Thành phần hoạt tính: Dimethyl fumarate (dimethylis fumaras)
Viên nang cứng kháng dạ dày Tecfidera 120 mg
Viên nang cứng kháng dạ dày Tecfidera 240 mg
Tại sao Tecfidera được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Tecfidera là gì
Tecfidera là một loại thuốc có chứa hoạt chất dimethyl fumarate.
Tecfidera là gì
Tecfidera được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát (MS).
Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh mãn tính ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm não và tủy sống. MS tái phát-thuyên giảm được đặc trưng bởi các cuộc tấn công lặp đi lặp lại (tái phát) các triệu chứng ảnh hưởng đến hệ thần kinh. Các triệu chứng khác nhau ở mỗi bệnh nhân, nhưng thường bao gồm đi lại khó khăn, cảm giác mất thăng bằng và khó nhìn. Các triệu chứng này có thể biến mất hoàn toàn khi hết tái phát, nhưng một số vấn đề có thể vẫn còn.
Cách Tecfidera hoạt động
Tecfidera dường như hoạt động bằng cách ngăn chặn hệ thống phòng thủ của cơ thể làm tổn thương não và tủy sống. Điều này cũng có thể giúp trì hoãn sự xấu đi của bệnh đa xơ cứng trong tương lai.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Tecfidera
Không dùng Tecfidera:
- nếu bạn bị dị ứng với dimethyl fumarate hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng thuốc Tecfidera
Tecfidera có thể ảnh hưởng đến số lượng bạch cầu trong máu, thận và gan. Trước khi bạn bắt đầu dùng Tecfidera, bác sĩ sẽ làm xét nghiệm máu để đếm số lượng tế bào bạch cầu của bạn và kiểm tra xem thận và gan của bạn có hoạt động bình thường hay không. Bác sĩ sẽ thực hiện các xét nghiệm định kỳ trong quá trình điều trị. Nếu số lượng bạch cầu của bạn giảm trong quá trình điều trị, bác sĩ có thể cân nhắc việc ngừng điều trị.
Nói chuyện với bác sĩ của bạn trước khi dùng Tecfidera nếu bạn có:
- bệnh thận nặng
- bệnh gan nặng
- bệnh dạ dày hoặc ruột
- "nhiễm trùng nặng (chẳng hạn như viêm phổi)
Trẻ em và thanh thiếu niên
Tecfidera không nên được sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Độ an toàn và hiệu quả của Tecfidera chưa được biết ở nhóm tuổi này.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Tecfidera
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, đặc biệt là:
- Thuốc có chứa este axit fumaric (fumarates) được sử dụng để điều trị bệnh vẩy nến.
- Các loại thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch của cơ thể, bao gồm các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng, chẳng hạn như fingolimod, natalizumab hoặc mitoxantrone, hoặc một số phương pháp điều trị ung thư thường được sử dụng.
- Các loại thuốc ảnh hưởng đến thận, bao gồm một số thuốc kháng sinh (dùng để điều trị nhiễm trùng), thuốc lợi tiểu, một số loại thuốc giảm đau (chẳng hạn như ibuprofen và các loại thuốc chống viêm tương tự khác và thuốc mua không cần đơn của bác sĩ) và thuốc có chứa lithium .
- Các loại vắc xin được tiêm trong khi dùng Tecfidera có thể kém hiệu quả hơn bình thường. Dùng Tecfidera cùng với một số loại vắc xin (vắc xin sống) có thể khiến bạn bị nhiễm trùng và do đó cần tránh.
Tecfidera với thức ăn, đồ uống và rượu
Nên tránh tiêu thụ đồ uống có cồn cao (hơn 30% cồn theo thể tích, ví dụ như rượu mùi) lớn hơn một lượng nhỏ (hơn 50 ml) trong vòng một "giờ sau khi dùng Tecfidera, vì" rượu có thể tương tác với thuốc này. Điều này có thể gây viêm dạ dày (viêm dạ dày), đặc biệt ở những người đã dễ bị viêm dạ dày.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Nếu bạn đang mang thai, nghĩ rằng bạn có thể đang mang thai hoặc đang có kế hoạch sinh con, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ để được tư vấn trước khi dùng thuốc này.
Thai kỳ
Không sử dụng Tecfidera nếu bạn đang mang thai trừ khi bạn đã thảo luận với bác sĩ về vấn đề này
Giờ cho ăn
Người ta không biết liệu các thành phần trong Tecfidera có đi vào sữa mẹ hay không. Không được sử dụng Tecfidera trong thời kỳ cho con bú. Bác sĩ sẽ giúp bạn quyết định xem bạn nên ngừng cho con bú hoặc điều trị bằng Tecfidera. Điều này cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú sữa mẹ so với lợi ích của việc điều trị cho con bạn.
Lái xe và sử dụng máy móc
Chưa rõ ảnh hưởng của Tecfidera lên khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Bác sĩ sẽ cho bạn biết liệu bệnh của bạn có cho phép bạn lái xe và sử dụng máy móc một cách an toàn hay không.
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Tecfidera: Định vị
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Liều ban đầu
120 mg x 2 lần / ngày.
Dùng liều khởi đầu này trong 7 ngày đầu tiên, sau đó dùng liều bình thường
Liều thông thường
240 mg x 2 lần / ngày.
Nuốt toàn bộ viên nang với một ít nước. Bạn không nên chia nhỏ, nghiền nát, hòa tan, ngậm hoặc nhai viên nang vì có thể làm tăng một số tác dụng không mong muốn.
Dùng Tecfidera với thức ăn - nó có thể giúp giảm một số tác dụng phụ phổ biến hơn (được liệt kê trong phần 4).
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Tecfidera
Nếu bạn dùng nhiều Tecfidera hơn mức cần thiết
Nếu bạn đã uống quá nhiều viên nang, hãy liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức.
Nếu bạn quên uống Tecfidera
Nếu bạn quên hoặc bỏ lỡ một liều, không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Bạn có thể dùng liều đã quên nếu bạn để cách nhau ít nhất 4 giờ giữa các liều. Nếu không, hãy đợi cho đến liều dự kiến tiếp theo.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Tecfidera là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Tác dụng phụ nghiêm trọng
Mức độ rất thấp của tế bào lympho - Số lượng tế bào lympho (một loại tế bào bạch cầu) có thể giảm trong một thời gian dài. Duy trì lượng bạch cầu thấp trong thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, bao gồm nguy cơ nhiễm trùng não hiếm gặp được gọi là bệnh não đa ổ tiến triển (PML). Các triệu chứng của PML có thể tương tự như các triệu chứng của tái phát MS. Các triệu chứng có thể bao gồm khởi phát hoặc tồi tệ hơn khi yếu một bên cơ thể (liệt nửa người); phối hợp kém; thay đổi thị lực, suy nghĩ hoặc trí nhớ; hoặc nhầm lẫn hoặc thay đổi tính cách kéo dài hơn một vài ngày.
- Nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào trong số này, hãy gọi cho bác sĩ của bạn ngay lập tức.
Phản ứng dị ứng - những phản ứng này không phổ biến và có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người
Đỏ mặt hoặc cơ thể (đỏ bừng) là một tác dụng phụ rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người). Tuy nhiên, nếu bạn bị mẩn đỏ và có bất kỳ dấu hiệu nào sau đây:
- sưng mặt, môi, miệng hoặc lưỡi
- thở khò khè, khó thở hoặc thở gấp
Ngừng dùng Tecfidera và gọi bác sĩ ngay lập tức.
Các tác dụng phụ rất phổ biến
Những điều này có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người:
- đỏ mặt hoặc cơ thể, cảm thấy nóng, nóng, bỏng hoặc ngứa (đỏ bừng)
- phân lỏng (tiêu chảy)
- cảm giác sắp nôn (buồn nôn)
- đau dạ dày hoặc co thắt dạ dày
Dùng thuốc với thức ăn có thể giúp giảm các tác dụng phụ kể trên.
Sự hiện diện của các chất được gọi là xeton, được sản xuất tự nhiên bởi cơ thể, rất phổ biến trong các xét nghiệm nước tiểu khi dùng Tecfidera.
Nói chuyện với bác sĩ của bạn để biết thông tin về cách quản lý những tác dụng phụ này. Bác sĩ có thể giảm liều của bạn. Không giảm liều trừ khi bác sĩ yêu cầu.
Các tác dụng phụ thường gặp
Những điều này có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người:
- viêm niêm mạc ruột (viêm dạ dày ruột)
- Anh ấy sửa lại
- khó tiêu (khó tiêu)
- viêm niêm mạc dạ dày (viêm dạ dày)
- bệnh đường tiêu hóa
- cảm giác nóng bỏng
- nóng bừng, cảm giác ấm áp
- ngứa (ngứa) da
- phát ban
- các mảng màu hồng hoặc đỏ trên da (ban đỏ)
Các tác dụng phụ thường gặp, có thể xuất hiện trong các xét nghiệm máu hoặc nước tiểu
- mức độ bạch cầu thấp (giảm bạch cầu, giảm bạch cầu) trong máu. Việc giảm số lượng tế bào bạch cầu có thể cho thấy rằng cơ thể bạn ít có khả năng chống lại nhiễm trùng. Nếu bạn bị nhiễm trùng nghiêm trọng (chẳng hạn như viêm phổi), hãy đến gặp bác sĩ ngay lập tức.
- protein (albumin) trong nước tiểu
- tăng nồng độ men gan (alanine aminotransferase, ALT và aspartate aminotransferase, AST) trong máu
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên hộp sau "EXP". Ngày hết hạn là ngày cuối cùng của tháng đó.
Không bảo quản trên 30 ° C.
Bảo quản trong bao bì gốc để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Tecfidera chứa những gì
Thành phần hoạt chất là dimethyl fumarate. Tecfidera 120 mg: Mỗi viên nang chứa 120 mg dimethyl fumarate.
Tecfidera 240 mg: Mỗi viên nang chứa 240 mg dimethyl fumarate.
Các thành phần khác là xenluloza vi tinh thể, natri croscarmellose, bột talc, silica khan dạng keo, magie stearat, trietyl citrat, axit metacrylic-metyl metacrylat đồng trùng hợp (1: 1), axit metacrylic-etyl acrylat đồng trùng hợp (1: 1) phân tán 30%, simethicone , natri lauryl sulfat, polysorbate 80, gelatin, titanium dioxide (E171), Brilliant Blue FCF (E133), oxit sắt màu vàng (E172), shellac, kali hydroxit và oxit sắt đen (E172).
Mô tả Tecfidera trông như thế nào và nội dung của gói
Viên nang cứng kháng dạ dày Tecfidera 120 mg có màu xanh lá cây và trắng và in chữ 'BG-12 120 mg' và có sẵn trong các gói chứa 14 viên nang.
Viên nang cứng chống dạ dày Tecfidera 240 mg có màu xanh lá cây và in chữ 'BG-12 240 mg' và có sẵn trong các gói chứa 56 hoặc 168 viên nang.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
TECFIDERA 120 - 240 MG VỐN CHỨA ĐỘ CỨNG.
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Viên nang Tecfidera 120 mg
Mỗi viên nang chứa 120 mg dimethyl fumarate.
Viên nang Tecfidera 240 mg
Mỗi viên nang chứa 240 mg dimethyl fumarate
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên nang cứng chống dạ dày
Viên nang Tecfidera 120mg
Viên nang cứng chống dạ dày màu xanh lá cây và màu trắng, có in chữ "BG-12 120 mg".
Viên nang Tecfidera 240 mg
Viên nang màu xanh lá cây, cứng, kháng dạ dày, in chữ "BG-12 240 mg"
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Tecfidera được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn bị bệnh đa xơ cứng tái phát (xem phần 5.1 để biết thông tin quan trọng về quần thể mà hiệu quả đã được chứng minh).
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Điều trị nên được bắt đầu dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh.
Liều lượng
Liều khởi đầu là 120 mg x 2 lần / ngày. Sau 7 ngày, liều được tăng lên đến liều khuyến cáo 240 mg x 2 lần / ngày.
Giảm liều tạm thời xuống 120 mg x 2 lần / ngày có thể làm giảm sự khởi phát của các phản ứng có hại ở đường tiêu hóa. Trong vòng 1 tháng, nên tiếp tục lại liều khuyến cáo 240 mg x 2 lần / ngày.
Tecfidera phải được uống cùng với thức ăn (xem phần 5.2). Dùng Tecfidera cùng với thức ăn có thể cải thiện khả năng dung nạp ở những bệnh nhân có thể dễ bị mẩn đỏ hoặc phản ứng có hại ở đường tiêu hóa (xem phần 4.4, 4.5 và 4.8).
Người cao tuổi
Các nghiên cứu lâm sàng về Tecfidera bao gồm một số lượng hạn chế bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên và không bao gồm đủ số lượng bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác với bệnh nhân trẻ hơn hay không (xem phần 5.2). Dựa trên cơ chế hoạt động của hoạt chất, không có lý do lý thuyết nào tại sao cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi.
Suy thận và gan
Tecfidera chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận hoặc gan. Dựa trên các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, không cần điều chỉnh liều (xem phần 5.2). Cần thận trọng khi điều trị bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan nặng (xem phần 4.4).
Dân số nhi khoa
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Tecfidera ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 10 đến 18 tuổi. Chưa có dữ liệu.
Phương pháp điều trị
Dùng bằng miệng.
Viên nang hoặc nội dung của nó không được nghiền nát, chia nhỏ, hòa tan, ngậm hoặc nhai, vì lớp phủ trong ruột của viên nén vi sinh ngăn cản các tác động kích thích lên ruột.
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Xét nghiệm máu / phân tích trong phòng thí nghiệm
Các thay đổi trong phòng thí nghiệm về chức năng gan và thận đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng ở các đối tượng được điều trị bằng Tecfidera (xem phần 4.8). Ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi này vẫn chưa được biết. Đánh giá chức năng thận (ví dụ: creatinin, giá trị nitơ urê máu và phân tích nước tiểu) và chức năng gan (ví dụ: alanin aminotransferase, ALT và aspartate aminotransferase (AST) được khuyến cáo trước khi bắt đầu điều trị, sau 3 và 6 tháng điều trị và 6-12 tháng một lần sau đó, theo chỉ định lâm sàng.
Bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera có thể bị giảm bạch huyết nặng và kéo dài (xem phần 4.8). Tecfidera chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có số lượng tế bào lympho thấp từ trước và cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân này. Trước khi bắt đầu điều trị bằng Tecfidera, cần thực hiện công thức máu đầy đủ cập nhật, bao gồm cả tế bào bạch huyết. Nếu phát hiện thấy số lượng tế bào lympho dưới mức bình thường, nên tiến hành đánh giá cẩn thận các nguyên nhân có thể xảy ra trước khi bắt đầu điều trị bằng Tecfidera.
Sau khi bắt đầu điều trị, nên đánh giá công thức máu hoàn chỉnh, bao gồm cả tế bào lympho, 3 tháng một lần. Ở những bệnh nhân có số lượng tế bào lympho
Số lượng tế bào bạch huyết nên được theo dõi cho đến khi chúng hồi phục. Sau khi phục hồi và trong trường hợp không có các lựa chọn điều trị thay thế, các quyết định có khởi động lại Tecfidera hay không sau khi ngừng điều trị phải dựa trên đánh giá lâm sàng.
Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Trước khi bắt đầu điều trị bằng Tecfidera, nên có sẵn MRI cơ bản (thường trong vòng 3 tháng) để tham khảo. Cần đánh giá thêm nhu cầu khám chụp cộng hưởng từ (MRI) theo các khuyến nghị của quốc gia và địa phương. Chụp cộng hưởng từ (chụp MRI) có thể được coi là một phần của việc nâng cao sự tỉnh táo ở những bệnh nhân được coi là có nguy cơ cao mắc PML. Nếu nghi ngờ PML về mặt lâm sàng, nên thực hiện MRI ngay lập tức để chẩn đoán.
Bệnh não đa ổ tiến triển (PML)
Với Tecfidera và các sản phẩm khác có chứa fumarate, đã có trường hợp PML trong "bối cảnh của giảm bạch huyết nặng và kéo dài. PML là một" bệnh nhiễm trùng cơ hội do virus John Cunningham (JCV) gây ra, có thể gây tử vong hoặc tàn tật nặng.PML chỉ có thể xảy ra khi có nhiễm JCV. Khi xét nghiệm JCV, cần lưu ý rằng ảnh hưởng của giảm bạch huyết đối với độ chính xác của xét nghiệm kháng thể kháng JCV chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân được điều trị. Hãy nhớ rằng xét nghiệm âm tính đối với sự hiện diện của kháng thể kháng JCV (với sự hiện diện của số lượng tế bào lympho bình thường) không loại trừ khả năng nhiễm JCV trong tương lai.
Điều trị trước đây bằng các liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc điều hòa miễn dịch
Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Tecfidera ở những bệnh nhân chuyển từ các liệu pháp điều chỉnh bệnh khác sang Tecfidera. Chưa rõ sự đóng góp của các liệu pháp ức chế miễn dịch trước đây trong việc phát triển PML ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera. Khi bệnh nhân chuyển từ bệnh khác - điều chỉnh liệu pháp thành Tecfidera, thời gian bán hủy và phương thức hoạt động của liệu pháp khác phải được tính đến để tránh tác dụng phụ lên hệ miễn dịch và đồng thời, giảm nguy cơ tái kích hoạt MS.
Nên xét nghiệm công thức máu đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị bằng Tecfidera và định kỳ trong thời gian điều trị (xem Xét nghiệm máu / phân tích trong phòng thí nghiệm trên).
Nói chung, liệu pháp Tecfidera có thể được bắt đầu ngay sau khi ngừng sử dụng interferon hoặc glatiramer acetate.
Suy gan và thận nặng
Tecfidera chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc suy gan nặng và do đó cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân này (xem phần 4.2).
Bệnh đường tiêu hóa hoạt động nghiêm trọng
Tecfidera chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh đường tiêu hóa hoạt động nặng và do đó cần thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân này.
Đỏ mặt (đỏ bừng)
Trong các nghiên cứu lâm sàng, 34% bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera bị mẩn đỏ. Ở hầu hết các bệnh nhân bị mẩn đỏ, đây là mức độ nhẹ hoặc trung bình.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, 3 trong tổng số 2.560 bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera gặp phải các triệu chứng đỏ bừng nghiêm trọng, có thể là do phản ứng quá mẫn hoặc phản vệ. Những trường hợp này không đe dọa đến tính mạng nhưng cần phải nhập viện, người kê đơn và bệnh nhân cần lưu ý khả năng này trong trường hợp phản ứng đỏ bừng nghiêm trọng (xem phần 4.2, 4.5 và 4.8).
Nhiễm trùng
Trong các nghiên cứu đối chứng với giả dược pha III, tỷ lệ nhiễm trùng (60% so với 58%) và nhiễm trùng nghiêm trọng (2% so với 2%) tương ứng ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera hoặc giả dược. nhiễm trùng nghiêm trọng ở bệnh nhân ổn định số lượng tế bào lympho (xem phần 4.8). Số lượng tế bào lympho trung bình vẫn trong giới hạn bình thường. Số lượng tế bào bạch huyết
Nếu tiếp tục điều trị trong tình trạng giảm bạch huyết nặng và kéo dài, không thể loại trừ nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, kể cả giảm bạch huyết.bệnh não đa ổ tiến triển (PML) (xem phần phụ về PML ở trên để biết thêm chi tiết).
Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng, nên cân nhắc việc ngưng dùng Tecfidera và đánh giá lại lợi ích và nguy cơ trước khi bắt đầu lại liệu pháp. ) đã được giải quyết.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Tecfidera chưa được nghiên cứu kết hợp với các liệu pháp chống ung thư hoặc ức chế miễn dịch và do đó cần thận trọng khi dùng đồng thời. Trong các thử nghiệm lâm sàng về bệnh đa xơ cứng, việc điều trị đồng thời các đợt tái phát với một đợt corticosteroid tiêm tĩnh mạch ngắn không liên quan đến sự gia tăng nhiễm trùng có liên quan về mặt lâm sàng.
Việc chủng ngừa trong quá trình điều trị Tecfidera chưa được đánh giá. Người ta không biết liệu điều trị bằng Tecfidera có làm giảm hiệu quả của một số loại vắc xin hay không. Vắc xin sống có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng lâm sàng và không nên tiêm cho bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera trừ khi, trong những trường hợp đặc biệt, nguy cơ tiềm ẩn này được coi là ít quan trọng hơn rủi ro của việc không tiêm chủng đối với cá nhân.
Trong khi điều trị với Tecfidera, nên tránh sử dụng đồng thời các dẫn xuất của axit fumaric khác (tại chỗ hoặc toàn thân).
Ở người, dimethyl fumarate được chuyển hóa nhiều bởi các esterase trước khi đến hệ tuần hoàn và quá trình trao đổi chất tiếp theo xảy ra thông qua chu trình axit tricarboxylic mà không có bất kỳ sự tham gia nào của hệ thống cytochrome P450 (CYP). Không có nguy cơ tiềm ẩn về tương tác thuốc nào được xác định từ các nghiên cứu trong ống nghiệm ức chế và cảm ứng CYP, từ nghiên cứu p-glycoprotein hoặc từ nghiên cứu liên kết protein của dimethyl fumarate và monomethyl fumarate (chất chuyển hóa chính của dimethyl fumarate).
Các loại thuốc thường được sử dụng cho bệnh nhân đa xơ cứng, chẳng hạn như tiêm bắp interferon beta-1a và glatiramer acetate, đã được thử nghiệm lâm sàng về khả năng tương tác với dimethyl fumarate và không làm thay đổi đặc điểm dược động học của dimethyl fumarate.
Trong một nghiên cứu được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng 325 mg (hoặc tương đương) axit acetylsalicylic không qua đường ruột, 30 phút trước khi dùng Tecfidera, trong suốt 4 ngày dùng thuốc, không làm thay đổi cấu hình dược động học của Tecfidera và làm giảm "Khởi phát và mức độ nghiêm trọng của chứng đỏ bừng. Tuy nhiên, không khuyến cáo sử dụng lâu dài axit acetylsalicylic để điều trị mẩn đỏ. Các nguy cơ tiềm ẩn liên quan đến liệu pháp axit acetylsalicylic nên được xem xét trước khi dùng đồng thời với Tecfidera (xem phần 4.2, 4.4 và 4,8).
Điều trị đồng thời với các sản phẩm thuốc độc với thận (như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu, NSAID hoặc lithi) có thể làm tăng các phản ứng có hại cho thận tiềm ẩn (ví dụ: protein niệu) ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera (xem phần 4.8).
Tiêu thụ một lượng rượu vừa phải không làm thay đổi mức độ phơi nhiễm với Tecfidera và không liên quan đến việc gia tăng các phản ứng có hại. Tiêu thụ một lượng lớn đồ uống có cồn cao (hơn 30% cồn theo thể tích) có thể làm tăng tỷ lệ hòa tan của Tecfidera và do đó có thể làm tăng tần suất các phản ứng có hại trên đường tiêu hóa.
Học trong ống nghiệm cảm ứng CYP không chứng minh được sự tương tác giữa Tecfidera và thuốc tránh thai. Không có nghiên cứu nào được thực hiện in vivo về tương tác với thuốc tránh thai. Mặc dù dự kiến không có tương tác, nhưng nên xem xét các biện pháp tránh thai không chứa nội tiết tố với Tecfidera (xem phần 4.6).
Dân số nhi khoa
Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu hoặc số lượng dữ liệu hạn chế về việc sử dụng dimethyl fumarate ở phụ nữ mang thai. xem phần 4.5) Tecfidera chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu rõ ràng là cần thiết và nếu lợi ích có thể chấp nhận được nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.
Giờ cho ăn
Người ta chưa biết liệu dimethyl fumarate hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh / trẻ sơ sinh. Phải đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng điều trị bằng Tecfidera. Phải cân nhắc lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích của liệu pháp đối với phụ nữ.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu về ảnh hưởng của Tecfidera đối với khả năng sinh sản của con người. Dữ liệu được cung cấp từ các nghiên cứu tiền lâm sàng không cho thấy rằng dimethyl fumarate có liên quan đến việc tăng nguy cơ giảm khả năng sinh sản (xem phần 5.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Không có nghiên cứu nào về khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các phản ứng phụ thường gặp nhất (tỷ lệ xảy ra ≥10%) đối với bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera là đỏ bừng mặt (đỏ bừng mặt) và các biến cố đường tiêu hóa (tức là tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, đau bụng trên).Các hiện tượng đỏ bừng và tiêu hóa có xu hướng phát sinh sớm khi điều trị (đặc biệt là trong tháng đầu tiên) và ở những bệnh nhân dễ bị mẩn đỏ và các biến cố về đường tiêu hóa, những biến cố này có thể tiếp tục xảy ra không liên tục trong suốt quá trình điều trị với Tecfidera. Các phản ứng có hại được báo cáo nhiều hơn Thường dẫn đến việc ngừng điều trị ( tỷ lệ mắc bệnh> 1%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera bị đỏ bừng mặt (3%) và các biến cố về đường tiêu hóa (4%).
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và không kiểm soát giả dược, có tổng cộng 2.468 bệnh nhân được dùng Tecfidera và theo dõi đến 4 năm với mức phơi nhiễm tổng thể tương đương với 3.588 người / năm. Khoảng 1.056 bệnh nhân đã được điều trị hơn 2 năm với Tecfidera. Kinh nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng không kiểm soát phù hợp với kinh nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát giả dược.
Bảng phản ứng có hại
Bảng dưới đây cho thấy các phản ứng ngoại ý được báo cáo thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera so với những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Những dữ liệu này được lấy từ 2 thử nghiệm lâm sàng quan trọng ở Giai đoạn 3, mù đôi, có đối chứng với giả dược với tổng số 1.529 bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera trong tối đa 24 tháng, với mức phơi nhiễm tổng thể là 2.371 người-năm (xem phần 5.1 Các tần suất được mô tả trong bảng dưới đây dựa trên 769 bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera 240 mg hai lần mỗi ngày và 771 bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
Các phản ứng có hại được trình bày theo thuật ngữ khuyến nghị của MedDRA trong Lớp Cơ quan Hệ thống MedDRA. Tỷ lệ của các phản ứng có hại được liệt kê dưới đây được biểu thị theo quy ước sau:
- Rất phổ biến (≥1 / 10)
- Phổ biến (≥1 / 100,
- Không phổ biến (≥1 / 1.000,
- Hiếm (≥1 / 10.000,
- Rất hiếm (
- Không biết (không thể ước tính tần suất từ dữ liệu có sẵn)
Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Đỏ mặt (đỏ bừng)
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, tỷ lệ mẩn đỏ (đỏ bừng mặt) (34% so với 4%) và bốc hỏa (7% so với 2%) đã tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera so với những người được điều trị bằng giả dược, tương ứng. Đỏ bừng thường được mô tả là mẩn đỏ hoặc nóng bừng, nhưng có thể bao gồm các hiện tượng khác (ví dụ: nóng, đỏ, ngứa và cảm giác nóng). Các hiện tượng bốc hỏa có xu hướng xảy ra sớm trong quá trình điều trị (đặc biệt là trong tháng đầu tiên) và ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng, những biến cố này có thể tiếp tục xảy ra không liên tục trong suốt quá trình điều trị với Tecfidera. Ở những bệnh nhân đỏ bừng, hầu hết các trường hợp bốc hỏa nhẹ hoặc trung bình. Nhìn chung, 3% bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera ngừng điều trị do đỏ bừng mặt. Tỷ lệ đỏ bừng nghiêm trọng, có thể được đặc trưng bởi ban đỏ toàn thân, phát ban và / hoặc ngứa, được quan sát thấy ở dưới 1% bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera (xem phần 4.2, 4.4 và 4.5).
Tiêu hóa
Tỷ lệ các biến cố đường tiêu hóa (ví dụ, tiêu chảy [14% so với 10%], buồn nôn [12% so với 9%], đau bụng trên [10% so với 6%], đau bụng [9% so với 4%], nôn [8 % so với 5%] và chứng khó tiêu [5% so với 3%]) đã tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera so với những người được điều trị bằng giả dược, tương ứng. bệnh nhân, những sự kiện này có thể tiếp tục xảy ra không liên tục trong suốt quá trình điều trị bằng Tecfidera. Trong phần lớn bệnh nhân đã trải qua các biến cố về đường tiêu hóa, đây là những biến cố ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. 4% bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera ngừng điều trị do các biến cố đường tiêu hóa. Tỷ lệ các biến cố tiêu hóa nghiêm trọng, bao gồm viêm dạ dày ruột và viêm dạ dày, được quan sát thấy ở 1% bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera (xem phần 4.2).
Transaminase gan
Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, đã quan sát thấy sự gia tăng transaminase ở gan. Trong phần lớn những bệnh nhân xảy ra sự gia tăng này, transaminase gan là alanin aminotransferase và aspartate aminotransferase (AST) ≥3 lần ULN, được quan sát ở 5% và 2% bệnh nhân điều trị giả dược, tương ứng ở 6% và 2%. bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera. Không thấy tăng transaminase ≥ 3 lần ULN với đồng thời tăng bilirubin toàn phần> 2 lần ULN. Ngừng điều trị do tăng transaminase gan đã được ghi nhận
Thận
Trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược, tỷ lệ protein niệu cao hơn ở bệnh nhân điều trị bằng Tecfidera (9%) so với giả dược (7%). Tỷ lệ chung của các tác dụng ngoại ý trên thận và tiết niệu là tương tự đối với bệnh nhân điều trị bằng Tecfidera và với giả dược. Không có trường hợp suy thận nặng nào được báo cáo. Phân tích nước tiểu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có giá trị protein từ 1+ trở lên là tương tự đối với bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera (43%) và bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (40%). Thông thường, các quan sát trong phòng thí nghiệm về protein niệu của họ không tiến triển. So sánh ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, sự gia tăng mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera, bao gồm cả những người đã trải qua 2 đợt protein niệu liên tiếp (≥1 +).
Huyết học
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, các giá trị tế bào lympho là bình thường ở đa số bệnh nhân (> 98%) trước khi bắt đầu điều trị. Sau khi điều trị bằng Tecfidera được bắt đầu, số lượng tế bào lympho trung bình giảm trong năm đầu tiên và sau đó ổn định. Trung bình, số lượng tế bào lympho giảm khoảng 30% so với ban đầu. Số lượng tế bào lympho trung bình và trung bình vẫn trong giới hạn bình thường. Số lượng tế bào bạch cầu ái toan được quan sát thấy trong 2 tháng đầu điều trị.
Bất thường trong phòng thí nghiệm
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, số đo xeton trong nước tiểu (1+ hoặc cao hơn) ở bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera (45%) vượt trội hơn so với giả dược (10%). Không có hậu quả bất ngờ nào được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng.
Mức 1,25-dihydroxyvitamin D giảm ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tecfidera so với những người được điều trị bằng giả dược (tỷ lệ phần trăm trung bình giảm từ ban đầu đến 2 năm tương ứng là 25% so với 15%) và nồng độ hormone tuyến cận giáp (PTH) tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị với Tecfidera so với những người được điều trị bằng giả dược (tăng tỷ lệ phần trăm trung bình từ lúc ban đầu đến 2 năm tương ứng là 29% so với 15%). Giá trị trung bình cho cả hai tham số vẫn nằm trong phạm vi bình thường.
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi sản phẩm được cấp phép là rất quan trọng, vì nó cho phép theo dõi liên tục tỷ lệ lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó. . Trang web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Quá liều
Không có trường hợp quá liều đã được báo cáo.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc hệ thần kinh khác.
Mã ATC: N07XX09.
Cơ chế hoạt động
Cơ chế mà dimethyl fumarate phát huy tác dụng điều trị trong bệnh đa xơ cứng chưa được hiểu đầy đủ.Các nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra rằng các đáp ứng dược lực học của dimethyl fumarate chủ yếu qua trung gian kích hoạt con đường phiên mã của yếu tố nhân Nrf2 (liên quan đến yếu tố nhân hồng cầu 2 2). Người ta đã chỉ ra rằng ở bệnh nhân, dimethyl fumarate gây ra điều hòa (điều tiết) của các gen chống oxy hóa phụ thuộc Nrf2 (ví dụ NAD (P) H dehydrogenase, quinone 1; [NQO1]).
Tác dụng dược lực học
Ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng, Tecfidera đã chứng minh các đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch. Dimethyl fumarate và monomethyl fumarate, chất chuyển hóa chính của dimethyl fumarate, làm giảm đáng kể sự hoạt hóa của các tế bào miễn dịch và sau đó giải phóng các cytokine tiền viêm để đáp ứng với các kích thích viêm trong các mô hình tiền lâm sàng. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân vẩy nến, dimethyl fumarate ảnh hưởng đến kiểu hình tế bào lympho bằng cách điều tiết giảm (hạ quy định) của cấu hình cytokine chống viêm (TH1, TH17), và ưu tiên sản xuất cytokine chống viêm (TH2). Dimethyl fumarate đã chứng minh hoạt tính điều trị trong nhiều mô hình tổn thương viêm và viêm thần kinh. Trong các nghiên cứu ở Giai đoạn 3, trong quá trình điều trị với Tecfidera, số lượng tế bào lympho trung bình giảm trung bình khoảng 30% so với ban đầu trong năm đầu tiên, với giai đoạn ổn định tiếp theo.
Ảnh hưởng đến hệ tim mạch
Trong một nghiên cứu khoảng QTc hiệu chỉnh (QTc), liều đơn Tecfidera 240 mg hoặc 360 mg so với giả dược không ảnh hưởng đến khoảng QTc.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, kéo dài 2 năm được thực hiện [Nghiên cứu 1 (DEFINE) với 1.234 đối tượng và Nghiên cứu 2 (CONFIRM) với 1.417 đối tượng] ở những đối tượng mắc bệnh đa xơ cứng tái phát (MS-RR). Không có đối tượng nào mắc các dạng tiến triển của bệnh đa xơ cứng được đưa vào các nghiên cứu này. Hiệu quả (xem bảng bên dưới) và tính an toàn đã được chứng minh ở những đối tượng có thang điểm Thang đo Tình trạng Khuyết tật Mở rộng (EDSS) từ 0 đến 5, những người đã có ít nhất 1 lần tái phát trong "năm trước khi phân nhóm ngẫu nhiên hoặc trong vòng 6 tuần kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên, họ đã chụp cộng hưởng từ não (MRI) cho thấy ít nhất một tổn thương tăng cường gadolinium (Gd +). Nghiên cứu 2 bao gồm một cánh tay so sánh mù đơn (mù quáng, nghĩa là bác sĩ / điều tra viên nghiên cứu đánh giá đáp ứng điều trị trong nghiên cứu đang ở trong tình trạng mù lòa) khi điều trị bằng glatiramer acetate (GA).
Trong nghiên cứu 1, bệnh nhân có các đặc điểm cơ bản trung bình sau: 39 tuổi, thời gian mắc bệnh 7,0 năm, điểm EDSS 2,0. Ngoài ra, 16% bệnh nhân có điểm EDSS> 3,5, 28% có ≥2 lần tái phát trong năm trước và 42% trước đó đã nhận được các phương pháp điều trị đa xơ cứng đã được phê duyệt khác. Trong nhóm cộng hưởng MRI, 36% bệnh nhân được bao gồm trong nghiên cứu có tổn thương tăng cường gadolinium (Gd +) tại thời điểm ban đầu (số tổn thương Gd trung bình + 1,4).
Trong nghiên cứu 2, bệnh nhân có các đặc điểm cơ bản sau: 37 tuổi, thời gian mắc bệnh 6,0 năm, điểm EDSS 2,5. Ngoài ra, 17% bệnh nhân có điểm EDSS> 3,5, 32% có ≥2 lần tái phát trong năm trước và 30% trước đó đã nhận các phương pháp điều trị đa xơ cứng đã được phê duyệt khác. Trong nhóm cộng hưởng MRI, 45% bệnh nhân được bao gồm trong nghiên cứu có tổn thương tăng cường gadolinium (Gd +) tại thời điểm ban đầu (số tổn thương Gd + trung bình 2,4).
So với giả dược, các đối tượng được điều trị bằng Tecfidera đã giảm đáng kể về mặt lâm sàng và có ý nghĩa thống kê về: tỷ lệ đối tượng tái nghiện sau 2 năm, điểm kết thúc chính của Nghiên cứu 1; tỷ lệ tái nghiện hàng năm trong 2 năm, điểm cuối chính của Nghiên cứu 2.
Tỷ lệ tái phát hàng năm đối với glatiramer acetate và giả dược lần lượt là 0,286 và 0,401 trong Nghiên cứu 2, tương ứng với mức giảm 29% (p = 0,013), phù hợp với thông tin kê đơn đã được phê duyệt.
a Tất cả các phân tích điểm cuối lâm sàng là theo mục đích điều trị (ITT);
b Phân tích MRI sử dụng nhóm cộng hưởng MRI
* Giá trị P
Hiệu quả ở những bệnh nhân có hoạt động bệnh cao:
Hiệu quả nhất quán của điều trị đối với tái phát đã được quan sát thấy ở một nhóm nhỏ bệnh nhân có hoạt động bệnh cao, trong khi ảnh hưởng về thời gian để duy trì sự tiến triển của tình trạng tàn tật sau 3 tháng không được thiết lập rõ ràng. Do thiết kế nghiên cứu, "hoạt động bệnh cao đã được xác định như sau:
- Bệnh nhân có 2 lần tái phát trở lên trong một năm và có một hoặc nhiều tổn thương tăng cường Gadolinium (Gd) trên chụp cộng hưởng từ (MRI) não (n = 42 trong nghiên cứu DEFINE; n = 51 trong nghiên cứu CONFIRM) hoặc ,
- Bệnh nhân không đáp ứng với liệu trình đầy đủ và đầy đủ (ít nhất một năm điều trị) beta-interferon, đã có ít nhất 1 lần tái phát trong năm trước khi điều trị và có ít nhất 9 tổn thương T2 cường độ cao trên chụp cộng hưởng từ (MRI) ) của hộp sọ hoặc ít nhất một tổn thương tăng cường Gadolinium (Gd), hoặc những bệnh nhân có tỷ lệ tái phát không thay đổi hoặc nhiều hơn trong năm trước so với 2 năm trước (n = 177 trong nghiên cứu DEFINE; n = 141 trong CONFIRM nghiên cứu).
Dân số nhi khoa
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với Tecfidera ở một hoặc nhiều nhóm bệnh nhi mắc bệnh đa xơ cứng (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).
05.2 "Đặc tính dược động học
Dùng đường uống, Tecfidera (dimethyl fumarate) trải qua quá trình thủy phân nhanh chóng qua trung gian esterase trước hệ thống và được chuyển đổi thành monomethyl fumarate, chất chuyển hóa chính của nó, cũng có hoạt tính. Dimethyl fumarate không thể định lượng được trong huyết tương sau khi uống Tecfidera. Do đó, tất cả các phân tích dược động học đều liên quan đến dimethyl fumarate được thực hiện với nồng độ monomethyl fumarate trong huyết tương Dữ liệu dược động học thu được ở những đối tượng mắc bệnh đa xơ cứng và ở những người tình nguyện khỏe mạnh.
Sự hấp thụ
Tmax của monometyl fumarate là từ 2 đến 2,5 giờ. Vì viên nang cứng kháng dạ dày Tecfidera chứa các viên nén siêu nhỏ, được bảo vệ bởi lớp phủ trong ruột, nên sự hấp thu sẽ không bắt đầu cho đến khi chúng rời khỏi dạ dày (thường là dưới 1 giờ). Sau khi dùng với thức ăn 240 mg hai lần mỗi ngày, đỉnh trung bình (Cmax) là 1,72 mg / l và mức phơi nhiễm tổng thể (AUC, diện tích dưới đường cong) là 8,02 h.mg/l ở các đối tượng mắc bệnh đa xơ cứng. Nhìn chung, C
max và AUC tăng xấp xỉ theo tỷ lệ liều trong phạm vi liều được nghiên cứu (120 mg đến 360 mg). Ở những đối tượng mắc bệnh đa xơ cứng, hai liều 240 mg được dùng cách nhau 4 giờ trong khoảng thời gian 4 giờ. quản lý ba lần một ngày. Điều này dẫn đến sự tích tụ tiếp xúc tối thiểu dẫn đến tăng 12% Cmax trung bình so với dùng liều hai lần mỗi ngày (1,72 mg / L hai lần mỗi ngày so với 1,93 mg / L ba lần mỗi ngày) mà không có ý nghĩa an toàn.
Thức ăn không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với việc tiếp xúc với dimethyl fumarate. Tuy nhiên, nên dùng Tecfidera cùng với thức ăn do cải thiện khả năng dung nạp đối với mẩn đỏ hoặc các tác dụng phụ ở đường tiêu hóa (xem phần 4.2).
Phân bổ
Thể tích phân bố rõ ràng sau khi uống Tecfidera 240 mg nằm trong khoảng từ 60 L đến 90 L. Liên kết của monomethyl fumarate với protein huyết tương người nói chung là từ 27% đến 40%.
Chuyển đổi sinh học
Ở người, dimethyl fumarate được chuyển hóa nhiều với ít hơn 0,1% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng dimethyl fumarate không biến tính.Dimethyl fumarate ban đầu được chuyển hóa bởi các esterase, có mặt ở khắp nơi trong đường tiêu hóa, máu và các mô, trước khi đến hệ tuần hoàn. Một nghiên cứu liều duy nhất 240 mg 14C-dimethyl fumarate đã xác định glucose là chất chuyển hóa chủ yếu trong huyết tương người. Các chất chuyển hóa tuần hoàn khác bao gồm axit fumaric, axit xitric và monomethyl fumarate. Quá trình chuyển hóa của axit fumaric theo con đường trao đổi chất nói trên diễn ra thông qua chu trình axit tricarboxylic, với sự thở ra của carbon dioxide (CO2) đóng vai trò là con đường đào thải chính.
Loại bỏ
Thở ra CO2 là con đường thải trừ chủ yếu của dimethyl fumarate và chiếm 60% liều dùng. Thải trừ qua thận và qua phân là con đường thải trừ thứ hai, lần lượt chiếm 15,5% và 0,9% liều dùng.
Thời gian bán thải cuối cùng của monomethyl fumarate ngắn (khoảng 1 giờ) và không có monomethyl fumarate lưu hành nào hiện diện trong 24 giờ ở hầu hết các đối tượng. Sự tích lũy của thuốc gốc hoặc monomethyl fumarate không xảy ra khi dùng nhiều liều dimethyl fumarate trong phác đồ điều trị.
Tuyến tính
Tiếp xúc với dimethyl fumarate tăng theo tỷ lệ tương ứng với liều lượng với liều đơn và nhiều liều trong phạm vi liều được nghiên cứu từ 120 mg đến 360 mg.
Dược động học ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Dựa trên kết quả phân tích phương sai (ANOVA), trọng lượng cơ thể là hiệp biến số phơi nhiễm chính (theo Cmax và AUC) ở các đối tượng mắc bệnh đa xơ cứng tái phát (RRMS), nhưng không ảnh hưởng đến các phép đo an toàn và hiệu quả được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng.
Giới tính và tuổi tác không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng đối với dược động học của dimethyl fumarate. Dược động học ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên chưa được nghiên cứu.
Dân số nhi khoa
Dược động học ở bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.
Suy thận
Vì đường thận là đường thải trừ thứ hai đối với dimethyl fumarate chiếm dưới 16% liều dùng, nên không có đánh giá nào về dược động học ở người suy thận.
Suy gan
Vì dimethyl fumarate và monomethyl fumarate được chuyển hóa bởi các esterase mà không có sự tham gia của hệ thống CYP450, nên không có đánh giá nào về dược động học ở người suy gan.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Các phản ứng bất lợi được mô tả trong phần Độc tính và Độc tính Sinh sản dưới đây không được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng, nhưng được quan sát thấy ở động vật ở mức độ phơi nhiễm tương tự như mức độ phơi nhiễm lâm sàng.
Gây đột biến
Dimetyl fumarate và mono-metyl fumarate âm tính trong một pin thử nghiệm trong ống nghiệm (Thử nghiệm Ames, kiểm tra sự sai lệch nhiễm sắc thể trong tế bào động vật có vú). Dimethyl fumarate âm tính trong thử nghiệm vi nhân trên chuột in vivo.
Chất sinh ung thư
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư của dimethyl fumarate được tiến hành trong 2 năm trên chuột nhắt và chuột cống. Dimethyl fumarate được dùng đường uống với liều 25, 75, 200 và 400 mg / kg / ngày cho chuột, và với liều 25, 50, 100 và 150 mg / kg / ngày cho chuột cống. Ở chuột, tỷ lệ ung thư biểu mô ống thận tăng lên ở liều 75 mg / kg / ngày, mức phơi nhiễm tương đương (AUC) ở liều khuyến cáo trên người. Ở chuột, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô ống thận tăng lên ở liều 100 mg / kg / ngày, cao hơn khoảng 3 lần so với liều khuyến cáo ở người. Sự liên quan của những phát hiện này với rủi ro ở người vẫn chưa được biết.
Tỷ lệ u nhú và ung thư biểu mô tế bào vảy ở phần không tuyến của dạ dày (dạ dày rừng) đã tăng lên ở mức phơi nhiễm tương đương với liều khuyến cáo cho người ở chuột và ở mức phơi nhiễm thấp hơn liều khuyến cáo cho người ở chuột (dựa trên "AUC ). Không có đối tác của con người với dạ dày của loài gặm nhấm.
Độc chất học
Các nghiên cứu tiền lâm sàng được thực hiện trên động vật gặm nhấm, thỏ và khỉ với hỗn dịch dimethyl fumarate (dimethyl fumarate trong 0,8% hydroxypropylmethylcellulose) được sử dụng bằng đường miệng. Nghiên cứu mãn tính trên chó được thực hiện với việc uống viên nang dimethyl fumarate.
Những thay đổi về thận được quan sát thấy sau khi uống lặp lại dimethyl fumarate ở chuột nhắt, chuột cống, chó và khỉ. Sự tái tạo của biểu mô ống thận cho thấy tổn thương đã được quan sát thấy ở tất cả các loài. Tăng sản ống thận được quan sát thấy ở những con chuột được điều trị suốt đời (nghiên cứu 2 năm). Teo vỏ não được quan sát thấy ở chó và khỉ, và hoại tử tế bào đơn lẻ và xơ hóa mô kẽ đã được quan sát thấy ở những con khỉ nhận liều uống hàng ngày của dimethyl fumarate trong 12 tháng, gấp 6 lần liều khuyến cáo dựa trên AUC. đặt vào may rủi.
Sự thoái hóa của biểu mô bán lá kim đã được quan sát thấy trong tinh hoàn của chuột và chó. Chưa rõ mức độ liên quan của những phát hiện này với rủi ro ở người.
Các phát hiện trong dạ dày chuột rừng và chuột cống là tăng sản biểu mô vảy cùng với tăng sừng hóa; viêm nhiễm; và u nhú và ung thư biểu mô tế bào vảy trong các nghiên cứu kéo dài 3 tháng hoặc lâu hơn. Không có đối tác của con người với dạ dày của chuột và chuột rừng.
Độc tính sinh sản
Uống dimethyl fumarate cho chuột đực 75, 250 và 375 mg / kg / ngày trước và trong khi giao phối không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của con đực cho đến liều cao nhất được thử nghiệm (ít nhất gấp đôi liều AUC khuyến cáo). Dùng đường uống dimethyl fumarate cho chuột cái ở mức 25, 100 và 250 mg / kg / ngày trước và trong khi giao phối, và tiếp tục cho đến ngày thứ 7 của thời kỳ mang thai, dẫn đến giảm số chu kỳ động dục trong 14 ngày và tăng số lượng của động vật động dục kéo dài ở liều cao nhất được thử nghiệm (gấp 11 lần liều khuyến cáo dựa trên AUC). Tuy nhiên, những thay đổi này không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hoặc số lượng bào thai còn sống được tạo ra.
Dimethyl fumarate đã được chứng minh là đi qua màng nhau thai và đi vào máu thai nhi của chuột và thỏ, với tỷ lệ nồng độ trong huyết tương của thai nhi với mẹ lần lượt là từ 0,48 đến 0,64 và 0,1. Không có dị tật nào được quan sát thấy ở chuột hoặc thỏ ở bất kỳ liều lượng nào của dimethyl fumarate. Sử dụng dimethyl fumarate ở liều uống 25, 100 và 250 mg / kg / ngày cho chuột mang thai trong thời kỳ hình thành cơ quan gây ra tác dụng ngoại ý cho mẹ ở mức gấp 4 lần liều khuyến cáo dựa trên AUC, và trọng lượng thai nhi thấp và chậm "hóa xương (cổ chân và phalanges chi sau) với liều gấp 11 lần liều khuyến cáo dựa trên AUC. Cân nặng thai nhi thấp hơn và quá trình hóa thai chậm được coi là thứ phát do ngộ độc ở mẹ (giảm trọng lượng cơ thể và tiêu thụ thức ăn).
Uống dimethyl fumarate ở mức 25, 75 và 150 mg / kg / ngày cho thỏ mang thai trong thời kỳ hình thành cơ quan không ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi và làm giảm trọng lượng mẹ đến 7 lần so với liều khuyến cáo và tăng khả năng phá thai lên 16 lần so với liều khuyến cáo, dựa trên AUC.
Dùng đường uống dimethyl fumarate ở 25, 100 và 250 mg / kg / ngày cho chuột trong thời kỳ mang thai và cho con bú dẫn đến giảm trọng lượng cơ thể ở các lứa F1 và chậm thành thục sinh dục ở con đực F1 với liều lượng gấp 11 lần so với liều khuyến cáo dựa trên "AUC. Không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở các lứa F1. Trọng lượng cơ thể của lứa đẻ thấp hơn được coi là thứ phát do nhiễm độc mẹ.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Viên nén siêu nhỏ có lớp phủ trong ruột
Xenluloza vi tinh thể
Natri croscarmelloza
Talc
Silica keo khan
Chất Magiê Stearate
Triethyl citrat
Axit metacrylic - đồng trùng hợp metyl metacrylat (1: 1)
Axit metacrylic - đồng trùng hợp etyl acrylat (1: 1) phân tán 30%
Simethicone
Natri lauryl sulfat
Polysorbate 80
Vỏ nang
Thạch
Titanium dioxide (E171)
Brilliant Blue FCF (E133)
Oxit sắt màu vàng (E172)
In dạng viên nang (mực đen)
Shellac
Kali hydroxit
Ôxít sắt đen (E172)
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
Viên nang cứng kháng dạ dày 120 mg: 4 năm.
Viên nang cứng kháng dạ dày 240 mg: 3 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Không bảo quản trên 30 ° C.
Giữ các vỉ trong hộp bên ngoài để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Viên nang 120 mg: 14 viên trong gói vỉ nhôm PVC / PE / PVDC-PVC.
Viên nang 240 mg: 56 hoặc 168 viên trong gói vỉ nhôm PVC / PE / PVDC-PVC.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Không có hướng dẫn đặc biệt.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Biogen Idec Ltd
Nhà đổi mới
70 Đường Norden
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Vương quốc Anh
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
A.I.C. n. 043217013 / E
A.I.C. n. 043217025 / E
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 30 tháng 1 năm 2014
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
12/2015
