Thành phần hoạt tính: Sofosbuvir
Viên nén bao phim Sovaldi 400 mg
Tại sao Sovaldi được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Sovaldi chứa hoạt chất sofosbuvir, được dùng để điều trị nhiễm vi rút viêm gan C ở người lớn từ 18 tuổi trở lên.
Viêm gan C là một bệnh nhiễm trùng gan do vi rút gây ra. Thuốc này hoạt động bằng cách giảm lượng vi rút viêm gan C trong cơ thể và loại bỏ vi rút khỏi máu sau một thời gian nhất định.
Sovaldi phải luôn được dùng với các loại thuốc khác, vì nó không có tác dụng.
Nó thường được thực hiện với:
- ribavirin, hoặc
- peginterferon alfa và ribavirin
Điều rất quan trọng là bạn cũng phải đọc tờ rơi gói về các loại thuốc khác mà bạn sẽ dùng cùng với Sovaldi.
Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về các loại thuốc của mình, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Sovaldi
Đừng dùng Sovaldi
- nếu bạn bị dị ứng với sofosbuvir hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
- Nếu điều này áp dụng cho bạn, hãy nói với bác sĩ của bạn ngay lập tức.
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng thuốc Sovaldi
Sovaldi phải luôn được dùng với các loại thuốc khác (xem phần 1 ở trên). Nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng thuốc này nếu:
- có vấn đề về gan ngoài viêm gan C, chẳng hạn như nếu bạn đang chờ ghép gan
- bạn bị viêm gan B, vì bác sĩ có thể muốn theo dõi bạn chặt chẽ hơn
- có vấn đề về thận. Nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn có vấn đề về thận nghiêm trọng hoặc nếu bạn đang chạy thận nhân tạo, vì tác dụng của Sovaldi ở những bệnh nhân có vấn đề về thận nghiêm trọng vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.
Phân tích máu
Bác sĩ của bạn sẽ thực hiện một số xét nghiệm máu trước, trong và sau khi bạn điều trị bằng Sovaldi. Bằng cách này, bác sĩ có thể:
- quyết định những loại thuốc khác bạn nên dùng với Sovaldi và trong bao lâu;
- xác nhận rằng việc điều trị có hiệu quả và bạn không còn vi rút viêm gan C.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Không cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi dùng thuốc này. Việc sử dụng Sovaldi ở trẻ em và thanh thiếu niên vẫn chưa được nghiên cứu.
Tương tác Loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi hiệu ứng Sovaldi
Hãy cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, bao gồm thuốc thảo dược và thuốc thu được mà không cần đơn.
Đặc biệt, không dùng Sovaldi nếu bạn đang dùng bất kỳ loại thuốc nào sau đây:
- rifampicin (kháng sinh dùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng như bệnh lao);
- St. John's wort (Hypericum perforatum, một loại thuốc thảo dược dùng để điều trị trầm cảm);
- carbamazepine và phenytoin (thuốc được sử dụng để điều trị động kinh và ngăn ngừa co giật) vì những loại thuốc này có thể làm giảm hiệu quả của Sovaldi.
Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào khác, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và tránh thai
Phải tránh mang thai do sử dụng Sovaldi cùng với ribavirin. Ribavirin có thể rất có hại cho thai nhi. Bạn và đối tác của bạn phải đặc biệt thận trọng trong hoạt động tình dục nếu có khả năng mang thai.
- Sovaldi thường được sử dụng với ribavirin. Ribavirin có thể gây hại cho thai nhi. Do đó, điều rất quan trọng là bạn (hoặc đối tác của bạn) tránh mang thai trong khi điều trị.
- Bạn hoặc bạn tình của bạn phải sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong và sau khi điều trị. Điều rất quan trọng là bạn phải đọc kỹ phần "Mang thai" trên tờ rơi gói ribavirin. Xin hỏi bác sĩ phương pháp tránh thai hiệu quả nào phù hợp với bạn.
- Nếu bạn hoặc đối tác của bạn có thai trong khi điều trị bằng Sovaldi hoặc trong những tháng tiếp theo, bạn nên liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức.
Giờ cho ăn
Bạn không nên cho con bú khi đang điều trị bằng Sovaldi. Người ta không biết liệu sofosbuvir, hoạt chất trong Sovaldi, có đi vào sữa mẹ hay không.
Lái xe và sử dụng máy móc
Trong khi dùng Sovaldi cùng với các loại thuốc khác để điều trị nhiễm viêm gan C, bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, chóng mặt, mờ mắt và giảm chú ý. Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào trong số này, không lái xe hoặc sử dụng bất kỳ công cụ hoặc máy móc nào.
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Sovaldi: Định vị
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Liều khuyến nghị
Liều khuyến cáo là một viên một lần một ngày, cùng với thức ăn. Bác sĩ sẽ cho bạn biết bạn nên dùng Sovaldi trong bao lâu.
Nuốt toàn bộ viên thuốc, không nhai, bẻ hoặc nghiền vì nó có vị rất đắng. Nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn gặp khó khăn khi nuốt viên nén.
Sovaldi phải luôn được dùng cùng với các loại thuốc khác được sử dụng để điều trị viêm gan C.
Nếu bạn bị nôn trong vòng 2 giờ sau khi uống Sovaldi, hãy uống một viên khác. Nếu bạn bị nôn sau 2 giờ uống thuốc, bạn không nên uống thêm viên khác cho đến liều tiếp theo vào thời gian đã chỉ định.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Sovaldi
Nếu bạn dùng nhiều Sovaldi hơn mức cần thiết
Nếu bạn vô tình dùng liều cao hơn khuyến cáo, hãy hỏi ý kiến bác sĩ hoặc phòng cấp cứu gần nhất ngay lập tức. Mang theo chai có chứa các viên thuốc bên mình để bạn có thể dễ dàng giải thích những gì bạn đã uống.
Nếu bạn quên uống Sovaldi
Điều quan trọng là không được quên bất kỳ liều nào của thuốc này.
Nếu bạn bỏ lỡ một liều:
- và nếu bạn nhận thấy trong vòng 18 giờ kể từ thời gian bạn thường dùng Sovaldi, bạn phải uống thuốc càng sớm càng tốt. Sau đó dùng liều tiếp theo của bạn vào thời điểm bình thường.
- và nếu bạn nhận thấy 18 giờ trở lên sau thời gian bạn thường dùng Sovaldi, hãy đợi và uống liều tiếp theo vào thời điểm thông thường. Không dùng liều gấp đôi (hai liều gần nhau).
Đừng ngừng dùng Sovaldi
Đừng ngừng dùng thuốc này trừ khi bác sĩ yêu cầu. Điều rất quan trọng là phải hoàn thành toàn bộ quá trình điều trị để các loại thuốc có cơ hội chống lại sự lây nhiễm vi rút viêm gan C.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Sovaldi là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải. Khi dùng Sovaldi với ribavirin hoặc peginterferon alfa và ribavirin, bạn có thể gặp một hoặc nhiều tác dụng phụ sau:
Các tác dụng phụ rất phổ biến
(có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người)
- sốt, ớn lạnh, các triệu chứng giống cúm
- tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa
- khó ngủ (mất ngủ)
- cảm thấy mệt mỏi và cáu kỉnh
- đau đầu
- phát ban, ngứa
- ăn mất ngon
- cảm thấy chóng mặt
- đau nhức cơ bắp, đau khớp
- khó thở, ho Các xét nghiệm máu có thể cho thấy:
- số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu); các dấu hiệu có thể bao gồm cảm thấy mệt mỏi, nhức đầu, khó thở khi gắng sức
- số lượng bạch cầu thấp (giảm bạch cầu trung tính); Các dấu hiệu có thể bao gồm nhiễm trùng nhiều hơn với sốt và ớn lạnh hoặc đau họng hoặc loét miệng
- số lượng tiểu cầu thấp
- gan thay đổi (thể hiện bằng lượng chất được gọi là bilirubin trong máu cao hơn)
Các tác dụng phụ thường gặp
(có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người)
- thay đổi tâm trạng, tâm trạng chán nản, cảm thấy lo lắng và cảm thấy kích động
- mờ mắt
- nhức đầu dữ dội (đau nửa đầu), giảm trí nhớ, mất tập trung
- giảm cân
- khó thở khi gắng sức
- đau dạ dày, táo bón, khô miệng, khó tiêu, trào ngược axit
- rụng tóc và mỏng tóc
- da khô
- đau lưng, co thắt cơ
- đau ngực, cảm giác yếu
- cảm lạnh (viêm mũi họng)
- Nếu bất kỳ tác dụng phụ nào trở nên nghiêm trọng, hãy nói với bác sĩ của bạn.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên chai và hộp sau {EXP}. Ngày hết hạn là ngày cuối cùng của tháng đó.
Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Sovaldi chứa những gì
- Các thành phần hoạt chất là sofosbuvir. Mỗi viên nén bao phim chứa 400 mg sofosbuvir.
- Các thành phần khác là
- Lõi của máy tính bảng: mannitol, cellulose vi tinh thể, natri croscarmellose, silica khan dạng keo, magnesi stearat.
- Phim phủ: polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol 3350, talc, oxit sắt màu vàng.
Mô tả ngoại hình của Sovaldi và nội dung của gói
Viên nén bao phim là những viên nén hình viên con nhộng màu vàng, có khắc dòng chữ "GSI" ở một mặt và "7977" ở mặt kia.
Mỗi chai chứa chất làm khô silica gel, chất này phải còn trong chai để bảo vệ viên nén. Chất làm khô silica gel được đựng trong một gói hoặc hộp đựng riêng biệt và không được nuốt.
Có sẵn các kích thước gói sau: hộp bên ngoài chứa 1 chai 28 viên nén bao phim và 84 (3 chai 28) viên nén bao phim. Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
BÀN GHÉP SOVALDI 400 MG CÓ PHIM
▼ Sản phẩm thuốc phải theo dõi thêm. Điều này sẽ cho phép xác định nhanh chóng các thông tin an toàn mới. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng phụ nghi ngờ nào. Xem phần 4.8 để biết thông tin về cách báo cáo phản ứng có hại.
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên nén bao phim chứa 400 mg sofosbuvir.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên nén bao phim.
Viên nén bao phim màu vàng, hình viên nang, kích thước 20 mm x 9 mm, một mặt có khắc chữ "GSI" và "7977" ở mặt kia.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Sovaldi được chỉ định kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị viêm gan C mãn tính (viêm gan C mãn tính, CHC) ở người lớn (xem phần 4.2, 4.4 và 5.1).
Để biết hoạt động cụ thể đối với kiểu gen của virus viêm gan C (HCV), hãy xem phần 4.4 và 5.1.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Điều trị bằng Sovaldi nên được bắt đầu và theo dõi bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc quản lý bệnh nhân CHC.
Liều lượng
Liều khuyến cáo là một viên 400 mg uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn (xem phần 5.2).
Sovaldi phải được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác. Liệu pháp đơn trị liệu Sovaldi không được khuyến khích (xem phần 5.1). Vui lòng tham khảo Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho các sản phẩm thuốc được sử dụng kết hợp với Sovaldi. (Các) sản phẩm thuốc được khuyến nghị sử dụng cùng với Sovaldi và thời gian điều trị cho liệu pháp kết hợp được trình bày trong Bảng 1.
Bảng 1: (Các) sản phẩm thuốc được khuyến nghị sử dụng cùng với Sovaldi và thời gian điều trị cho liệu pháp kết hợp
* Bao gồm những bệnh nhân đồng nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV).
Đối với những bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1 đã được điều trị trước đó, không có dữ liệu về sự kết hợp của Sovaldi, ribavirin và peginterferon alfa (xem phần 4.4).
b Cần xem xét kéo dài thời gian điều trị ngoài 12 tuần và lên đến 24 tuần, đặc biệt đối với các phân nhóm có một hoặc nhiều yếu tố có liên quan đến lịch sử với tỷ lệ đáp ứng thấp với các liệu pháp dựa trên interferon (ví dụ như xơ hóa / xơ gan tiến triển, nồng độ virus cơ bản cao) , dân tộc da đen, kiểu gen IL28B không CC, trước đó không đáp ứng với liệu pháp peginterferon alfa và ribavirin).
c Xem Quần thể Bệnh nhân Đặc biệt: Bệnh nhân đang chờ ghép gan.
Liều ribavirin, được sử dụng kết hợp với Sovaldi, dựa trên trọng lượng cơ thể (uống, chia thành hai liều, cùng với thức ăn.
Đối với việc sử dụng đồng thời với các thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp HCV khác, xem phần 4.4.
Điều chỉnh liều lượng
Không nên giảm liều Sovaldi.
Nếu sofosbuvir được sử dụng kết hợp với peginterferon alfa và bệnh nhân gặp phản ứng có hại nghiêm trọng có thể liên quan đến thuốc này, nên giảm liều peginterferon alfa hoặc ngừng sử dụng. Để biết thêm thông tin về việc giảm liều và / hoặc ngừng sử dụng peginterferon alfa, vui lòng tham khảo Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho peginterferon alfa.
Nếu bệnh nhân gặp phản ứng có hại nghiêm trọng có thể liên quan đến ribavirin, nên thay đổi liều ribavirin hoặc ngừng sử dụng, nếu cần, cho đến khi phản ứng có hại đã hết hoặc ít nghiêm trọng hơn. Bảng 2 đưa ra lời khuyên về việc điều chỉnh liều và ngắt liều dựa trên nồng độ hemoglobin và chức năng tim của bệnh nhân.
Bảng 2: Lời khuyên về việc điều chỉnh liều của ribavirin khi dùng kết hợp với Sovaldi
Sau khi ngừng sử dụng ribavirin do biểu hiện lâm sàng hoặc bất thường trong phòng thí nghiệm, có thể cố gắng tiếp tục dùng ribavirin ở mức 600 mg mỗi ngày và sau đó tăng liều lên 800 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, nên tăng liều ribavirin lên giá trị ban đầu của nó (1.000 mg-1.200 mg mỗi ngày).
Ngừng quản lý
Nếu việc điều trị bằng các sản phẩm thuốc khác được sử dụng kết hợp với Sovaldi bị ngừng vĩnh viễn, thì việc sử dụng Sovaldi cũng phải được ngừng (xem phần 4.4).
Quần thể bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi không được bảo đảm (xem phần 5.2).
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều đối với Sovaldi ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Tính an toàn và liều lượng thích hợp của Sovaldi chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy thận nặng (mức lọc cầu thận ước tính [tỷ lệ lọc cầu thận ước tính, eGFR] 2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (bệnh thận giai đoạn cuối, ESRD) cần chạy thận nhân tạo (xem phần 5.2).
Suy gan
Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng (Child-Pugh-Turcotte [CPT] loại A, B hoặc C), không cần điều chỉnh liều đối với Sovaldi (xem phần 5.2). Tính an toàn và hiệu quả của Sovaldi ở bệnh nhân xơ gan mất bù chưa được xác định.
Bệnh nhân đang chờ ghép gan
Thời gian dùng Sovaldi ở bệnh nhân đang chờ ghép gan nên được xác định dựa trên đánh giá về lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn đối với từng bệnh nhân (xem phần 5.1).
Người nhận ghép gan
Sovaldi kết hợp với ribavirin được khuyến cáo trong 24 tuần ở những người ghép gan. Khuyến cáo dùng liều khởi đầu của ribavirin 400 mg bằng đường uống, chia thành hai lần với thức ăn. Nếu liều khởi đầu của ribavirin được dung nạp tốt, có thể tăng dần liều lên tối đa 1.000-1.200 mg mỗi ngày (1.000 mg cho bệnh nhân cân nặng dưới 75 kg và 1.200 mg cho bệnh nhân nặng dưới 75 kg và 1.200 mg cho bệnh nhân cân nặng dưới 75 kg). đến 75 kg). Nếu liều khởi đầu của ribavirin không được dung nạp tốt, nên giảm liều theo chỉ định lâm sàng dựa trên nồng độ hemoglobin (xem phần 5.1).
Dân số nhi khoa
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của Sovaldi ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Phương pháp điều trị
Viên nén bao phim dùng để uống. Bệnh nhân nên được hướng dẫn để nuốt toàn bộ viên thuốc. Không nên nhai hoặc nghiền viên bao phim vì hoạt chất có vị đắng. Máy tính bảng nên được uống cùng với thức ăn (xem phần 5.2).
Bệnh nhân nên được khuyến cáo rằng nếu họ bị nôn trong vòng 2 giờ sau khi uống một viên thuốc mới, nếu họ nôn hơn 2 giờ sau khi uống thì không cần bổ sung liều. Những khuyến nghị này dựa trên động học hấp thụ của sofosbuvir và GS-331007, cho thấy phần lớn liều dùng được hấp thu trong vòng 2 giờ kể từ khi dùng thuốc.
Nếu bỏ lỡ một liều và điều này xảy ra trong vòng 18 giờ kể từ thời gian uống bình thường, bệnh nhân nên uống thuốc càng sớm càng tốt; liều tiếp theo sau đó nên được thực hiện vào thời điểm thông thường, nếu điều này xảy ra sau hơn 18 giờ, bệnh nhân nên chờ đợi và uống liều tiếp theo vào thời điểm thông thường. Bệnh nhân nên được khuyến cáo không dùng liều gấp đôi.
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Cảnh báo chung
Sovaldi không được chỉ định là đơn trị liệu và nên được kê đơn kết hợp với các sản phẩm thuốc khác để điều trị nhiễm vi-rút viêm gan C. Nếu việc điều trị bằng các sản phẩm thuốc khác được sử dụng kết hợp với Sovaldi bị ngừng vĩnh viễn, việc dùng Sovaldi cũng nên bị gián đoạn (xem phần 4.2). Tham khảo Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm của các sản phẩm thuốc được kê đơn chung trước khi bắt đầu liệu pháp với Sovaldi.
Nhịp tim chậm nghiêm trọng và khối tim
Các trường hợp nhịp tim chậm nghiêm trọng và block tim đã được ghi nhận khi Sovaldi được sử dụng kết hợp với Daklinza và amiodarone đồng thời, có hoặc không có các thuốc khác làm giảm nhịp tim. Cơ chế chưa được thiết lập.
Việc sử dụng đồng thời amiodarone đã bị hạn chế bởi sự phát triển lâm sàng của sofosbuvir cộng với thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp (DAA) Các trường hợp có thể gây tử vong, do đó ở những bệnh nhân được điều trị bằng Sovaldi + Daklinza amiodarone chỉ nên dùng khi các liệu pháp chống loạn nhịp thay thế không được dung nạp hoặc chống chỉ định. .
Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời amiodaron, khuyến cáo bệnh nhân được theo dõi cẩn thận khi bắt đầu điều trị bằng Sovaldi + Daklinza. Những bệnh nhân được xác định là có nguy cơ cao bị loạn nhịp tim nên được theo dõi liên tục trong 48 giờ trong một cơ sở lâm sàng thích hợp.
Do thời gian bán hủy dài của amiodarone, nên theo dõi đầy đủ đối với những bệnh nhân đã ngừng điều trị amiodarone trong vài tháng qua và nên bắt đầu điều trị bằng Sovaldi kết hợp với Daklinza.
Tất cả bệnh nhân được điều trị bằng Sovaldi + Daklinza kết hợp với amiodarone, có hoặc không kèm theo các thuốc khác làm giảm nhịp tim, cũng cần được cảnh báo về các triệu chứng nhịp tim chậm và block tim và được khuyến cáo đi khám bệnh khẩn cấp nếu chúng xuất hiện.
Những bệnh nhân đã được điều trị trước đó bị nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6
Sovaldi chưa được nghiên cứu trong nghiên cứu pha 3 ở những bệnh nhân đã điều trị trước đó nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6. Thời gian điều trị tối ưu trong quần thể này do đó chưa được thiết lập (xem thêm phần 4.2 và 5.1).
Cần cân nhắc điều trị những bệnh nhân này và kéo dài thời gian điều trị với sofosbuvir, peginterferon alfa và ribavirin quá 12 tuần và lên đến 24 tuần, đặc biệt đối với những phân nhóm có một hoặc nhiều yếu tố liên quan đến tiền sử với tỷ lệ đáp ứng thấp với các liệu pháp dựa trên interferon (xơ hóa / xơ gan tiến triển, nồng độ virus cơ bản cao, dân tộc da đen, kiểu gen IL28B không CC).
Điều trị bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5 hoặc 6
Dữ liệu lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng Sovaldi ở bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 5 và 6 còn rất hạn chế (xem phần 5.1).
Liệu pháp không có interferon đối với nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6
Các phác đồ Sovaldi không có interferon cho bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 và 6 chưa được đánh giá trong các nghiên cứu pha 3 (xem phần 5.1). Phác đồ và thời gian điều trị tối ưu chưa được thiết lập. Những phác đồ này chỉ nên được sử dụng cho những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đủ điều kiện để điều trị bằng interferon và những người cần được điều trị khẩn cấp.
Quản lý kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác có tác dụng trực tiếp chống lại HCV
Sovaldi chỉ nên được dùng kết hợp với các sản phẩm thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp khác nếu lợi ích được coi là lớn hơn nguy cơ dựa trên dữ liệu có sẵn. Không có dữ liệu hỗ trợ việc quản lý Sovaldi kết hợp với telaprevir hoặc boceprevir. Việc đồng quản trị như vậy không được khuyến khích (xem thêm phần 4.5).
Mang thai và sử dụng đồng thời ribavirin
Khi Sovaldi được sử dụng kết hợp với ribavirin hoặc peginterferon alfa / ribavirin, phụ nữ có khả năng sinh con hoặc bạn tình nam của họ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị và cho giai đoạn sau điều trị được khuyến nghị trong Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho ribavirin. Xem Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho ribavirin để biết thêm thông tin.
Sử dụng với cuộn cảm P-gp mạnh mẽ
Thuốc là chất cảm ứng mạnh P-glycoprotein (P-gp) trong ruột (ví dụ như rifampicin, St. John's wort [Hypericum perforatum], carbamazepine và phenytoin) có thể làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của sofosbuvir, dẫn đến giảm tác dụng điều trị của Sovaldi. Các sản phẩm thuốc này không được sử dụng với Sovaldi (xem phần 4.5).
Suy thận
Tính an toàn của Sovaldi chưa được thiết lập ở những đối tượng bị suy thận nặng (eGFR 2) hoặc ESRD cần chạy thận nhân tạo. Liều lượng thích hợp cũng chưa được thiết lập. Khi Sovaldi được sử dụng kết hợp với ribavirin hoặc peginterferon alfa / ribavirin, hãy tham khảo thêm Tóm tắt các đặc điểm sản phẩm của ribavirin cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl)
Đồng nhiễm HCV / HBV (virus viêm gan B)
Không có dữ liệu về việc sử dụng Sovaldi ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV / HBV.
Dân số nhi khoa
Sovaldi không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vì tính an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập ở đối tượng này.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Sofosbuvir là tiền chất nucleotide. Sau khi uống Sovaldi, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và trải qua quá trình chuyển hóa đầu tiên ở gan và chuyển hóa rộng rãi ở ruột.Sự phân cắt thủy phân nội bào của tiền chất được xúc tác bởi các enzym như carboxylesterase 1 và các bước liên tiếp của quá trình phosphoryl hóa được xúc tác bởi các nucleotide kinase dẫn đến sự hình thành chất tương tự triphosphat của nucleoside uridine, có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa không hoạt động tuần hoàn chính, GS- 331007, chịu trách nhiệm cho hơn 90% sự tiếp xúc toàn thân với thuốc, được hình thành thông qua các con đường tuần tự và song song để hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Phân tử mẹ sofosbuvir chiếm khoảng 4% tiếp xúc với thuốc toàn thân (xem phần 5.2). Trong các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, cả sofosbuvir và GS-331007 đều được theo dõi để phân tích dược động học.
Sofosbuvir là chất nền của chất vận chuyển thuốc P-gp và protein kháng ung thư vú (protein kháng ung thư vú, BCRP), trái ngược với GS-331007. Các sản phẩm thuốc là chất cảm ứng mạnh P-gp trong ruột (ví dụ như rifampicin, St. John's wort, carbamazepine và phenytoin) có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của sofosbuvir, dẫn đến giảm tác dụng điều trị của Sovaldi, và do đó không nên dùng với Sovaldi (xem phần 4.4) Sử dụng Sovaldi kết hợp với các sản phẩm thuốc ức chế P-gp và / hoặc BCRP có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của sofosbuvir mà không làm tăng nồng độ trong huyết tương của GS-331007; do đó, Sovaldi có thể được sử dụng kết hợp với các chất ức chế của P-gp và / hoặc BCRP. Sofosbuvir và GS-331007 không phải là chất ức chế P-gp và BCRP và do đó không mong đợi sự gia tăng tiếp xúc với thuốc là cơ chất của những chất vận chuyển này.
Sự hoạt hóa chuyển hóa nội bào của sofosbuvir được thực hiện qua trung gian của con đường phosphoryl hóa hydrolase và nucleotide, thường có ái lực thấp và khả năng cao, do đó ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc dùng chung là khó xảy ra (xem phần 5.2).
Các tương tác khác
Các tương tác thuốc của Sovaldi với các sản phẩm thuốc có thể dùng chung được tóm tắt trong Bảng 3 (trong đó khoảng tin cậy (mức độ tin cậy, CI) bằng 90% tỷ lệ trung bình hình học của các bình phương nhỏ nhất (bình phương nhỏ nhất hình học có nghĩa là, GLSM) vẫn nằm trong "↔" hoặc trên "↑" hoặc thấp hơn "↓" của các giới hạn tương đương đã thiết lập). Bảng này không đầy đủ.
Bảng 3: Tương tác giữa Sovaldi và các sản phẩm thuốc khác
NA = không có / không liên quan
Tỷ lệ trung bình (90% CI) dược động học của thuốc được sử dụng cùng với / không có sofosbuvir và tỷ lệ trung bình của sofosbuvir và GS-331007 có / không sử dụng thuốc đồng thời. Không có hiệu lực = 1,00
b Tất cả các nghiên cứu tương tác được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh
c So sánh dựa trên kiểm soát lịch sử
d Được quản lý như Atripla
e Giới hạn tương đương sinh học 80% -125%
f Giới hạn tương đương 70% -143%
Các sản phẩm thuốc là chất cảm ứng mạnh P-gp trong ruột (rifampicin, St. John's wort, carbamazepine và phenytoin) có thể làm giảm đáng kể nồng độ trong huyết tương của sofosbuvir, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị. Vì lý do này, không nên dùng sofosbuvir - được sử dụng với các chất cảm ứng đã biết của P-gp.
04.6 Mang thai và cho con bú
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ / các biện pháp tránh thai ở nam và nữ
Khi sử dụng Sovaldi kết hợp với ribavirin hoặc peginterferon alfa / ribavirin, cần hết sức thận trọng để tránh mang thai ở bệnh nhân nữ và bạn tình của bệnh nhân nam. Tác dụng gây quái thai và / hoặc diệt phôi đáng kể đã được chứng minh ở tất cả các loài động vật tiếp xúc với ribavirin (xem phần 4.4). Phụ nữ có khả năng sinh con hoặc bạn tình nam của họ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và cho giai đoạn sau điều trị theo khuyến cáo trong Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho ribavirin. Xem Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho ribavirin để biết thêm thông tin.
Thai kỳ
Dữ liệu về việc sử dụng sofosbuvir ở phụ nữ mang thai không tồn tại hoặc bị hạn chế (ít hơn 300 trường hợp mang thai bị phơi nhiễm).
Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến độc tính sinh sản. Không có ảnh hưởng đến sự phát triển của bào thai được quan sát thấy ở chuột và thỏ ở liều cao nhất được thử nghiệm. Tuy nhiên, không thể ước tính chính xác biên độ phơi nhiễm đạt được đối với sofosbuvir ở chuột so với phơi nhiễm ở người ở liều khuyến cáo lâm sàng (xem phần 5.3).
Để phòng ngừa, tốt nhất là tránh sử dụng Sovaldi trong thời kỳ mang thai.
Tuy nhiên, khi sử dụng ribavirin kết hợp với sofosbuvir, các chống chỉ định liên quan đến việc sử dụng ribavirin trong thời kỳ mang thai sẽ được áp dụng (xem thêm Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm cho ribavirin).
Giờ cho ăn
Người ta chưa biết liệu sofosbuvir và các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.
Dữ liệu dược động học hiện có ở động vật cho thấy sự bài tiết của các chất chuyển hóa trong sữa (chi tiết xem phần 5.3).
Không thể loại trừ rủi ro đối với trẻ sơ sinh / trẻ sơ sinh. Vì vậy, không nên dùng Sovaldi trong thời kỳ cho con bú.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu về ảnh hưởng của Sovaldi đối với khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác dụng có hại đối với khả năng sinh sản.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Sovaldi ảnh hưởng vừa phải đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Bệnh nhân nên được thông báo rằng mệt mỏi, rối loạn chú ý, chóng mặt và nhìn mờ đã được báo cáo trong khi điều trị bằng sofosbuvir kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin (xem phần 4.8).
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Trong khi điều trị bằng sofosbuvir kết hợp với ribavirin hoặc với peginterferon alfa và ribavirin, các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo thường xuyên nhất phù hợp với hồ sơ an toàn dự kiến khi điều trị với ribavirin và peginterferon alfa, mà không làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại của thuốc. .
Đánh giá phản ứng có hại dựa trên dữ liệu tổng hợp từ năm thử nghiệm lâm sàng pha 3 (cả có kiểm soát và không kiểm soát).
Tỷ lệ đối tượng ngừng điều trị vĩnh viễn do phản ứng có hại là 1,4% đối với đối tượng dùng giả dược, 0,5% đối với đối tượng đã dùng sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần, 0% đối với đối tượng đã dùng sofosbuvir + ribavirin trong 16 tuần, 11,1% đối với những đối tượng đã nhận peginterferon alfa + ribavirin trong 24 tuần và 2,4% đối với những đối tượng đã nhận sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin trong 12 tuần.
Bảng phản ứng có hại
Sovaldi chủ yếu được nghiên cứu kết hợp với ribavirin, có hoặc không có peginterferon alfa. Không có phản ứng bất lợi cụ thể của thuốc đối với sofosbuvir được tìm thấy trong bối cảnh này. Các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo thường xuyên nhất ở các đối tượng dùng sofosbuvir và ribavirin hoặc sofosbuvir, ribavirin và peginterferon alfa là mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn và mất ngủ.
Các phản ứng có hại của thuốc sau đây đã được báo cáo khi dùng sofosbuvir kết hợp với ribavirin hoặc kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin (Bảng 4). Các phản ứng có hại được liệt kê dưới đây theo cơ quan hệ thống và theo tần suất. Tần suất được xác định như sau: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,
Bảng 4: Các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo khi dùng sofosbuvir kết hợp với ribavirin hoặc với peginterferon alfa và ribavirin.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
(Các) dân số cụ thể khác
Đồng nhiễm HIV / HCV
Hồ sơ an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở những đối tượng đồng nhiễm HCV / HIV tương tự như quan sát thấy ở những đối tượng nhiễm HCV đơn tính được điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin trong nghiên cứu lâm sàng pha 3 (xem phần 5.1).
Bệnh nhân đang chờ ghép gan
Hồ sơ an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở những đối tượng nhiễm HCV trước khi ghép gan tương tự như quan sát được ở những đối tượng được điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin trong nghiên cứu lâm sàng Pha 3 (xem phần 5.1).
Người nhận ghép gan
Hồ sơ an toàn của sofosbuvir và ribavirin ở những người ghép gan bị viêm gan C mãn tính tương tự như được quan sát thấy ở những đối tượng được điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 (xem phần 5.1). Trong nghiên cứu 0126, việc giảm hemoglobin trong quá trình điều trị là rất phổ biến, với 32,5% đối tượng (13/40) đã giảm hemoglobin thành epoetin và / hoặc một sản phẩm máu. Ở 5 đối tượng (12,5%), các loại thuốc nghiên cứu đã bị ngừng sử dụng, thay đổi hoặc ngừng sử dụng do các tác dụng phụ.
Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Rối loạn nhịp tim
Các trường hợp nhịp tim chậm và block tim nghiêm trọng đã được ghi nhận khi Sovaldi được sử dụng kết hợp với Daklinza và đồng thời với amiodarone và / hoặc các thuốc khác làm giảm nhịp tim (xem phần 4.4 và 4.5).
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm thuốc.
Cơ quan Dược phẩm Ý trang web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Quá liều
Liều cao nhất được ghi nhận của sofosbuvir là một liều siêu trị liệu duy nhất là 1.200 mg được dùng cho 59 đối tượng khỏe mạnh. Không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy ở mức liều này trong nghiên cứu này và các phản ứng có hại về tần suất và mức độ nghiêm trọng tương tự như những phản ứng được báo cáo trong nhóm điều trị giả dược và sofosbuvir 400 mg. Tác dụng của liều cao hơn không được biết.
Không có thuốc giải độc cụ thể cho quá liều Sovaldi. Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu nhiễm độc. Điều trị quá liều Sovaldi bao gồm các biện pháp hỗ trợ chung, bao gồm theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn GS-331007 có thể được loại bỏ thành công (tỷ lệ chiết xuất 53%) bằng thẩm tách máu. Chạy thận nhân tạo kéo dài 4 giờ loại bỏ 18 % liều đã dùng.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc kháng virus tác động trực tiếp.
Mã ATC: J05AX15.
Cơ chế hoạt động
Sofosbuvir là một chất ức chế kiểu gen pan của RNA polymerase phụ thuộc RNA của HCV NS5B, chất này cần thiết cho sự nhân lên của virus. Sofosbuvir là tiền chất nucleotide chịu sự chuyển hóa nội bào, làm phát sinh triphosphate tương tự uridine có hoạt tính dược lý (GS-461203), có thể được kết hợp vào HCV RNA bởi NS5B polymerase và hoạt động như một chất kết thúc chuỗi. Trong một thử nghiệm sinh hóa, GS-461203 ức chế hoạt động polymerase của NS5B tái tổ hợp của các kiểu gen HCV 1b, 2a, 3a và 4a với giá trị nồng độ ức chế là 50% (nồng độ ức chế, IC50) từ 0,7 đến 2,6 mcM. GS-461203 (chất chuyển hóa có hoạt tính của sofosbuvir) không phải là chất ức chế DNA và RNA polymerase của con người, cũng không phải là chất ức chế RNA polymerase của ty thể.
Hoạt động chống vi rút
Trong các thử nghiệm được thực hiện với các bản sao HCV, các giá trị nồng độ hiệu quả (tập trung hiệu quả, EC50) của sofosbuvir so với toàn bộ các bản sao của kiểu gen 1a, 1b, 2a, 3a và 4a lần lượt là 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 và 0,04 mcM và các giá trị EC50 của sofosbuvir chống lại các bản sao chimeric 1b mã hóa cho kiểu gen NS5B 2b, 5a hoặc 6a dao động từ 0,014 đến 0,015 mcM. Sofosbuvir trung bình ± SD EC50 so với các bản sao chimeric mã hóa trình tự NS5B của các chủng phân lập lâm sàng là 0,068 ± 0,024 mcM đối với kiểu gen 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM đối với kiểu gen 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM cho kiểu gen 2 (n = 15) và 0,085 ± 0,034 mcM cho kiểu gen 3a (n = 106). Trong các thử nghiệm này, hoạt tính kháng vi-rút trong ống nghiệm của sofosbuvir đối với các kiểu gen ít phổ biến hơn 4, 5 và 6 cũng tương tự như quan sát được đối với các kiểu gen 1, 2 và 3.
Sự hiện diện của 40% huyết thanh người không ảnh hưởng đến hoạt tính chống HCV của sofosbuvir.
Sức đề kháng
Trong nuôi cấy tế bào
Các bản sao HCV giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir đã được chọn trong nuôi cấy tế bào cho một số kiểu gen, bao gồm 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a và 6a. Giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir có liên quan đến sự thay thế NS5B sơ cấp S282T trong tất cả các kiểu gen sao chép được thử nghiệm. Sự đột biến đặc hiệu của vị trí thay thế S282T trong các bản sao của 8 kiểu gen đã làm giảm tính nhạy cảm với sofosbuvir giảm 2-18 lần và dẫn đến khả năng sao chép của virus giảm 89- 99% so với loại hoang dã tương ứng. Trong các phân tích sinh hóa, polymerase NS5B tái tổ hợp của các kiểu gen 1b, 2a, 3a và 4a biểu hiện sự thay thế S282T cho thấy giảm tính nhạy cảm với GS-461203 so với loại hoang dã thông tín viên.
Trong các thử nghiệm lâm sàng
Trong một phân tích tổng hợp gồm 991 đối tượng đã nhận sofosbuvir trong nghiên cứu pha 3, 226 đối tượng đủ điều kiện để phân tích tình trạng kháng thuốc do thất bại về virus hoặc ngừng thuốc điều tra sớm và vì họ có mức HCV RNA> 1.000 IU / mL. Sau cơ sở Trình tự NS5B có sẵn cho 225 trong số 226 đối tượng và dữ liệu giải trình tự khổng lồ đã thu được cho 221 đối tượng trong số này (trình tự sâu) (ngưỡng thử nghiệm là 1%). Sự thay thế S282T liên quan đến việc kháng với sofosbuvir không được phát hiện ở bất kỳ đối tượng nào trong số này bằng cách giải trình tự lớn hoặc sắp xếp quần thể. Sự thay thế NS5B S282T chỉ được phát hiện ở một đối tượng nhận Sovaldi dưới dạng đơn trị liệu trong nghiên cứu giai đoạn 2. Đối tượng này có ít hơn 1% HCV S282T lúc ban đầu và phát triển sự thay thế S282T (> 99%) 4 tuần sau khi điều trị, dẫn đến sự thay đổi 13,5 lần giá trị EC50 của sofosbuvir và giảm khả năng sao chép của virus. Thay thế S282T đã trở lại loại hoang dã trong 8 tuần tiếp theo và không còn phát hiện được bằng cách giải trình tự lớn 12 tuần sau khi điều trị.
Trong nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 3, hai chất thay thế NS5B, L159F và V321A, đã được phát hiện trong các mẫu từ nhiều đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 3, tái phát sau khi điều trị. Không có sự thay đổi về tính nhạy cảm kiểu hình đối với sofosbuvir hoặc ribavirin của các chủng phân lập có các chất thay thế này. Sự thay thế S282R và L320F cũng được phát hiện trong quá trình điều trị bằng cách giải trình tự lớn ở người nhận cấy ghép có đáp ứng một phần với điều trị. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết.
Ảnh hưởng của đa hình HCV ban đầu lên kết quả điều trị
Trong 1.292 đối tượng được đưa vào nghiên cứu giai đoạn 3, trình tự NS5B ban đầu thu được bằng cách giải trình tự quần thể và sự thay thế S282T không được tìm thấy ở bất kỳ đối tượng nào trong trình tự cơ sở có sẵn. Trong một phân tích để xác định ảnh hưởng của đa hình cơ bản đến kết quả điều trị, không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê nào được quan sát thấy giữa sự hiện diện của bất kỳ biến thể nào của HCV NS5B và kết quả điều trị.
Kháng chéo
Các bản sao HCV biểu hiện sự thay thế S282T liên quan đến kháng sofosbuvir hoàn toàn nhạy cảm với các nhóm thuốc chống HCV khác. Sofosbuvir vẫn hoạt động chống lại sự thay thế NS5B L159F và L320F liên quan đến việc đề kháng với các chất ức chế nucleoside khác. Sofosbuvir hoàn toàn có tác dụng chống lại sự thay thế liên quan đến kháng thuốc thành các thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp khác với các cơ chế hoạt động khác nhau, chẳng hạn như chất ức chế NS5B không nucleoside, chất ức chế protease NS3 và chất ức chế NS5A.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Hiệu quả của sofosbuvir đã được xác định trong năm nghiên cứu Giai đoạn 3 trên tổng số 1.568 đối tượng mắc bệnh viêm gan mãn tính kiểu gen 1 đến 6. Một nghiên cứu được thực hiện ở những đối tượng chưa từng điều trị với bệnh viêm gan C mãn tính kiểu gen 1, 4, 5 hoặc 6 kết hợp với peginterferon alfa 2a và ribavirin và bốn nghiên cứu khác được thực hiện ở những đối tượng bị viêm gan C mãn tính kiểu gen 2 hoặc 3 kết hợp với ribavirin, bao gồm một ở những đối tượng chưa từng điều trị, một ở những đối tượng không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không đồng ý điều trị bằng interferon, một ở các đối tượng trước đây được điều trị bằng phác đồ dựa trên interferon và một ở tất cả các đối tượng, bất kể điều trị trước đó của họ hay khả năng được điều trị dựa trên interferon của họ. 400 mg một lần mỗi ngày.Liều ribavirin là 1.000-1.200 mg mỗi ngày dựa trên trọng lượng cơ thể, được chia làm hai lần và liều peginterferon alfa 2a, nếu có, là 180 mcg mỗi tuần. Trong mỗi nghiên cứu, thời gian điều trị được xác định trước và không phụ thuộc vào mức HCV RNA của đối tượng (không phụ thuộc vào thuật toán đáp ứng).
Giá trị HCV RNA huyết tương được đo trong các nghiên cứu lâm sàng với xét nghiệm COBAS TaqMan HCV (phiên bản 2.0), được sử dụng với Hệ thống tinh khiết cao. Thử nghiệm có giới hạn định lượng thấp hơn (giới hạn định lượng thấp hơn, LLOQ) là 25 IU / mL. Trong tất cả các nghiên cứu, phản ứng virus học bền vững (phản ứng virus học bền vững, SVR) là tiêu chí chính để xác định tỷ lệ chữa khỏi HCV, và được định nghĩa là mức HCV RNA dưới LLOQ 12 tuần sau khi kết thúc điều trị (SVR12).
Các nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng bị viêm gan C mãn tính thuộc kiểu gen 1, 4, 5 và 6
Đối tượng chưa từng điều trị - NEUTRINE (nghiên cứu 110)
NEUTRINO là một nghiên cứu nhãn mở, một nhánh đánh giá điều trị 12 tuần với sofosbuvir kết hợp với peginterferon alfa 2a và ribavirin ở những đối tượng chưa từng điều trị với nhiễm HCV kiểu gen 1, 4, 5 hoặc 6.
Đối tượng được điều trị (n = 327) có độ tuổi trung bình là 54 tuổi (phạm vi: 19 đến 70); 64% đối tượng là nam giới; 79% là người da trắng, 17% da đen; 14% là người gốc Tây Ban Nha hoặc Mỹ Latinh; thân hình trung bình chỉ số khối lượng là 29 kg / m2 (khoảng: 18 đến 56 kg / m2); 78% có mức HCV RNA ban đầu lớn hơn 6 log10 IU / mL; 17% bị xơ gan; 89% có HCV kiểu gen 1 và 11% có HCV kiểu gen 4, 5 hoặc 6. Bảng 5 báo cáo tỷ lệ đáp ứng cho nhóm điều trị sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
Bảng 5: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu NEUTRINO
a Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
b "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Tỷ lệ phản hồi cho các nhóm con được chọn được trình bày trong Bảng 6.
Bảng 6: Tỷ lệ phần trăm SVR12 cho các nhóm con được chọn trong NEUTRINO
Tỷ lệ SVR12 cũng tăng tương tự ở các đối tượng có alen IL28B C / C [94/95 (99%)] và không alen C / C (C / T hoặc T / T) [202/232 (87%)] tại thời điểm ban đầu.
27/28 bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 4 đạt được SVR12. Chỉ có một đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 5 và tất cả 6 đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 6 trong nghiên cứu này đạt được SVR12.
Các nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng bị viêm gan C mãn tính thuộc kiểu gen 2 và 3
Người lớn chưa biết điều trị - FISSION (nghiên cứu 1231)
FISSION là một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng tích cực đánh giá liệu pháp điều trị 12 tuần với sofosbuvir và ribavirin so với điều trị 24 tuần với peginterferon alfa 2a và ribavirin ở những đối tượng chưa từng điều trị với HCV genotype 2 hoặc 3. Liều lượng của ribavirin được sử dụng trong các nhánh sofosbuvir + ribavirin và peginterferon alfa 2a + ribavirin lần lượt là 1.000-1.200 mg / ngày dựa trên trọng lượng cơ thể và 800 mg / ngày bất kể trọng lượng cơ thể. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên 1: 1 và phân tầng theo xơ gan (hiện diện đấu với vắng mặt), với kiểu gen HCV (2 đấu với 3) và mức HCV RNA ban đầu (so với ≥6 log10 IU / mL). Các đối tượng có HCV kiểu gen 2 hoặc 3 được ghi danh với tỷ lệ khoảng 1: 3.
Đối tượng được điều trị (n = 499) có độ tuổi trung bình là 50 tuổi (phạm vi: 19 đến 77); 66% đối tượng là nam giới; 87% là người da trắng, 3% người da đen; 14% là người gốc Tây Ban Nha hoặc Mỹ Latinh; chỉ số khối cơ thể trung bình là 28 kg / m2 (khoảng: 17 đến 52 kg / m2); 57% có mức HCV RNA cơ bản lớn hơn 6 log10 IU / mL; 20% bị xơ gan; 72% có HCV kiểu gen 3. Bảng 7 báo cáo tỷ lệ đáp ứng đối với các nhóm điều trị sofosbuvir + ribavirin và peginterferon alfa + ribavirin.
Bảng 7: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu FISSION
a Phân tích hiệu quả bao gồm 3 đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 2/1 tái tổ hợp.
b Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
c "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Sự khác biệt về tỷ lệ phần trăm SVR12 tổng thể giữa các nhóm điều trị sofosbuvir + ribavirin và peginterferon alfa + ribavirin là 0,3% (khoảng tin cậy 95%: -7,5% đến 8,0%) và nghiên cứu đáp ứng tiêu chí không thua kém được xác định trước.
Tỷ lệ đáp ứng đối với các đối tượng bị xơ gan lúc ban đầu được thể hiện trong Bảng 8 theo kiểu gen HCV.
Bảng 8: Tỷ lệ SVR12 theo xơ gan và kiểu gen trong nghiên cứu FISSION
Kiểu gen 3đến. Phân tích hiệu quả bao gồm 3 đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 2/1 tái tổ hợp.
Người lớn không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không muốn điều trị bằng interferon - POSITRON (nghiên cứu 107)
POSITRON là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược đánh giá điều trị 12 tuần với sofosbuvir và ribavirin (n = 207) so với giả dược (n = 71) trong tình trạng không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không đồng ý điều trị với interferon. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên với tỷ lệ 3: 1 và phân tầng theo bệnh xơ gan (hiện diện đấu với vắng mặt).
Đối tượng được điều trị (n = 278) có độ tuổi trung bình là 54 tuổi (phạm vi: 21 đến 75); 54% đối tượng là nam giới; 91% là người da trắng, 5% da đen; 11% là người gốc Tây Ban Nha hoặc Mỹ Latinh; chỉ số khối cơ thể trung bình là 28 kg / m2 (khoảng: 18 đến 53 kg / m2); 70% có mức HCV RNA cơ bản lớn hơn 6 log10 IU / mL; 16% bị xơ gan; 49% có HCV kiểu gen 3. Tỷ lệ đối tượng không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không đồng ý điều trị với interferon lần lượt là 9%, 44% và 47%. Hầu hết đối tượng chưa từng được điều trị HCV (81,3%). Bảng 9 báo cáo tỷ lệ đáp ứng cho các nhóm điều trị bằng sofosbuvir + ribavirin và giả dược.
Bảng 9: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu POSITRON
a Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
b "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Tỷ lệ SVR12 trong nhóm sofosbuvir + ribavirin có ý nghĩa thống kê so với giả dược (p
Bảng 10 báo cáo phân tích phân nhóm theo kiểu gen dựa trên xơ gan và điều trị bằng interferon ở những đối tượng không đủ điều kiện, không dung nạp, không đồng ý.
Bảng 10: Tỷ lệ phần trăm SVR12 theo các phân nhóm được chọn lọc kiểu gen trong nghiên cứu POSITRON
Người lớn được điều trị trước đây - FUSION (nghiên cứu 108)
FUSION là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá 12 hoặc 16 tuần điều trị với sofosbuvir và ribavirin ở những đối tượng không đạt được đáp ứng virus kéo dài với điều trị dựa trên interferon trước đó (những người bị tái phát hoặc không đáp ứng). Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên với tỷ lệ 1: 1 và phân tầng theo xơ gan (hiện diện đấu với vắng mặt) và kiểu gen HCV (2 đấu với 3).
Đối tượng được điều trị (n = 201) có độ tuổi trung bình là 56 tuổi (phạm vi: 24 đến 70); 70% đối tượng là nam giới; 87% người da trắng, 3% người da đen; 9% là người gốc Tây Ban Nha hoặc Mỹ Latinh; chỉ số khối cơ thể trung bình là 29 kg / m2 (khoảng: 19 đến 44 kg / m2); 73% có mức HCV RNA cơ bản lớn hơn 6 log10 IU / mL; 34% bị xơ gan; 63% có HCV kiểu gen 3; 75% có đã tái phát.Bảng 11 báo cáo tỷ lệ đáp ứng cho các nhóm điều trị sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần và 16 tuần.
Bảng 11: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu FUSION
a Phân tích hiệu quả bao gồm 6 đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 2/1 tái tổ hợp.
b Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
c "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Bảng 12 báo cáo phân tích phân nhóm theo kiểu gen về bệnh xơ gan và đáp ứng với điều trị chống HCV trước đó.
Bảng 12: Tỷ lệ phần trăm SVR12 theo các phân nhóm được chọn lọc kiểu gen trong nghiên cứu FUSION
Người lớn chưa từng điều trị và đã từng điều trị - VALENCE (nghiên cứu 133)
VALENCE là một nghiên cứu giai đoạn 3 đánh giá sofosbuvir kết hợp với ribavirin dựa trên cân nặng để điều trị nhiễm HCV kiểu gen 2 hoặc 3 ở những đối tượng chưa từng điều trị hoặc ở những đối tượng không đạt được đáp ứng virus kéo dài khi điều trị dựa trên interferon trước đó, bao gồm cả những đối tượng được bù xơ gan. Nghiên cứu liên quan đến sự so sánh trực tiếp giữa sofosbuvir và ribavirin so với giả dược trong 12 tuần. Tuy nhiên, dựa trên dữ liệu mới nổi, nghiên cứu không còn được thực hiện theo cách mù nữa và tất cả các đối tượng có HCV genotype 2 tiếp tục nhận sofosbuvir và ribavirin trong 12 tuần, trong khi việc điều trị các đối tượng có HCV genotype 3 được kéo dài đến 24 tuần. 11 đối tượng có HCV genotype 3 đã hoàn thành điều trị 12 tuần với sofosbuvir và ribavirin tại thời điểm thay đổi.
Đối tượng được điều trị (n = 419) có độ tuổi trung bình là 51 tuổi (phạm vi: 19 đến 74); 60% đối tượng là nam giới; chỉ số khối cơ thể trung bình là 25 kg / m2 (phạm vi: từ 17 đến 44 kg / m2); mức HCV RNA ban đầu trung bình là 6,4 log10 IU / mL; 21% bị xơ gan; 78% có HCV kiểu gen 3; 65% đã báo cáo tái phát. Bảng 13 báo cáo tỷ lệ đáp ứng cho các nhóm điều trị sofosbuvir + ribavirin trong 12 tuần và 24 tuần.
Các đối tượng nhận giả dược không được đưa vào bảng, vì không ai trong số họ đạt được SVR12.
Bảng 13: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu VALENCE
a Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
b "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Bảng 14 báo cáo phân tích phân nhóm theo kiểu gen về bệnh xơ gan và tiếp xúc với điều trị chống HCV trước đó.
Bảng 14: Tỷ lệ phần trăm SVR12 theo các phân nhóm được chọn lọc kiểu gen trong nghiên cứu VALENCE
SVR12-SVR24 phù hợp
Sự phù hợp giữa SVR12 và SVR24 (SVR 24 tuần sau khi kết thúc điều trị) sau khi điều trị bằng sofosbuvir kết hợp với ribavirin hoặc ribavirin và pegylated interferon cho thấy giá trị dự đoán dương tính là 99% và giá trị dự đoán âm tính là 99%.
Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn trong các quần thể đặc biệt
Bệnh nhân đồng nhiễm HCV / HIV - PHOTON-1 (nghiên cứu 123)
Sofosbuvir đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở để xác định hiệu quả lâm sàng và độ an toàn trong 12 hoặc 24 tuần điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin ở những đối tượng mắc bệnh viêm gan C mãn tính kiểu gen 1, 2 hoặc 3 và đồng nhiễm với HIV-1. Đối tượng với kiểu gen 2 và 3 chưa từng được điều trị hoặc đã được điều trị trước đó, trong khi đối tượng có kiểu gen 1 chưa từng được điều trị trước đó. Thời gian điều trị là 12 tuần ở những đối tượng chưa từng điều trị bị nhiễm HIV-1. HCV kiểu gen 2 hoặc 3 và 24 tuần ở những đối tượng đã được điều trị trước đó, bị nhiễm HCV kiểu gen 3, cũng như ở những đối tượng bị nhiễm HCV kiểu gen 1. Đối tượng được nhận 400 mg sofosbuvir và ribavirin mỗi ngày dựa trên trọng lượng cơ thể (1.000 mg cho đối tượng nặng dưới 75 kg hoặc 1.200 mg cho đối tượng nặng 75 kg trở lên). Đối tượng không điều trị ARV và có số lượng tế bào và CD4 + lớn hơn 500 tế bào / mm3, hoặc đã ức chế virus HIV-1 và số lượng tế bào CD4 + lớn hơn 200 tế bào / mm3. 95% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vi rút khi tham gia nghiên cứu. Dữ liệu sơ bộ về SVR12 có sẵn cho 210 đối tượng.
Bảng 15 trình bày tỷ lệ đáp ứng theo kiểu gen và mức độ tiếp xúc với điều trị chống HCV trước đó.
Bảng 15: Tỷ lệ phản hồi trong nghiên cứu PHOTON-1
a Mẫu số cho sự tái phát là số đối tượng có HCV RNA
b "Khác" bao gồm các đối tượng không đạt được SVR12 và không đáp ứng các tiêu chí không đạt về virus học (ví dụ như bị mất để theo dõi).
Bảng 16 báo cáo phân tích phân nhóm theo kiểu gen về bệnh xơ gan.
Bảng 16: Tỷ lệ phần trăm SVR12 theo các phân nhóm được chọn lọc kiểu gen trong nghiên cứu PHOTON-1
NT = đối xử ngây thơ; PT = đã được điều trị trước đó.
Bệnh nhân đang chờ ghép gan - Nghiên cứu năm 2025
Sofosbuvir đã được nghiên cứu ở những đối tượng nhiễm HCV đang chờ ghép gan trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở để xác định tính an toàn và hiệu quả của sofosbuvir và ribavirin được sử dụng trước khi cấy ghép để ngăn ngừa tái nhiễm HCV sau cấy ghép. Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là sau -transplant phản ứng vi-rút (phản ứng virus sau cấy ghép, pTVR, HCV RNA Bảng 17: Đáp ứng virus học sau cấy ghép ở những đối tượng có HCV RNA a Các đối tượng có thể được đánh giá, theo định nghĩa, là những đối tượng đã đạt đến khoảng thời gian quan sát được chỉ định tại thời điểm phân tích sơ bộ. b pTVR: đáp ứng virus sau cấy ghép (HCV RNA
Ở những bệnh nhân ngừng điều trị sau 24 tuần, theo phác đồ, tỷ lệ tái phát là 15/11. Người được ghép gan - Nghiên cứu 0126 Sofosbuvir đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở để xác định tính an toàn và hiệu quả trong 24 tuần điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin ở những người ghép gan bị viêm gan C mãn tính. Đối tượng đủ điều kiện là 18 tuổi trở lên và đã trải qua ghép gan 6 đến 150 tháng trước khi sàng lọc. Đối tượng có HCV RNA ≥104 IU / mL khi sàng lọc và có bằng chứng về nhiễm HCV mãn tính trước khi cấy ghép. Liều khởi đầu của ribavirin là 400 mg, chia thành hai liều hàng ngày.Nếu các đối tượng duy trì nồng độ hemoglobin ≥12 g / dL, liều ribavirin được tăng lên ở các tuần thứ 2, 4 và lên đến 4 tuần cho đến khi đạt được liều lượng phù hợp dựa trên trọng lượng cơ thể (1.000 mg mỗi ngày ở đối tượng cân nặng dưới 75 kg, 1.200 mg mỗi ngày ở đối tượng nặng 75 kg trở lên). Liều trung bình của ribavirin là 600 mg-800 mg mỗi ngày ở tuần thứ 4-24. Bốn mươi đối tượng đã được ghi danh (33 người nhiễm HCV kiểu gen 1, 6 người nhiễm HCV kiểu gen 3 và 1 người nhiễm HCV kiểu gen 4), 35 người trong số họ điều trị bằng interferon trước đó đã thất bại trong khi 16 người trong số họ bị xơ gan. 28 trong số 40 đối tượng (70%) đạt SVR12: 22/33 (73%) nhiễm HCV kiểu gen 1, 6/6 (100%) nhiễm HCV kiểu gen 3 và 0/1 (0%) nhiễm HCV kiểu gen 4. Tất cả các đối tượng đạt SVR12 đều đạt SVR24 và SVR48. Tổng quan về kết quả theo phác đồ điều trị và thời gian điều trị, so sánh giữa các nghiên cứu Các bảng sau (Bảng 18 đến Bảng 21) trình bày dữ liệu về liều lượng từ các nghiên cứu Giai đoạn 2 và Giai đoạn 3 để giúp bác sĩ lâm sàng xác định chế độ điều trị tốt nhất cho từng bệnh nhân. Bảng 18: Kết quả theo phác đồ điều trị và thời gian điều trị, so sánh giữa các nghiên cứu về nhiễm HCV kiểu gen 1 n = số đối tượng có phản hồi SVR12; N = tổng số môn học mỗi nhóm. a Đối với những bệnh nhân đã điều trị trước đó bị nhiễm HCV genotype 1, không có dữ liệu về sự kết hợp của sofosbuvir, peginterferon alfa và ribavirin. Cần cân nhắc việc điều trị những bệnh nhân này và kéo dài thời gian điều trị với sofosbuvir peginterferon alfa và ribavirin quá 12 tuần và lên đến 24 tuần, đặc biệt đối với các phân nhóm có một hoặc nhiều yếu tố liên quan đến lịch sử với tỷ lệ đáp ứng thấp với các liệu pháp điều trị dựa trên interferon (trước đó không đáp ứng với liệu pháp peginterferon alfa và ribavirin, xơ hóa / xơ gan tiến triển, nồng độ virus cơ bản cao, dân tộc da đen, kiểu gen IL28B không CC). b Các nghiên cứu thăm dò hoặc giai đoạn 2. Kết quả nên được diễn giải một cách thận trọng, vì số lượng đối tượng ít và tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài có thể bị ảnh hưởng bởi sự lựa chọn của bệnh nhân. c Dữ liệu tóm tắt từ cả hai nghiên cứu. Bảng 19: Kết quả theo phác đồ điều trị và thời gian điều trị, so sánh giữa các nghiên cứu về nhiễm HCV kiểu gen 2 n = số đối tượng có phản hồi SVR12; N = tổng số môn học mỗi nhóm. a Những dữ liệu này là sơ bộ. b Các nghiên cứu thăm dò hoặc giai đoạn 2. Kết quả nên được giải thích một cách thận trọng, vì số lượng đối tượng ít và tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài có thể bị ảnh hưởng bởi sự lựa chọn của bệnh nhân. Trong nghiên cứu ELECTRON (N = 11), thời gian điều trị bằng peginterferon alfa kết hợp với sofosbuvir + ribavirin dao động từ 4 đến 12 tuần. c Trong hai nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân không bị xơ gan. Bảng 20: Kết quả theo phác đồ điều trị và thời gian điều trị, so sánh giữa các nghiên cứu về nhiễm HCV kiểu gen 3 n = số đối tượng có phản hồi SVR12; N = tổng số môn học mỗi nhóm. a Những dữ liệu này là sơ bộ. b Các nghiên cứu thăm dò hoặc giai đoạn 2. Kết quả nên được diễn giải một cách thận trọng, vì số lượng đối tượng ít và tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài có thể bị ảnh hưởng bởi sự lựa chọn của bệnh nhân. Trong nghiên cứu ELECTRON (N = 11), thời gian điều trị bằng peginterferon alfa kết hợp với sofosbuvir + ribavirin dao động từ 4 đến 12 tuần. NS. Trong hai nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân không bị xơ gan. Bảng 21: Kết quả theo phác đồ điều trị và thời gian điều trị, so sánh các nghiên cứu về nhiễm HCV kiểu gen 4, 5 hoặc 6 n = số đối tượng có phản hồi SVR12; N = tổng số môn học mỗi nhóm. Dân số nhi khoa Cơ quan Thuốc Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với sofosbuvir trong một hoặc nhiều nhóm trẻ em để điều trị viêm gan C mãn tính (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em). Sofosbuvir là tiền chất nucleotide được chuyển hóa rộng rãi. Chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành trong tế bào gan và không được quan sát thấy trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính (> 90%), GS-331007, không hoạt động và được hình thành thông qua các con đường tuần tự và song song để hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Sự hấp thụ Các đặc tính dược động học của sofosbuvir và chất chuyển hóa lưu hành chính GS-331007 được xác định ở đối tượng người lớn khỏe mạnh và đối tượng bị viêm gan C mãn tính. Sau khi uống, sofosbuvir được hấp thu nhanh chóng và nồng độ đỉnh trong huyết tương được quan sát thấy ≈0,5-2 giờ sau khi uống, bất kể mức liều. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của GS-331007 được quan sát từ 2 đến 4 giờ sau khi dùng. Dựa trên phân tích dược động học quần thể của đối tượng nhiễm HCV kiểu gen 1 đến 6 (n = 986), AUC0-24 ở trạng thái ổn định của sofosbuvir và GS-331007 là 1.010 ng • h / mL và 7.200 ng • h / mL. So với các đối tượng khỏe mạnh (n = 284), AUC0-24 của sofosbuvir và GS-331007 lần lượt cao hơn 57% và thấp hơn 39% ở đối tượng nhiễm HCV. Ảnh hưởng của lượng thức ăn So với lúc đói, dùng một liều sofosbuvir duy nhất với một bữa ăn giàu chất béo đã được tiêu chuẩn hóa làm chậm tốc độ hấp thu của sofosbuvir. Mức độ hấp thu của sofosbuvir tăng khoảng 1,8 lần, với ảnh hưởng hạn chế đến nồng độ đỉnh. Tiếp xúc với GS-331007 không bị thay đổi khi có một bữa ăn nhiều chất béo. Phân bổ Sofosbuvir không phải là chất nền cho các chất vận chuyển hấp thu ở gan, polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (polypetide vận chuyển anion hữu cơ, OATP) 1B1 hoặc 1B3 và chất vận chuyển cation hữu cơ (chất vận chuyển cation hữu cơ, OCT) 1. Mặc dù chịu sự bài tiết tích cực ở ống thận, GS-331007 không phải là chất nền của các chất vận chuyển thận như chất vận chuyển anion hữu cơ (chất vận chuyển anion hữu cơ, OAT) 1 hoặc 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP hoặc MATE1. Sofosbuvir và GS-331007 không phải là chất ức chế các chất vận chuyển thuốc P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 và OCT1. GS-331007 không phải là chất ức chế OAT1, OCT2 và MATE1. Sofosbuvir liên kết khoảng 85% với protein huyết tương của con người (dữ liệu ex vivo) và liên kết không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong khoảng từ 1 mcg / mL đến 20 mcg / mL. Liên kết với protein của GS-331007 trong huyết tương người là tối thiểu. Sau một liều 400 mg duy nhất của [14C] -sofosbuvir ở người khỏe mạnh, tỷ lệ giữa máu và huyết tương của độ phóng xạ 14C là khoảng 0,7. Chuyển đổi sinh học Sofosbuvir được chuyển hóa rộng rãi ở gan để tạo thành triphosphat tương tự nucleoside có hoạt tính dược lý học GS-461203. Con đường hoạt hóa chuyển hóa bao gồm thủy phân tuần tự dư lượng este cacboxylic, được xúc tác bởi các enzym của con người cathepsin A (CatA) hoặc carboxylesterase 1 (CES1). Và sự phân cắt của phosphoramidate bởi protein HINT1 (protein liên kết nucleotide bộ ba histidine 1) tiếp theo là quá trình phosphoryl hóa bằng con đường sinh tổng hợp pyrimidine nucleotide. Dephosphoryl hóa gây ra sự hình thành chất chuyển hóa nucleoside GS-331007, chất này không thể được phosphoryl hóa lại một cách hiệu quả và không có hoạt tính chống HCV. trong ống nghiệm. Sofosbuvir và GS-331007 không phải là chất nền hoặc chất ức chế các enzym UGT1A1 hoặc CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6. Sau một liều uống 400 mg [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir và GS-331007 lần lượt chịu trách nhiệm cho khoảng 4% và> 90% phơi nhiễm toàn thân liên quan đến thuốc (tổng AUC được điều chỉnh theo trọng lượng của sofosbuvir và các chất chuyển hóa của nó ). Loại bỏ Sau một liều uống 400 mg duy nhất của [14C] -sofosbuvir, sự phục hồi tổng liều trung bình là lớn hơn 92% và bao gồm khoảng 80%, 14% và 2,5%, tương ứng, sự phục hồi trong nước tiểu trong phân và khí thở ra. Hầu hết liều sofosbuvir được phục hồi trong nước tiểu là GS-331007 (78%), trong khi 3,5% được phục hồi dưới dạng sofosbuvir. Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự thanh thải qua thận là con đường thải trừ chính của GS-331007 và một tỷ lệ phần trăm cao được bài tiết tích cực. Thời gian bán hủy cuối trung bình của sofosbuvir và GS-331007 lần lượt là 0,4 và 27 giờ. Tuyến tính / Không tuyến tính Tuyến tính liều của sofosbuvir và chất chuyển hóa chính của nó, GS-331007, được xác định ở những đối tượng khỏe mạnh nhịn ăn. AUC của sofosbuvir và GS-331007 gần như tỷ lệ với liều lượng trong khoảng 200 mg đến 400 mg. Đặc tính dược động học trong các quần thể cụ thể Giới tính và dân tộc Không tìm thấy sự khác biệt về dược động học có liên quan về mặt lâm sàng do giới tính hoặc dân tộc đối với sofosbuvir và GS-331007. Người cao tuổi Phân tích dược động học dân số ở các đối tượng nhiễm HCV cho thấy, ở nhóm tuổi được phân tích (19-75 tuổi), tuổi không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến phơi nhiễm với sofosbuvir và GS-331007. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện với sofosbuvir bao gồm 65 đối tượng từ 65 tuổi trở lên. Tỷ lệ đáp ứng được quan sát ở các đối tượng trên 65 tuổi tương tự như ở các đối tượng trẻ hơn trong tất cả các nhóm điều trị. Suy thận Dược động học của Sofosbuvir đã được nghiên cứu ở những đối tượng âm tính với HCV với mức độ nhẹ (eGFR ≥50 và 2), trung bình (eGFR ≥30 và 2) và suy thận nặng (eGFR 2) và ở những đối tượng bị ESRD và cần chạy thận nhân tạo sau một liều duy nhất từ 400 mg sofosbuvir. So với các đối tượng có chức năng thận bình thường (eGFR> 80 mL / phút / 1,73 m2), AUC0-inf của sofosbuvir cao hơn lần lượt là 61%, 107% và 171% ở người suy thận nhẹ, vừa và nặng, trong khi AUC0-inf của GS-331007 cao hơn 55%, 88% và 451%. Ở những đối tượng bị ESRD, so với những đối tượng có chức năng thận bình thường, AUC0-inf của sofosbuvir cao hơn 28% khi dùng sofosbuvir 1 giờ trước khi chạy thận nhân tạo và cao hơn 60% khi dùng sofosbuvir 1 giờ sau khi chạy thận nhân tạo. Không thể để xác định một cách đáng tin cậy AUC0-inf của GS-331007 ở các đối tượng bị ESRD. Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy mức độ phơi nhiễm với GS-331007 cao hơn ít nhất 10 lần và 20 lần ở những đối tượng bị ESRD so với những đối tượng khỏe mạnh khi Sovaldi được dùng tương ứng 1 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi chạy thận nhân tạo. Bằng cách thẩm tách máu, có thể loại bỏ thành công (tỷ lệ chiết xuất 53%) chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn GS-331007. "Thẩm tách máu" trong 4 giờ loại bỏ khoảng 18% liều đã dùng. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Tính an toàn của Sovaldi chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy thận nặng hoặc ESRD (xem phần 4.4 ). Suy gan Dược động học của Sofosbuvir đã được nghiên cứu sau khi dùng 400 mg sofosbuvir trong 7 ngày ở bệnh nhân nhiễm HCV và suy gan vừa hoặc nặng (CPT loại B và C). So với những người có chức năng gan bình thường, sofosbuvir AUC0-24 cao hơn lần lượt là 126% và 143% ở người suy gan vừa và nặng, trong khi GS-331007 AUC0-24 cao hơn 18% và 9%. Phân tích dược động học dân số ở các đối tượng nhiễm HCV cho thấy xơ gan không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến việc tiếp xúc với sofosbuvir và GS-331007. Không khuyến cáo điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình hoặc nặng (xem phần 4.2). Dân số nhi khoa Dược động học của sofosbuvir và GS-331007 ở bệnh nhi chưa được thiết lập (xem phần 4.2). Mối quan hệ dược động học (cái nào) / dược lực học (cái nào) Hiệu quả, về phản ứng virus học nhanh chóng, đã được chứng minh là tương quan với việc tiếp xúc với sofosbuvir cũng như GS-331007. Tuy nhiên, những thực thể này không được chứng minh là dấu hiệu thay thế chung về hiệu quả (SVR12) ở liều điều trị 400 mg. Trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại ở chuột và chó, liều cao của hỗn hợp đồng phân đối quang 1: 1 gây ra các tác dụng phụ trên gan (chó) và tim (chuột) và các phản ứng tiêu hóa (chó). Việc tiếp xúc với sofosbuvir không thể được phát hiện trong các nghiên cứu về loài gặm nhấm có lẽ do hoạt tính esterase cao; tuy nhiên, tiếp xúc với chất chuyển hóa chính GS-331007 ở liều bất lợi cao hơn 29 lần (chuột) và 123 lần (chó) so với tiếp xúc lâm sàng ở 400 mg sofosbuvir. Các phát hiện về gan và tim không được quan sát thấy trong các nghiên cứu về độc tính mãn tính ở mức phơi nhiễm cao hơn 9 lần (chuột) và 27 lần (chó) so với tiếp xúc lâm sàng. Sofosbuvir không gây độc cho gen trong một loạt các thử nghiệm trong ống nghiệm hoặc in vivo bao gồm đột biến do vi khuẩn, sai lệch nhiễm sắc thể với tế bào lympho máu ngoại vi của người và xét nghiệm vi nhân ở chuột in vivo. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư ở chuột nhắt và chuột cống cho thấy không có khả năng gây ung thư khi dùng sofosbuvir với liều lên đến 600 mg / kg / ngày ở chuột nhắt và 750 mg / kg / ngày ở chuột cống. Mức độ phơi nhiễm với GS-331007 trong các nghiên cứu này cao hơn tới 30 lần (chuột) và 15 lần (chuột) so với mức tiếp xúc lâm sàng ở 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir không ảnh hưởng đến khả năng tồn tại của phôi thai hoặc khả năng sinh sản ở chuột và không gây quái thai trong các nghiên cứu về sự phát triển ở chuột và thỏ. Không có tác động bất lợi nào đến hành vi, sự sinh sản hoặc phát triển của con cái được báo cáo ở chuột. Trong các nghiên cứu trên thỏ, tiếp xúc với sofosbuvir gấp 9 lần so với tiếp xúc lâm sàng dự kiến. Tiếp xúc với sofosbuvir không thể được xác định trong các nghiên cứu trên chuột nhưng biên phơi nhiễm dựa trên chất chuyển hóa chính của con người dao động từ 8 đến 28 lần so với tiếp xúc lâm sàng ở 400 mg sofosbuvir. Vật liệu có nguồn gốc từ Sofosbuvir được chuyển qua nhau thai ở chuột mang thai và vào sữa của chuột đang cho con bú. Lõi của máy tính bảng Mannitol (E421) Xenluloza vi tinh thể (E460 (i)) Natri croscarmelloza Silica khan dạng keo (E551) Magie stearat (E470b) Màng phủ Cồn polyvinyl (E1203) Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Oxit sắt màu vàng (E172) Không liên quan. 3 năm. Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào. Viên nén Sovaldi có sẵn trong chai polyethylene mật độ cao (HDPE) có nắp đậy chống trẻ em, chứa 28 viên nén bao phim với chất làm khô silica gel và xoắn polyeste. Có sẵn các kích thước gói sau: hộp bên ngoài chứa 1 chai 28 viên nén bao phim và hộp bên ngoài chứa 84 (3 chai 28) viên nén bao phim. Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường. Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Vương quốc Anh EU / 1/13/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 Ngày ủy quyền đầu tiên: 16 tháng 1 năm 2014 10/2015
Tuần 12 sau ghép (pTVR) b
Phản ứng virus học trong các đối tượng có giá trị 23/37 (62%)
Dân số bệnh nhân (Số / tên nghiên cứu) Lược đồ / Thời lượng Nhóm con Phần trăm SVR12 (n / N) Điều trị đơn giản (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 tuần Toàn cầu 90% (262/292) Kiểu gen 1a 92% (206/225) Kiểu gen 1b 83% (55/66) Không xơ gan 93% (253/273) Xơ gan 80% (43/54) Người chưa từng điều trị và đồng nhiễm HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 tuần Toàn cầu 76% (87/114) Kiểu gen 1a 82% (74/90) Kiểu gen 1b 54% (13/24) Không xơ gan 77% (84/109) Xơ gan 60% (3/5) Điều trị ngây thơ (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 tuần Globalec 65% (104/159) Kiểu gen 1ac 69% (84/121) Kiểu gen 1bc 53% (20/38) Không phải mạch máu 68% (100/148)
Tuần hoàn 36% (4/11)
Dân số bệnh nhân (Số / tên nghiên cứu) Lược đồ / Thời lượng Nhóm con Phần trăm SVR12 (n / N) Điều trị đơn giản (FISSION) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 95% (69/73) Không xơ gan 97% (59/61) Xơ gan 83% (10/12) Không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không muốn điều trị bằng interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 93% (101/109) Không xơ gan 92% (85/92) Xơ gan 94% (16/17) Đã điều trị trước đây (FUSION) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 82% (32/39) Không xơ gan 90% (26/29) Xơ gan 60% (6/10) Điều trị đơn giản (VALENCE) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 97% (31/32) Không xơ gan 97% (29/30) Xơ gan 100% (2/2) Đã điều trị trước đây (VALENCE) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 90% (37/41) Không xơ gan 91% (30/33) Xơ gan 88% (7/8) Đã điều trị trước đây (FUSION) SOF + RBV 16 tuần Toàn cầu 89% (31/35) Không xơ gan 92% (24/26) Xơ gan 78% (7/9) Người chưa từng điều trị và đồng nhiễm HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 88% (23/26) Không xơ gan 88% (22/25) Xơ gan 100% (1/1) Đã điều trị trước đó và đồng nhiễm HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 tuần Globalea 93% (14/15) Không xơ gan 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Chưa từng điều trị (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tuần Toàn cầu 96% (25/26) c Đã xử lý trước đây (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tuần Toàn cầu 96% (22/23) Không xơ gan 100% (9/9)
Xơ gan 93% (13/14)
Dân số bệnh nhân (Số / tên nghiên cứu) Lược đồ / Thời lượng Nhóm con Phần trăm SVR12 (n / N) Điều trị đơn giản (FISSION) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 56% (102/183) Không xơ gan 61% (89/145) Xơ gan 34% (13/38) Không dung nạp, không đủ điều kiện hoặc không muốn điều trị bằng interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 61% (60/98) Không xơ gan 68% (57/84) Xơ gan 21% (3/14) Đã điều trị trước đây (FUSION) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 30% (19/64) Không xơ gan 37% (14/38) Xơ gan 19% (5/26) Đã điều trị trước đây (FUSION) SOF + RBV 16 tuần Toàn cầu 62% (39/63) Không xơ gan 63% (25/40) Xơ gan 61% (14/23) Điều trị đơn giản (VALENCE) SOF + RBV 24 tuần Toàn cầu 93% (98/105) Không xơ gan 94% (86/92) Xơ gan 92% (12/13) Đã điều trị trước đây (VALENCE) SOF + RBV 24 tuần Toàn cầu 77% (112/145) Không xơ gan 85% (85/100) Xơ gan 60% (27/45) Người chưa từng điều trị và đồng nhiễm HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 tuần Toàn cầu 67% (28/42) Không xơ gan 67% (24/36) Xơ gan 67% (4/6) Đã điều trị trước đó và đồng nhiễm HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 tuần Globalea 92% (12/13) Không xơ gan 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Chưa từng điều trị (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 tuần Globalec 97% (38/39) Đã xử lý trước đây (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 tuần Toàn cầu 83% (20/24) Không xơ gan 83% (10/12)
Xơ gan 83% (10/12)
Dân số bệnh nhân (Số / tên nghiên cứu) Lược đồ / Thời lượng Nhóm con Phần trăm SVR12 (n / N) Điều trị đơn giản (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 tuần Toàn cầu 97% (34/35) Không xơ gan 100% (33/33)
Xơ gan 50% (1/2)
05.2 Đặc tính dược động học
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
06.2 Không tương thích
06.3 Thời gian hiệu lực
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
11.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HOÀN THIỆN DỮ LIỆU TRÊN BỆNH XẠ BỨC XẠ NỘI BỘ
12.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HƯỚNG DẪN CHI TIẾT BỔ SUNG VỀ CHUẨN BỊ MIỄN PHÍ VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG
