (xem phần 4.2 và 4.4).

Mặc dù kết quả phân tích dược động học cho thấy có sự khác biệt đáng kể giữa các đối tượng, mức độ phơi nhiễm trung bình với imatinib không tăng ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan ở các mức độ khác nhau so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường (xem phần 4.2, 4.4 và 4.8).

05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Hồ sơ an toàn tiền lâm sàng của imatinib đã được đánh giá trên chuột, chó, khỉ và thỏ.

Các nghiên cứu về độc tính đa liều cho thấy những thay đổi huyết học từ nhẹ đến trung bình ở chuột, chó và khỉ, kèm theo những thay đổi tủy xương ở chuột và chó.

Gan là cơ quan đích ở chuột và chó. Quan sát thấy sự gia tăng nhẹ đến trung bình nồng độ transaminase và giảm nhẹ nồng độ cholesterol, triglycerid, protein toàn phần và albumin ở cả hai loài. Không quan sát thấy thay đổi mô bệnh học gan ở chuột. Một sự thay đổi mô bệnh học gan đã được quan sát thấy ở chuột. Mức độ nhiễm độc gan nghiêm trọng ở chó điều trị trong 2 tuần, với trị số men gan tăng cao, tế bào gan hoại tử, hoại tử và tăng sản đường mật.

Các hiện tượng nhiễm độc thận được tìm thấy ở những con khỉ được điều trị trong 2 tuần, với sự khoáng hóa khu trú và sự giãn nở của các ống thận và bệnh thận ở ống thận.Tăng nồng độ nitơ urê trong máu (BUN) và creatinine đã được quan sát thấy ở một số loài động vật này. bất kỳ thay đổi nào trong các thông số huyết thanh và nước tiểu. Khi điều trị imatinib mãn tính, tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội tăng lên được quan sát thấy.

Trong một nghiên cứu trên khỉ kéo dài 39 tuần, không có NOAEL nào (không có mức tác dụng ngoại ý quan sát được) được thiết lập ở liều thấp nhất là 15 mg / kg, tương ứng với khoảng một phần ba liều tối đa của con người là 800 mg. được tính toán dựa trên bề mặt cơ thể. Liệu pháp được thực hiện trên những con vật này đã làm trầm trọng thêm bệnh sốt rét thường bị ức chế.

Imatinib không được coi là chất độc di truyền khi thử nghiệm trong xét nghiệm tế bào vi khuẩn Tôi mời (Thử nghiệm Ames), với "phân tích tế bào động vật có vú trong ống nghiệm (ung thư hạch ở chuột) và với xét nghiệm vi nhân trên chuột in vivo. Tác dụng gây độc gen dương tính thu được đối với imatinib trong một thử nghiệm tế bào động vật có vú trong ống nghiệm (Buồng trứng chuột đồng Trung Quốc) do tính sinh vật (quang sai nhiễm sắc thể) trong sự hiện diện của hoạt hóa trao đổi chất. Hai hợp chất trung gian của quá trình chuẩn bị, cũng có mặt trong sản phẩm cuối cùng, được chứng minh là dương tính với khả năng gây đột biến trong thử nghiệm Ames và một trong số này cũng dương tính trong phân tích ung thư hạch ở chuột.

Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản được thực hiện trên chuột đực, với liều tương ứng với liều lâm sàng tối đa hàng ngày là 800 mg, được xác định trên cơ sở diện tích bề mặt cơ thể, được sử dụng trong 70 ngày trước khi giao phối, trọng lượng của tinh hoàn, trọng lượng của mào tinh hoàn. và tỷ lệ tinh trùng di động giảm xuống còn 60 mg / kg. Hiện tượng này không được phát hiện ở liều ≤20 mg / kg. Sự giảm sinh tinh ở chó ở mức độ nhẹ đến trung bình cũng được ghi nhận ở liều uống ≥30 mg / kg. Khi chuột cái được định lượng trong 14 ngày, trước khi giao phối và cho đến ngày thứ sáu của thai kỳ, không có ảnh hưởng đến giao phối hoặc số lần mang thai. Ở liều 60 mg / kg, chuột cái có biểu hiện sẩy thai đáng kể sau khi làm tổ và ít thai sống hơn. Điều này không thấy ở liều ≤20 mg / kg.

Trong một nghiên cứu can thiệp vào sự phát triển trước và sau khi sinh được thực hiện trên chuột, khi dùng đường uống, dịch âm đạo màu đỏ được quan sát thấy ở nhóm 45 mg / kg / ngày vào ngày 14 hoặc ngày 15 của thai kỳ. Ở cùng một liều lượng, số lượng thai chết lưu và đối tượng tử vong trong khoảng thời gian từ ngày 0 đến ngày 4 sau khi sinh tăng lên. Ở cùng một mức liều, trọng lượng cơ thể trung bình từ sơ sinh đến khi hy sinh giảm ở con lai F1 và số đối tượng đáp ứng tiêu chuẩn tách da quy đầu giảm nhẹ. Khả năng sinh sản của thế hệ F1 không bị ảnh hưởng, đồng thời ghi nhận sự gia tăng số lần biến hình và giảm số lượng bào thai còn sống ở liều 45 mg / kg / ngày. Đối với cả bà mẹ và thế hệ F1, mức ảnh hưởng không quan sát được (NOEL) là 15 mg / kg / ngày (một phần tư liều tối đa của con người là 800 mg).

Imatinib gây quái thai ở chuột khi được sử dụng trong quá trình hình thành cơ quan với liều ≥100 mg / kg, gần tương đương với liều lâm sàng tối đa 800 mg / ngày, được xác định theo diện tích bề mặt cơ thể. Các tác dụng gây quái thai bao gồm ngoại não hoặc não, không có / giảm xương trán và không có xương thành Những tác dụng này không được quan sát thấy ở liều ≤30 mg / kg.

Trong một nghiên cứu về độc tính phát triển ở chuột vị thành niên (từ ngày thứ 10 đến ngày thứ 70 sau sinh), không có cơ quan đích mới nào được xác định so với các cơ quan đích đã biết ở chuột trưởng thành. Trong nghiên cứu độc tính trên động vật vị thành niên, các tác động lên sự tăng trưởng, chậm mở âm đạo và tách lớp da quy đầu đã được quan sát thấy ở mức xấp xỉ 0,3-2 lần mức phơi nhiễm trung bình ở trẻ em ở liều khuyến cáo tối đa là 340 mg / m2. Ngoài ra, tỷ lệ tử vong được quan sát thấy ở động vật chưa thành niên (xung quanh cai sữa) ở mức xấp xỉ 2 lần so với mức phơi nhiễm trung bình ở trẻ em ở liều khuyến cáo tối đa là 340 mg / m2.

Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 2 năm ở chuột được điều trị với liều 15, 30 và 60 mg / kg / ngày của imatinib cho thấy sự giảm tuổi thọ có ý nghĩa thống kê của con đực được điều trị ở liều 60 mg / kg / ngày và con cái được điều trị ở liều ≥30 mg / kg / ngày. Kiểm tra mô bệnh học của tử thi cho thấy bệnh cơ tim (cả hai giới), bệnh thận tiến triển mãn tính (nữ) và u nhú của tuyến tiền đình là những nguyên nhân chính gây tử vong hoặc hy sinh. Các cơ quan đích để thay đổi khối u là thận, bàng quang tiết niệu, niệu đạo, các tuyến trước và âm vật, ruột non, tuyến cận giáp, tuyến thượng thận và phần không tuyến của dạ dày.

Các u nhú / ung thư biểu mô tuyến trước và âm vật đã được quan sát thấy ở liều từ 30 mg / kg / ngày trở đi, tương ứng với khoảng 0,5 hoặc 0,3 lần mức phơi nhiễm hàng ngày của con người ở 400 mg / ngày hoặc 800 mg / ngày (dựa trên AUC), và gấp 0,4 lần mức phơi nhiễm hàng ngày ở trẻ em ở mức 340 mg / m2 / ngày (dựa trên AUC). Mức ảnh hưởng không quan sát được (NOEL) là 15 mg / kg / ngày. U tuyến thận / ung thư biểu mô, u nhú bàng quang tiết niệu và niệu đạo, u tuyến của ruột non, u tuyến mang tai, u lành tính và ác tính của phần tủy của tuyến thượng thận và u nhú / ung thư của phần không tuyến của dạ dày được quan sát ở mức 60 mg / kg / ngày. đại diện cho khoảng 1,7 hoặc 1 lần mức phơi nhiễm hàng ngày của con người ở mức 400 mg / ngày hoặc 800 mg / ngày, tương ứng (dựa trên AUC), và 1,2 lần mức phơi nhiễm hàng ngày ở trẻ em ở 340 mg / m2 / ngày (dựa trên AUC). không có tác dụng quan sát (NOEL) là 30 mg / kg / ngày.

Đối với con người, cơ chế và mức độ liên quan của những phát hiện này trong nghiên cứu sinh ung thư ở chuột vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Các tổn thương không phải ung thư không được xác định trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trước đây liên quan đến hệ thống tim mạch, tuyến tụy, các cơ quan nội tiết và răng. Những thay đổi đáng chú ý nhất bao gồm sự phì đại và giãn nở của tim dẫn đến dấu hiệu suy tim ở một số động vật.

Hoạt chất imatinib cho thấy nguy cơ môi trường đối với các sinh vật trầm tích.

06.0 THÔNG TIN DƯỢC

06.1 Tá dược vừa đủ

Nội dung viên nang: Xenluloza vi tinh thể

Crospovidone

Chất Magiê Stearate

Silica dạng keo, khan

Vỏ nang: Gelatin

Oxit sắt màu vàng (E172)

Titanium dioxide (E171)

Mực in: Ôxít sắt đỏ (E172)

Shellac

Lecithin đậu nành

06.2 Không tương thích

Không liên quan.

06.3 Thời gian hiệu lực

2 năm

06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản

Không bảo quản trên 30 ° C.

Lưu trữ trong gói ban đầu để bảo vệ thuốc khỏi độ ẩm.

06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì

PVC / vỉ nhôm

Gói 30 viên.

06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý

Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.

07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ

Novartis Europharm Limited

Đường Wimblehurst

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Vương quốc Anh

08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ

EU / 01/01/198/001

035372010

09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP

Ngày ủy quyền đầu tiên: 07 tháng 11 năm 2001

Ngày gia hạn gần đây nhất: 07 tháng 11 năm 2006

10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN

Tháng 7 năm 2014

11.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HOÀN THIỆN DỮ LIỆU TRÊN BỆNH XẠ BỨC XẠ NỘI BỘ

12.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HƯỚNG DẪN CHI TIẾT BỔ SUNG VỀ CHUẨN BỊ MIỄN PHÍ VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG