Thành phần hoạt tính: Methotrexate
METHOTREXATE 50 mg bột pha dung dịch tiêm
METHOTREXATE 500 mg bột pha dung dịch tiêm
METHOTREXATE 1 g bột pha dung dịch tiêm
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm
METHOTREXATE 1 g / 10 ml dung dịch tiêm
METHOTREXATE 5 g / 50 ml dung dịch pha tiêm
Chèn gói Methotrexate có sẵn cho các kích thước gói: - METHOTREXATE 50 mg bột pha dung dịch tiêm, METHOTREXATE 500 mg bột pha dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 1 g bột pha dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 1 g / 10 ml dung dịch tiêm, METHOTREXATE 5 g / 50 ml dung dịch tiêm
- METHOTREXATE viên nén 2,5 mg, METHOTREXATE 5 mg bột pha dung dịch tiêm, METHOTREXATE 7,5 mg / ml dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml dung dịch pha tiêm, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml dung dịch tiêm.
Tại sao Methotrexate được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
DANH MỤC DƯỢC LIỆU
Chống nhựa.
CHỈ DẪN ĐIỀU TRỊ
Methotrexate được chỉ định để điều trị hóa trị liệu chống ung thư của các dạng sau: ung thư biểu mô vú, ung thư đường mật và các bệnh tương tự nguyên bào nuôi, bệnh bạch cầu cấp tính và bán cấp và bệnh bạch cầu màng não, lympho bào, thuốc diệt nấm.
Nghiên cứu lâm sàng cho thấy nó có hiệu quả hơn đáng kể trong bệnh bạch cầu trẻ em so với bệnh bạch cầu người lớn. Trong một số trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính, nó đã cải thiện lâm sàng và kéo dài thời gian sống thêm trong một khoảng thời gian từ vài tuần đến 2 năm. Xét nghiệm máu và phết tế bào tủy xương sau khi dùng Methotrexate, hầu như không thể phân biệt được với bình thường trong những khoảng thời gian khác nhau. Các tác động tốt nhất được quan sát thấy trong bệnh bạch cầu cấp tính với đặc điểm là sự hiện diện của các dạng chưa trưởng thành cao trong tủy xương và máu. Kết quả thuận lợi thu được với Methotrexate trong ung thư biểu mô đường mật đã được báo cáo.
Methotrexate được chỉ định đặc biệt trong liệu pháp đơn hóa hoặc đa hóa trị liệu, để điều trị: sarcoma tạo xương, bệnh bạch cầu cấp tính, ung thư biểu mô phế quản, ung thư biểu mô tế bào đầu và cổ.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Methotrexate
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
Việc sử dụng nó có thể gây ra các tác dụng gây quái thai, chết thai, nhiễm độc phôi và phá thai khi dùng cho phụ nữ có thai. Trong điều trị các bệnh ung thư, nó chỉ nên được sử dụng nếu lợi ích có thể xảy ra lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không nên bắt đầu điều trị bằng Methotrexate cho đến khi loại trừ khả năng mang thai; họ phải được thông báo đầy đủ về những rủi ro nghiêm trọng đối với thai nhi nếu có thai xảy ra trong khi điều trị bằng Methotrexate. Nếu một trong hai đối tác đang được điều trị bằng Methotrexate, nên tránh mang thai. Khoảng thời gian tối ưu giữa một trong hai đối tác kết thúc điều trị với Methotrexate và có thai vẫn chưa được xác định rõ ràng (xem "Cảnh báo đặc biệt"). Các khuyến nghị về khoảng thời gian, được lấy từ các tài liệu đã xuất bản, nằm trong khoảng từ 3 tháng đến một năm.
Methotrexate được tìm thấy trong sữa mẹ. Methotrexate được chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú do có khả năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh.
Tỷ lệ cao nhất giữa nồng độ Methotrexate trong sữa mẹ so với huyết tương là 0,08: 1. Không nên sử dụng các công thức và dung dịch pha loãng Methotrexate có chứa chất bảo quản để tiêm trong da hoặc điều trị Methotrexate liều cao.
Suy thận nặng
Thận trọng khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Methotrexate
Methotrexate có khả năng gây ra các phản ứng độc hại nghiêm trọng, thường liên quan đến liều lượng.
Bệnh nhân đang điều trị bằng Methotrexate cần được theo dõi chặt chẽ để xác định và đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng của tác dụng phụ hoặc độc hại có thể xảy ra càng sớm càng tốt. Kiểm tra tiền xử lý và kiểm tra huyết học định kỳ là cần thiết đối với việc sử dụng Methotrexate trong hóa trị liệu, do tác dụng ức chế có thể xảy ra đối với chức năng tạo máu do thuốc gây ra.
Nó có thể xảy ra đột ngột bất cứ lúc nào và ngay cả với liều lượng thấp.
Bất kỳ số lượng tế bào máu giảm mạnh nào cho thấy rằng nên ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và tiến hành liệu pháp thích hợp. Methotrexate được thải trừ chủ yếu qua thận. Điều trị bằng Methotrexate ở bệnh nhân suy thận nên được thực hiện hết sức thận trọng và ở chế độ liều lượng giảm, vì chức năng thận suy giảm sẽ làm giảm thải trừ Methotrexate. Trong trường hợp suy giảm chức năng thận, nên dùng methotrexate hết sức thận trọng và giảm liều lượng, vì chức năng thận giảm dẫn đến thải trừ methotrexate chậm. Cần xác định chức năng thận của bệnh nhân trước và trong khi điều trị bằng Methotrexate, hết sức thận trọng nếu phát hiện suy thận nặng.Trong trường hợp này, nên giảm liều hoặc tạm ngừng thuốc cho đến khi chức năng thận được cải thiện.
Methotrexate gây nhiễm độc gan, xơ hóa gan và xơ gan, nhưng nói chung chỉ sau khi sử dụng kéo dài.
Tăng men gan cấp tính đã được quan sát thấy thường xuyên; chúng thường thoáng qua và không có triệu chứng và cũng không có vẻ như dự báo cho một bệnh gan tiếp theo. Sau khi sử dụng kéo dài, sinh thiết gan thường cho thấy những thay đổi mô học và xơ hóa và xơ gan đã được báo cáo; sau này cũng có thể không có trước các triệu chứng hoặc xét nghiệm chức năng gan bất thường ở người bệnh vẩy nến.
Sinh thiết gan định kỳ thường được khuyến khích cho bệnh nhân vẩy nến điều trị lâu dài. Những bất thường liên tục trong các xét nghiệm chức năng gan có thể báo trước sự khởi phát của xơ hóa hoặc xơ gan ở người bệnh viêm khớp dạng thấp.
Methotrexate làm cho tình trạng nhiễm trùng viêm gan B trở nên tái hoạt hoặc tình trạng nhiễm trùng viêm gan C trở nên trầm trọng hơn, trong một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong. Một số trường hợp viêm gan B tái hoạt động sau khi ngưng dùng Methotrexate. Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm nên được thực hiện để đánh giá bệnh gan từ trước ở những bệnh nhân đã nhiễm viêm gan B và C. Dựa trên những đánh giá này, điều trị bằng Methotrexate có thể không được chỉ định cho một số bệnh nhân.
Thời gian chảy máu, thời gian đông máu và xác định nhóm máu nên được thực hiện trước khi truyền hoặc phẫu thuật.
Methotrexate phải được sử dụng dưới sự giám sát cá nhân và chặt chẽ của bác sĩ, người không nên kê đơn cho bệnh nhân trong một lần duy nhất, với số lượng lớn hơn liều lượng cần thiết cho 6-7 ngày điều trị. Công thức máu hoàn chỉnh nên được thực hiện hàng tuần. Nên ngừng dùng hoặc giảm liều ngay sau khi xuất hiện các dấu hiệu đầu tiên của loét, xuất huyết, tiêu chảy hoặc suy nhược đáng kể.
Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có nguy cơ phát triển bệnh phổi viêm khớp dạng thấp thường liên quan đến bệnh phổi kẽ.
Methotrexate, giống như hầu hết các loại thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, đã cho thấy đặc tính gây ung thư ở động vật trong các điều kiện thí nghiệm cụ thể. Methotrexate chỉ nên được sử dụng bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong lĩnh vực chống chuyển hóa.
Bệnh nhân nên được thông báo về những rủi ro tiềm ẩn và lợi ích của việc sử dụng methotrexate (bao gồm các triệu chứng ban đầu và dấu hiệu nhiễm độc), cần nhanh chóng hỏi ý kiến bác sĩ nếu cần, và cần theo dõi chặt chẽ, bao gồm cả xét nghiệm y tế, để theo dõi độc tính Các nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng sinh sản nên được thảo luận với bệnh nhân, cả nữ và nam, những người đang điều trị bằng methotrexate.
Tình trạng thiếu folate có thể làm tăng độc tính của methotrexate
Khả năng chịu đựng
Hệ tiêu hóa
Nếu bị nôn mửa, tiêu chảy, viêm miệng dẫn đến mất nước, nên điều trị hỗ trợ và ngừng sử dụng methotrexate cho đến khi hết triệu chứng.
Hệ thống máu
Methotrexate có thể ức chế quá trình tạo máu và gây thiếu máu, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính và / hoặc giảm tiểu cầu. Nên thận trọng khi sử dụng methotrexate cho những bệnh nhân bị thiếu máu từ trước (xem phần 4.5). tiểu cầu thường đạt được 5-13 ngày sau khi dùng một liều tiêm tĩnh mạch (có thể hồi phục trong 14-28 ngày). Bạch cầu và bạch cầu trung tính đôi khi có thể có hai lần giảm: lần đầu tiên trong 4-7 ngày và lần thứ hai giảm nadir sau 12-21 ngày. , với sự hồi phục sau đó. Có thể xảy ra các di chứng lâm sàng như sốt, nhiễm trùng và xuất huyết từ các vị trí khác nhau. Trong điều trị các khối u ác tính, chỉ nên tiếp tục dùng methotrexate nếu lợi ích tiềm ẩn lớn hơn nguy cơ suy tủy nặng Trong bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp, nên dùng methotrexate ngừng ngay lập tức trong trường hợp công thức máu giảm đáng kể. của các tế bào máu.
Hệ thống gan
Methotrexate gây viêm gan cấp tính và nhiễm độc gan mãn tính (xơ hóa và xơ gan). Độc tính mãn tính đe dọa tính mạng và thường xảy ra sau khi sử dụng kéo dài (thường từ 2 năm trở lên) và sau một liều tích lũy ít nhất là 1,5 gam. dường như gia tăng do nghiện rượu, béo phì, tiểu đường và tuổi già. Các bất thường thoáng qua của các thông số gan thường được quan sát thấy sau khi dùng methotrexate và thường không thể hiện lý do để thay đổi điều trị. Các bất thường về gan dai dẳng và / hoặc giảm albumin huyết thanh có thể cho thấy tình trạng nhiễm độc gan nghiêm trọng.
Trong trường hợp bệnh vẩy nến, các xét nghiệm chức năng gan và tổn thương gan, bao gồm đo albumin huyết thanh và thời gian prothrombin, nên được thực hiện nhiều lần trước khi dùng thuốc. Các giá trị xét nghiệm chức năng gan thường bình thường trong quá trình phát triển xơ hóa hoặc xơ gan.
Những tổn thương này chỉ có thể được phát hiện bằng sinh thiết. Sinh thiết gan được khuyến khích:
- trước khi bắt đầu điều trị hoặc ngay sau khi bắt đầu điều trị (2-4 tháng);
- khi đạt đến tổng liều tích lũy là 1,5 g;
- sau mỗi liều bổ sung 1,0 đến 1,5 g.
Trong trường hợp xơ hóa trung bình hoặc bất kỳ loại xơ gan nào, hãy ngừng điều trị. Đối với xơ hóa nhẹ, thường được đề nghị làm lại sinh thiết sau 6 tháng. Các thay đổi mô học nhẹ hơn như gan nhiễm mỡ và viêm nhiễm tĩnh mạch cửa mức độ thấp tương đối phổ biến trước khi bắt đầu điều trị. Mặc dù những thay đổi nhỏ này thường không đại diện cho lý do ngừng hoặc không kê đơn điều trị bằng methotrexate, nhưng nên sử dụng thuốc một cách thận trọng.
Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, tuổi của bệnh nhân tại thời điểm dùng methotrexate đầu tiên và thời gian điều trị đã được báo cáo là các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan. Những bất thường liên tục trong các xét nghiệm chức năng gan có thể báo trước sự khởi phát của xơ hóa hoặc xơ gan ở người bệnh viêm khớp dạng thấp. Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp đang được điều trị bằng methotrexate, các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện ở thời điểm ban đầu và cách nhau 4-8 tuần.
Sinh thiết gan nên được thực hiện trước khi điều trị ở những bệnh nhân có tiền sử uống quá nhiều rượu; Giá trị cơ bản của các xét nghiệm chức năng gan bất thường kéo dài hoặc viêm gan mạn tính loại B hoặc C. Cần thực hiện sinh thiết gan trong khi điều trị trong trường hợp bất thường xét nghiệm chức năng gan dai dẳng hoặc nếu nồng độ albumin huyết thanh giảm xuống dưới giá trị bình thường (trong phần " bối cảnh của bệnh viêm khớp dạng thấp được kiểm soát tốt ").
Nếu kết quả sinh thiết gan cho thấy những thay đổi nhẹ (thang điểm Roenigk I, II, IIIa), có thể tiếp tục điều trị Methotrexate bằng cách theo dõi bệnh nhân theo các khuyến cáo trên. Nên ngừng điều trị methotrexate ở tất cả những bệnh nhân có biểu hiện bất thường về xét nghiệm chức năng gan dai dẳng và từ chối làm sinh thiết gan, và ở tất cả những bệnh nhân mà sinh thiết gan cho thấy những thay đổi từ trung bình đến nặng (thang điểm Roenigk IIIb hoặc IV).
Trạng thái miễn dịch học
Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng khi có các bệnh nhiễm trùng đang hoạt động và thường được chống chỉ định ở những bệnh nhân có các hội chứng suy giảm miễn dịch biểu hiện hoặc có bằng chứng trong phòng thí nghiệm.
Chủng ngừa
Tiêm phòng có thể ít gây miễn dịch hơn trong khi điều trị bằng Methotrexate. Chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống nói chung không được khuyến khích.
Nhiễm trùng
Viêm phổi có thể xảy ra (trong một số trường hợp có thể dẫn đến suy hô hấp). Các nhiễm trùng cơ hội đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm phổi do Pneumocystis carinii, có thể xảy ra khi điều trị bằng Methotrexate. Khi bệnh nhân có các triệu chứng về phổi, luôn phải xem xét khả năng bị viêm phổi do Penumocystis carinii.
Hệ thần kinh
Các trường hợp bệnh não đã được báo cáo sau khi tiêm Methotrexate vào tĩnh mạch ở những bệnh nhân được chiếu xạ sọ não. Nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng, thường biểu hiện như co giật toàn thân hoặc khu trú, đã được báo cáo với tần suất gia tăng bất ngờ ở bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính được điều trị bằng liều trung gian của methotrexat tiêm tĩnh mạch (1 g / m2).Ở những bệnh nhân có triệu chứng, bệnh não vi mô và / hoặc vôi hóa thường được quan sát thấy trong các nghiên cứu sử dụng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Bệnh não mãn tính cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã dùng nhiều lần liều cao methotrexat với canxi tán lá, ngay cả khi không chiếu xạ hộp sọ. Cũng có trường hợp mắc bệnh não ở bệnh nhân dùng methotrexate đường uống. Việc rút Methotrexate không phải lúc nào cũng dẫn đến phục hồi hoàn toàn.
Một hội chứng thần kinh cấp tính thoáng qua đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ liều cao. Biểu hiện của hội chứng thần kinh này có thể bao gồm các bất thường về hành vi, các dấu hiệu vận động-cảm giác khu trú, bao gồm mù thoáng qua và phản xạ bất thường. Nguyên nhân chính xác vẫn chưa được biết. Sau khi sử dụng Methotrexate trong da, độc tính có thể xảy ra trên hệ thần kinh trung ương có thể được phân loại như sau: viêm màng nhện do hóa chất cấp tính biểu hiện với các triệu chứng như nhức đầu, đau lưng, cứng cổ và sốt; bệnh lý tủy bán cấp đặc trưng như liệt / liệt nửa người kèm theo liên quan đến một hoặc nhiều rễ thần kinh cột sống; biểu hiện bệnh não mãn tính như lú lẫn, khó chịu, buồn ngủ, mất điều hòa, sa sút trí tuệ, co giật và hôn mê. tăng tỷ lệ mắc bệnh não. Cần theo dõi các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh (kích ứng màng não, liệt vĩnh viễn hoặc thoáng qua, bệnh não) sau khi dùng methotrexat trong gan.
Dùng Methotrexate trong và tiêm tĩnh mạch có thể gây viêm não cấp tính và bệnh não cấp tính với hậu quả tử vong.
Đã có báo cáo về những bệnh nhân bị u lympho hệ thần kinh trung ương quanh thất đã phát triển thoát vị não khi dùng Methotrexate trong khoang.
Các trường hợp phản ứng có hại về thần kinh nghiêm trọng từ nhức đầu đến tê liệt, hôn mê và các cơn giống như đột quỵ đã được báo cáo chủ yếu ở những người trẻ tuổi và thanh thiếu niên dùng Methotrexate kết hợp với cytarabine.
Hệ hô hấp
Các dấu hiệu và triệu chứng ở phổi, ví dụ ho khan không có đờm, sốt, ho, đau ngực, khó thở, giảm oxy máu và thâm nhiễm tia X ngực hoặc viêm phổi không đặc hiệu xảy ra trong khi điều trị bằng methotrexate có thể cho thấy tổn thương có hại tiềm ẩn và yêu cầu ngừng điều trị và theo dõi cẩn thận. Tổn thương phổi có thể xảy ra với bất kỳ liều lượng nào. Nên loại trừ nhiễm trùng (bao gồm cả viêm phổi).
Các xét nghiệm chức năng phổi có thể hữu ích nếu nghi ngờ bệnh phổi, đặc biệt nếu có sẵn dữ liệu cơ bản.
Hệ bài tiết
Methotrexate có thể gây tổn thương thận, dẫn đến suy thận cấp tính. Khuyến cáo rằng cần hết sức chú ý đến chức năng thận bao gồm hydrat hóa đầy đủ, kiềm hóa nước tiểu, liều lượng methotrexata và đánh giá chức năng thận.
Nếu có thể, nên tránh sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton (PPI) và methotrexate liều cao và thận trọng ở bệnh nhân suy thận.
Làn da
Các phản ứng da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hồng ban đa dạng, đã được báo cáo sau khi dùng Methotrexate một hoặc nhiều liều.
Các phản ứng xảy ra trong khoảng thời gian vài ngày sau khi dùng Methotrexate uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm trong da. Việc chữa bệnh đã được báo cáo khi ngừng điều trị
Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
Tổng quan
Bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexate cần được theo dõi cẩn thận để phát hiện kịp thời các tác dụng độc hại.
Để đánh giá lâm sàng thích hợp bệnh nhân đang trải qua hoặc đang điều trị bằng Methotrexate, các xét nghiệm sau đây nên được thực hiện: công thức máu toàn bộ với số lượng tiểu cầu, hematocrit, phân tích nước tiểu, xét nghiệm chức năng thận và xét nghiệm chức năng gan, "Nhiễm viêm gan B và viêm gan C. A ngực Chụp X-quang cũng phải được thực hiện. Mục đích của các xét nghiệm này là để xác định sự hiện diện của bất kỳ rối loạn chức năng nào và cần phải thực hiện chúng trước, trong và khi kết thúc điều trị. Việc theo dõi thường xuyên hơn cũng có thể được chỉ định khi bắt đầu điều trị hoặc khi thay đổi liều lượng, hoặc trong thời gian tăng nguy cơ nồng độ Methotrexate trong máu cao (ví dụ: mất nước). Công thức máu toàn bộ nên được thực hiện hàng ngày trong tháng đầu tiên điều trị và 3 lần mỗi tuần sau đó. Sinh thiết gan hoặc sinh thiết tủy xương có thể hữu ích hoặc quan trọng trong quá trình điều trị lâu dài hoặc liều cao.
Kiểm tra chức năng phổi
Các xét nghiệm chức năng phổi có thể hữu ích nếu nghi ngờ bệnh phổi, đặc biệt nếu có sẵn dữ liệu cơ bản.
Nồng độ Methotrexate trong huyết thanh
Theo dõi nồng độ Methotrexate trong huyết thanh có thể làm giảm đáng kể độc tính và tỷ lệ tử vong của nó. Những bệnh nhân có các tình trạng sau đây có khuynh hướng phát triển nồng độ Methotrexate cao hoặc kéo dài và được hưởng lợi từ việc theo dõi mức độ định kỳ: tràn dịch màng phổi, cổ trướng, tắc đường tiêu hóa, điều trị cisplatin trước đó, mất nước, acid niệu, suy giảm chức năng thận.
Một số bệnh nhân có thể có thời gian thanh thải Methotrexate kéo dài khi không có các đặc điểm này. Điều quan trọng là bệnh nhân phải được xác định trong vòng 48 giờ vì độc tính của Methotrexate có thể không hồi phục nếu quá trình cấp cứu canxi folinate bị trì hoãn trong hơn 42-48 giờ.
Phương pháp theo dõi nồng độ Methotrexate khác nhau giữa các trung tâm.
Theo dõi nồng độ Methotrexate nên bao gồm xác định nồng độ Methotrexate ở 24, 48 hoặc 72 giờ, và đánh giá tốc độ giảm nồng độ Methotrexate (hoặc xác định thời gian tiếp tục cấp cứu bằng canxi folinate).
Tương tác Thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Methotrexate
Hãy cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu gần đây bạn đã dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, ngay cả những loại thuốc không cần đơn.
Salicylat, một số sulfonamit, axit para-amino-benzoic (PABA), phenylbutazon, diphenylhydantoin, tetracyclin và cloramphenicol có thể làm thay thế Methotrexat khỏi liên kết với protein huyết tương. Methotrexat liên kết một phần với albumin huyết thanh và độc tính có thể tăng lên do dịch chuyển gây ra bởi các thuốc liên kết mạnh khác với protein huyết tương, chẳng hạn như salicylat, phenylbutazone, phenytoin và sulphonamid và một số kháng sinh như penicilin, tetracyclin, lăng trụi, probenecid và cloramphenicol
Vì Methotrexate được thải trừ dưới dạng không đổi qua bài tiết qua thận sau khi lọc cầu thận, bài tiết chủ động ở ống thận, cũng như tái hấp thu thụ động ở ống thận, nên bất kỳ thuốc nào gây độc cho thận đều có thể làm giảm bài tiết Methotrexate qua thận. Sự vận chuyển của methotrexate qua ống thận bị giảm do probenecid, việc sử dụng methotrexate với thuốc này cần được theo dõi cẩn thận. Phenylbutazone kết hợp với Methotrexate trong một số trường hợp có thể gây độc với sốt và loét da, suy tủy xương và tử vong trong nhiễm trùng huyết. Cơ chế của tác dụng này gấp 3 lần: chuyển vị trí của Methotrexate khỏi liên kết với protein huyết tương, ức chế bài tiết ở ống thận và ức chế tủy xương. Hơn nữa, phenylbutazone cũng có thể gây tổn thương thận, dẫn đến tích tụ Methotrexate.
Không nên dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) trước hoặc kết hợp với phác đồ liều cao của Methotrexate, chẳng hạn như những thuốc được sử dụng trong điều trị u xương. Đã có báo cáo rằng sử dụng đồng thời NSAID với liều cao Điều trị bằng Methotrexate làm tăng và kéo dài nồng độ Methotrexate trong huyết thanh theo thời gian gây tử vong do nhiễm độc huyết học và đường tiêu hóa nghiêm trọng (xem phần "CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT"). NSAID và salicylat đã được báo cáo làm giảm bài tiết methotrexate qua ống thận ở mô hình động vật và có thể làm tăng tác dụng của nó. độc tính do tăng methotrexate máu Do đó, nên thận trọng khi dùng đồng thời NSAID hoặc salicylat với liều thấp hơn của Methotrexate (xem phần "CẢNH BÁO ĐẶC BIỆT").
Đã quan sát thấy sự gia tăng độc tính trên thận do methotrexat liều cao khi dùng kết hợp với các thuốc hóa trị liệu có khả năng gây độc cho thận (ví dụ: cisplatin). Methotrexate kết hợp với leflunomide có thể làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu.
Khi điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh u xương, nên thận trọng khi dùng Methotrexate liều cao kết hợp với thuốc hóa trị liệu có khả năng gây độc cho thận (ví dụ cisplatin).
Khi dùng methotrexate liều cao kết hợp với các tác nhân hóa trị liệu có khả năng gây độc cho thận (ví dụ cisplatin), có thể quan sát thấy tăng độc tính trên thận. Độ thanh thải của Methotrexate giảm do cisplatin. Kháng sinh đường uống như tetracyclines, chloramphenicol và kháng sinh đường tiêu hóa phổ rộng (không hấp thu) có thể làm giảm hấp thu Methotrexate ở ruột hoặc cản trở tuần hoàn ruột bằng cách ức chế hệ vi khuẩn đường ruột và ức chế sự chuyển hóa thuốc của vi khuẩn.
Penicillin và sulphonamid có thể làm giảm độ thanh thải Methotrexate ở thận; Nồng độ Methotrexate trong huyết thanh tăng đồng thời với độc tính trên hệ tiêu hóa và huyết học đã được ghi nhận ở cả liều thấp và liều cao. Do đó, việc sử dụng Methotrexate với các penicilin cần được theo dõi chặt chẽ. Khả năng tăng độc tính với gan liên quan đến việc dùng đồng thời methotrexat với các thuốc gây độc gan khác chưa được đánh giá.
Do đó, những bệnh nhân đang điều trị Methotrexate đang dùng các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác (ví dụ như leflunomide, azathioprine, retinoids, sulfasalazine) nên được theo dõi chặt chẽ vì có thể tăng nguy cơ nhiễm độc gan.
Trimethoprim / sulfamethoxazole đã được báo cáo trong một số trường hợp hiếm hoi làm tăng ức chế tủy xương ở những bệnh nhân được điều trị bằng Methotrexate, có thể do giảm bài tiết ở ống và / hoặc tác dụng chống cồn phụ gia.
Sử dụng đồng thời pyrimethamine kháng nguyên sinh có thể làm tăng tác dụng độc hại của methotrexate do tác dụng tích lũy kháng sinh.
Methotrexate làm tăng nồng độ mercaptopurines trong huyết tương. Do đó, sự kết hợp giữa Methotrexate và mercaptopurine có thể cần điều chỉnh liều lượng.
Các chế phẩm vitamin có chứa axit folic hoặc các dẫn xuất có thể làm giảm phản ứng với methotrexate dùng đường toàn thân, tuy nhiên, tình trạng thiếu folate có thể làm tăng độc tính của methotrexate. Liều cao của leucovorin có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat tiêm trong da.
Methotrexate, được sử dụng cùng lúc với xạ trị, có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương.
Methotrexate tiêm trong da với cytarabine tiêm tĩnh mạch có thể làm tăng nguy cơ phản ứng có hại về thần kinh nghiêm trọng bao gồm nhức đầu, tê liệt, hôn mê và các cơn giống như đột quỵ (xem phần "THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG").
Hồng cầu cô đặc (Hồng cầu đóng gói)
Cần thận trọng khi dùng đồng thời hồng cầu đậm đặc và methotrexate. Những bệnh nhân được truyền methotrexate trong 24 giờ và những lần truyền tiếp theo bị tăng độc tính, có thể do nồng độ methotrexate trong huyết thanh kéo dài và tăng cao.
Xạ trị Psoralen và tia UVA (PUVA)
Ung thư da đã được báo cáo ở một số bệnh nhân bị bệnh vẩy nến hoặc bệnh nấm da (u lympho tế bào T ở da) được điều trị kết hợp với methotrexate cộng với liệu pháp PUVA (xanthotoxin và bức xạ tia cực tím).
Thuốc ức chế bơm proton
Dùng đồng thời thuốc ức chế bơm proton (PPI) và methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải của methotrexat, dẫn đến tăng nồng độ methotrexat trong huyết tương với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của ngộ độc methotrexat. Nếu có thể, nên tránh sử dụng đồng thời PPI và methotrexate liều cao và thận trọng ở bệnh nhân suy thận.
Nitrous oxide gây mê
Nitrous oxide được sử dụng như một chất gây mê làm tăng tác dụng của methotrexate đối với sự chuyển hóa folate, dẫn đến viêm miệng và suy tủy nghiêm trọng và không thể đoán trước được. Tác dụng này có thể được giảm bớt bằng cách sử dụng axit folic như một giải pháp cứu nguy. Methotrexate có thể làm giảm độ thanh thải theophylline; nên theo dõi nồng độ theophylline khi dùng đồng thời với Methotrexate.
Thuốc lợi tiểu
Suy tủy và giảm nồng độ folate đã được báo cáo khi dùng đồng thời triamterene và methotrexate.
Amiodarone
Sử dụng amiodarone cho bệnh nhân đang điều trị bằng methotrexate đối với các tổn thương loét da do bệnh vẩy nến.
L-asparaginase
Sử dụng L-asparaginase đã được báo cáo là đối kháng với tác dụng của methotrexate.
Ciprofloxacin
Sự vận chuyển vào ống thận bị giảm bởi ciprofloxacin; việc sử dụng methotrexate với thuốc này nên được theo dõi chặt chẽ.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Độc tính gây tử vong đã được báo cáo do sai sót trong tính toán liều tiêm tĩnh mạch và tiêm trong da. Cần đặc biệt chú ý đến việc tính toán liều lượng.
Do khả năng xảy ra các phản ứng độc nặng (có thể gây tử vong), chỉ nên sử dụng methotrexate cho các bệnh ung thư nguy hiểm đến tính mạng. Các trường hợp tử vong đã được báo cáo khi sử dụng methotrexate trong điều trị ung thư.
Đã có báo cáo về trường hợp tử vong khi sử dụng Methotrexate trong điều trị các khối u ác tính. Việc sử dụng Methotrexate với liều lượng cao được khuyến cáo trong điều trị u xương cần được chú ý đặc biệt. Các phác đồ liều cao cho các khối u ác tính khác được coi là thử nghiệm và không có lợi ích điều trị Đã thành lập Các công thức Methotrexate và chất pha loãng có chứa chất bảo quản không được dùng để tiêm trong da hoặc điều trị liều cao Methotrexate.
Methotrexate gây nhiễm độc gan, xơ hóa gan và xơ gan, nhưng nói chung chỉ sau khi sử dụng kéo dài. Tăng men gan cấp tính đã được quan sát thấy thường xuyên; chúng thường thoáng qua và không có triệu chứng và cũng không có vẻ như dự báo cho một bệnh gan tiếp theo. Sinh thiết gan sau khi sử dụng kéo dài thường cho thấy những thay đổi mô học và xơ hóa và xơ gan đã được báo cáo.
Methotrexate làm cho tình trạng nhiễm trùng viêm gan B trở nên tái hoạt hoặc tình trạng nhiễm trùng viêm gan C trở nên trầm trọng hơn, trong một số trường hợp có thể dẫn đến tử vong. Một số trường hợp viêm gan B tái hoạt động sau khi ngưng sử dụng Methotrexate. Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm nên được thực hiện để đánh giá bệnh gan từ trước ở những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B và C. Dựa trên những đánh giá này, điều trị bằng Methotrexate có thể không được chỉ định cho một số bệnh nhân.
Methotrexate liên kết một phần, sau khi hấp thụ, với albumin huyết thanh và độc tính của nó có thể tăng lên sau khi chuyển vị gây ra bởi một số loại thuốc, chẳng hạn như salicylat, sulfonamid, diphenylhydantoin và các chất kháng khuẩn khác nhau, chẳng hạn như tetracyclin, cloramphenicol và axit para -amino-benzoic . Các loại thuốc này, đặc biệt là salicylat và sulfonamid, cho dù là thuốc kháng khuẩn, hạ đường huyết hoặc lợi tiểu, không nên dùng đồng thời với Methotrexat cho đến khi xác định được tầm quan trọng và ý nghĩa của các dữ liệu lâm sàng này. trung hòa hoàn toàn.
Việc thải trừ Methotrexate khỏi khoang thứ ba (ví dụ như tràn dịch màng phổi hoặc cổ trướng) diễn ra chậm, dẫn đến kéo dài thời gian bán thải trong huyết tương giai đoạn cuối và gây độc tính không mong muốn. Ở những bệnh nhân có tích tụ dịch đáng kể ở khoang thứ ba, nên chọc hút dịch tràn dịch trước khi điều trị bằng Methotrexate và theo dõi nồng độ dịch trong huyết tương.
Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng khi bị nhiễm trùng, loét dạ dày tá tràng, viêm loét đại tràng, suy nhược và bệnh nhân rất trẻ hoặc rất già. Tiêu chảy và viêm miệng loét cần ngừng điều trị, nếu không có thể xảy ra viêm ruột xuất huyết và tử vong sau khi thủng ruột.
Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng khi có các bệnh nhiễm trùng hiện có, và thường được chống chỉ định ở những bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch biểu hiện hoặc trong phòng thí nghiệm.
Nếu giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy ra trong khi điều trị, nhiễm trùng có thể xảy ra; trong trường hợp này, nên ngừng sử dụng thuốc và bắt đầu liệu pháp kháng sinh đầy đủ. Trong trường hợp suy giảm nghiêm trọng hoạt động của tủy xương, cần phải truyền máu hoặc tiểu cầu.
U lympho ác tính có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng Methotrexate liều thấp, có thể thoái triển sau khi ngừng điều trị Methotrexate, và do đó có thể không cần điều trị gây độc tế bào. Ngừng Methotrexate trước và nếu ung thư hạch không thoái triển, hãy tiến hành điều trị thích hợp.
Giống như các loại thuốc gây độc tế bào khác, Methotrexate có thể gây ra "hội chứng ly giải khối u" ở những bệnh nhân có khối u phát triển nhanh chóng. Các biện pháp hỗ trợ và dược lý thích hợp có thể ngăn ngừa hoặc giảm bớt biến chứng này.
Ức chế nghiêm trọng bất ngờ (đôi khi gây tử vong) hoạt động của tủy xương, thiếu máu bất sản và độc tính trên đường tiêu hóa đã được báo cáo khi dùng đồng thời methotrexate (thường ở liều cao) và NSAID.
Bệnh phổi do methotrexate, bao gồm viêm phổi kẽ cấp tính hoặc mãn tính và tràn dịch màng phổi, có thể phát sinh bất cứ lúc nào trong khi điều trị; nó đã được báo cáo ở liều thấp. Nó không phải lúc nào cũng có thể đảo ngược hoàn toàn và các kết quả tử vong đã được báo cáo.
Các triệu chứng ở phổi (đặc biệt là ho khan, không có đờm) có thể phải ngừng điều trị và kiểm tra cẩn thận.
Methotrexate được phát hiện có tác dụng ức chế miễn dịch; tác dụng này nên được xem xét khi đánh giá việc sử dụng thuốc khi đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân có thể là quan trọng hoặc cần thiết.
Các nhiễm trùng cơ hội đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm phổi do Pneumocystis carinii, có thể xảy ra khi điều trị bằng Methotrexate. Khi bệnh nhân có các triệu chứng về phổi, luôn phải xem xét khả năng bị viêm phổi do Penumocystis carinii. Cần lưu ý rằng khi điều trị bằng Methotrexate liều cao, điều cần thiết là phải đảm bảo bài niệu ít nhất 2 lít trong 24 giờ và pH nước tiểu không dưới 6,5.
Methotrexate có thể gây suy giảm mô tạo máu nghiêm trọng và nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy tủy xương và xạ trị trường rộng trước đó hoặc đồng thời. Tất cả bệnh nhân đang điều trị bằng Methotrexate nên được theo dõi cẩn thận và cần lưu ý rằng các triệu chứng sau là biểu hiện của độc tính của nó: loét đường tiêu hóa và xuất huyết, bao gồm viêm miệng, suy tủy xương, chủ yếu ảnh hưởng đến các yếu tố loạt trắng và rụng tóc. Nói chung ở mỗi cá nhân, độc tính liên quan trực tiếp đến liều lượng.
Methotrexate, được sử dụng cùng lúc với xạ trị, có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương.
Methotrexate không được dùng chung với các thuốc khác trong cùng một dịch truyền.
Sản phẩm thuốc có chứa natri do đó không thích hợp cho những đối tượng phải theo chế độ ăn ít natri.
Mang thai, cho con bú và sinh sản
Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào.
Khả năng sinh sản
Methotrexate đã được báo cáo là có thể gây suy giảm khả năng sinh sản, giảm thiểu máu và rối loạn kinh nguyệt ở người, trong và trong một thời gian ngắn sau khi ngừng điều trị.
Thai kỳ
Các nguy cơ ảnh hưởng đến sinh sản nên được thảo luận với bệnh nhân của cả hai giới dùng methotrexate.
Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Việc sử dụng nó có thể gây ra các tác dụng gây quái thai, chết thai, nhiễm độc phôi và phá thai khi dùng cho phụ nữ có thai. Trong điều trị các bệnh ung thư, nó chỉ nên được sử dụng nếu lợi ích có thể xảy ra lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không nên bắt đầu điều trị bằng Methotrexate cho đến khi loại trừ khả năng mang thai; họ phải được thông báo đầy đủ về những rủi ro nghiêm trọng đối với thai nhi nếu có thai xảy ra trong khi điều trị bằng Methotrexate. Nếu một trong hai đối tác đang được điều trị bằng Methotrexate, nên tránh mang thai. Khoảng thời gian tối ưu giữa một trong hai đối tác kết thúc điều trị bằng Methotrexate và có thai vẫn chưa được xác định rõ ràng (xem phần "Chống chỉ định"). Các khuyến nghị về khoảng thời gian, được lấy từ các tài liệu đã xuất bản, nằm trong khoảng từ 3 tháng đến một năm.
Giờ cho ăn
Methotrexate được tìm thấy trong sữa mẹ. Methotrexate được chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú do có khả năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh.
Tỷ lệ cao nhất giữa nồng độ Methotrexate trong sữa mẹ so với huyết tương là 0,08: 1.
Nếu cần thiết phải sử dụng thuốc khi đang cho con bú, nên ngừng thuốc trước khi bắt đầu điều trị.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Một số tác dụng được đề cập trong phần "Tác dụng không mong muốn", chẳng hạn như chóng mặt và mệt mỏi có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi
Độc tính gây tử vong đã được báo cáo do dùng sai hàng ngày chứ không phải hàng tuần, đặc biệt là ở bệnh nhân cao tuổi. Bệnh nhân cần được nhấn mạnh rằng liều khuyến cáo nên được thực hiện hàng tuần đối với bệnh viêm khớp dạng thấp và bệnh vẩy nến (xem phần "Thận trọng khi sử dụng").
Do suy giảm chức năng gan và thận và giảm dự trữ folate ở bệnh nhân cao tuổi, nên cân nhắc giảm liều và theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để tìm các dấu hiệu nhiễm độc sớm nhất.
Sử dụng ở bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhi mới chỉ được thiết lập đối với hóa trị liệu chống ung thư và viêm khớp vô căn trẻ vị thành niên đa khớp.
Các nghiên cứu lâm sàng đã công bố đánh giá việc sử dụng methotrexate ở trẻ em và thanh thiếu niên (tức là bệnh nhân từ 2 đến 16 tuổi) bị viêm khớp vô căn vị thành niên đã chứng minh mức độ an toàn tương đương với quan sát thấy ở người lớn bị viêm khớp dạng thấp.
Độc tính gây tử vong đã được báo cáo do sai sót trong tính toán liều tiêm tĩnh mạch và tiêm trong da. Quá liều đã xảy ra do sai sót trong tính toán liều tiêm trong và tiêm tĩnh mạch (đặc biệt ở những người trẻ tuổi). Cần đặc biệt chú ý đến việc tính toán liều lượng (xem phần “Thận trọng khi sử dụng”).
Sản phẩm thuốc có chứa natri do đó không thích hợp cho những đối tượng phải theo chế độ ăn ít natri.
Chất bảo quản rượu benzyl có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm "hội chứng thở hổn hển" và tử vong ở bệnh nhi. Các triệu chứng bao gồm bắt đầu dữ dội như thở gấp, hạ huyết áp, nhịp tim chậm và trụy tim mạch. Mặc dù liều điều trị thông thường của sản phẩm này thường giải phóng lượng cồn benzyl về cơ bản thấp hơn đáng kể so với liều lượng được báo cáo liên quan đến "hội chứng thở hổn hển", lượng cồn benzyl tối thiểu có thể xảy ra độc tính vẫn chưa được biết đến. Nguy cơ ngộ độc rượu benzyl phụ thuộc vào lượng sử dụng và khả năng đào thải hóa chất của gan. Trẻ sinh non và nhẹ cân có thể dễ bị ngộ độc hơn.
Nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng, thường biểu hiện dưới dạng co giật toàn thân hoặc khu trú, đã được báo cáo ở các bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính được điều trị bằng methotrexate tiêm tĩnh mạch (1 g / m2).
Liều lượng và phương pháp sử dụng Cách sử dụng Methotrexate: Liều lượng
Các chế độ liều lượng được sử dụng khác nhau đáng kể giữa các nhà nghiên cứu và tùy theo bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các tài liệu gần đây nhất và kinh nghiệm của bác sĩ thể hiện một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn liều lượng và thời gian điều trị.
Trong một số năm và đối với một số dạng ung thư, Methotrexate liều cao kết hợp với “giải cứu” canxi folinate đã được sử dụng với kết quả tốt. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc sử dụng phác đồ liều cao trong điều trị các bệnh ung thư không phải là u xương mới được xem xét trong giai đoạn thử nghiệm, và lợi thế điều trị của phương pháp này chưa được thiết lập. Liều cao chỉ nên được sử dụng bởi các bác sĩ có chuyên môn và trong bệnh viện (tốt nhất là ở các khoa ung thư).
"Giải cứu" với canxi folinate trong liệu pháp Methotrexate liều cao.
Theo những thương vụ mua lại gần đây nhất, để cải thiện chỉ số điều trị của Methotrexate, canxi folinate được sử dụng trong điều trị chống tình dục tuần tự ("giải cứu" bằng canxi folinate).Bằng cách áp dụng các chương trình điều trị cung cấp việc sử dụng Methotrexate liều cao và "giải cứu" bằng canxi folinate, trên thực tế có thể kiểm soát tốt hơn các hình thức khối u mà không cần ghi nhận, đồng thời, độc tính của "giải cứu" tăng lên đáng kể. cung cấp cho việc sử dụng canxi folinate đường tiêm trong giai đoạn đầu tương ứng với chủ nghĩa chống tình dục để cạnh tranh; đường uống trong giai đoạn thứ hai, trong đó chủ yếu là thành phần chuyển hóa sinh hóa phát huy tác dụng. Liều lượng và phương án "giải cứu" thay đổi tùy theo cách tiếp cận được áp dụng. Dưới đây là một số hướng dẫn liên quan đến khả năng dung nạp của liệu pháp với liều cao Methotrexate liên quan đến việc "giải cứu" với canxi folinate và bảng hướng dẫn chung về liều lượng canxi folinate dựa trên nồng độ Methotrexate trong huyết thanh. Cũng nên tham khảo các tài liệu gần đây nhất.
HƯỚNG DẪN CÁCH ĐIỀU TRỊ LIỀU LƯỢNG CAO CỦA METHOTREXATE LIÊN HỢP VỚI RESCUE VỚI CALCIUM FOLINATE
1. Việc quản lý Methotrexate nên được trì hoãn (cho đến khi các phạm vi bình thường của các thông số được chỉ định dưới đây được khôi phục) nếu:
- số lượng bạch cầu nhỏ hơn 1500 / microlit
- số lượng bạch cầu trung tính nhỏ hơn 200 / microlit
- số lượng tiểu cầu dưới 75.000 / microlit
- mức bilirubin huyết thanh lớn hơn 1,2 mg / dl
- mức SGPT trên 450U
- viêm niêm mạc có sẵn (và cho đến khi quá trình chữa bệnh rõ ràng)
- có tràn dịch màng phổi dai dẳng; sự tràn dịch này phải được hút trước khi truyền
2. Chức năng thận đầy đủ phải được ghi lại:
- Creatinin huyết thanh phải bình thường và độ thanh thải creatinin phải lớn hơn 60ml / phút. trước khi bắt đầu trị liệu.
- Creatinine huyết thanh nên được đo trước mỗi đợt điều trị tiếp theo. Nếu creatinin huyết thanh tăng từ 50% trở lên so với giá trị trước đó, thì độ thanh thải creatinin cần được đánh giá và chắc chắn rằng nó vẫn trên 60ml / phút (ngay cả khi creatinin huyết thanh vẫn trong giới hạn bình thường).
3. Bệnh nhân phải được uống đủ nước và điều trị bằng natri bicarbonat để kiềm hóa nước tiểu.
- Tiêm tĩnh mạch 1000 ml / m2 chất lỏng trong vòng 6 giờ trước khi bắt đầu truyền Methotrexate. Tiếp tục cho bệnh nhân ngậm nước với 125ml / m2 / h (3 lít / m2 / ngày) trong khi truyền Methotrexate và trong hai ngày sau khi truyền.
- Kiềm hóa nước tiểu để duy trì độ pH trên 7,0 trong khi truyền Methotrexate và liệu pháp canxi folinate. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng natri bicarbonate bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong một dung dịch riêng biệt.
4. Đo creatinine huyết thanh và nồng độ Methotrexate trong huyết thanh 24 giờ sau khi bắt đầu truyền Methotrexate và ít nhất một lần mỗi ngày cho đến khi nồng độ Methotrexate giảm xuống dưới 0,05 micromol.
5. Bảng sau đây cung cấp các hướng dẫn chung về liều lượng canxi folinate dựa trên nồng độ Methotrexate trong huyết thanh (xem bảng bên dưới).
Những bệnh nhân có biểu hiện chậm trễ trong giai đoạn thải trừ sớm Methotrexate có nhiều khả năng bị suy thận không hồi phục. Ngoài liệu pháp bổ sung canxi thích hợp, những bệnh nhân này cần được tiếp tục hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu, đồng thời theo dõi chặt chẽ tình trạng chất lỏng và điện giải, cho đến khi nồng độ Methotrexate trong huyết thanh giảm xuống dưới 0,05 micromol và tình trạng suy thận vẫn chưa được giải quyết. Nếu cần, chạy thận nhân tạo ngắt quãng. với máy lọc thông lượng cao có thể hữu ích ở những bệnh nhân này.
6. Một số bệnh nhân sẽ có bất thường về thải trừ Methotrexate, hoặc bất thường về chức năng thận sau khi dùng Methotrexate, có ý nghĩa nhưng ít nghiêm trọng hơn các bất thường được mô tả trong bảng dưới đây. Những bất thường này có thể có hoặc không liên quan đến độc tính lâm sàng đáng kể. Nếu độc tính lâm sàng đáng kể xảy ra, nên tiếp tục cấp cứu canxi folinate thêm 24 giờ (tổng cộng 14 liều trong 84 giờ) trong các đợt điều trị tiếp theo. có thể cản trở sự gắn kết của Methotrexate với albumin huyết thanh hoặc sự thải trừ của nó) nên luôn được xem xét khi quan sát thấy các xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm hoặc độc tính trên lâm sàng.
CẢNH BÁO: KHÔNG CHO CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
HƯỚNG DẪN CÁCH SỬ DỤNG CALCIUM THEO CÁCH DÙNG ĐỂ TRỊ LIỆU SAU "SỬ DỤNG LIỀU LƯỢNG CAO HƠN" CỦA METHOTREXATE
Hướng dẫn sử dụng:
Những người tiếp xúc với thuốc điều trị ung thư hoặc làm việc trong khu vực sử dụng các loại thuốc này, có thể tiếp xúc với các tác nhân này qua đường không khí hoặc tiếp xúc trực tiếp với các vật bị ô nhiễm. Có thể giảm các ảnh hưởng sức khỏe tiềm tàng bằng cách tuân thủ các quy trình thể chế, hướng dẫn đã xuất bản và các quy định địa phương liên quan đến việc chuẩn bị, quản lý, vận chuyển và tiêu hủy các loại thuốc nguy hiểm. Không có thỏa thuận chung rằng tất cả các thủ tục được khuyến nghị trong hướng dẫn là cần thiết và thích hợp.
Bột methotrexate cho dung dịch tiêm:
Methotrexate 500 mg và Methotrexate 1g bột pha tiêm phải được pha ngay trước khi sử dụng, tương ứng với 10 ml và 20 ml nước pha tiêm hoặc nước muối sinh lý hoặc dung dịch dextrose 5%, không chứa chất bảo quản. Dung dịch có nồng độ 50 mg / ml, pha lại chai chứa 1 g methotrexat với 19,4 ml chất lỏng.
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch pha tiêm phải được pha ngay trước khi dùng với nước pha tiêm 20 ml nước.
Khi dùng Methotrexate liều cao bằng đường truyền tĩnh mạch, pha loãng tổng liều trong dung dịch dextrose 5%.
Đối với đường tiêm trong da, pha đến nồng độ 1 mg / ml bằng dung dịch vô trùng thích hợp, không chứa chất bảo quản, chẳng hạn như nước muối.
Dung dịch methotrexate
Nếu cần, có thể pha loãng thêm dung dịch ngay trước khi sử dụng bằng nước muối sinh lý hoặc dung dịch dextrose 5%, không chứa chất bảo quản.
Các chai chỉ sử dụng một lần.
Nếu có kết tủa thì phải loại bỏ dung dịch.
Không dùng Methotrexate với các thuốc khác trong cùng một dịch truyền.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Methotrexate
Theo kinh nghiệm sau khi tiếp thị, các trường hợp quá liều methotrexate thường xảy ra khi dùng đường uống và tiêm trong da, mặc dù các trường hợp quá liều khi tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp đã được báo cáo.
Có những trường hợp quá liều trong y văn, trong đó điều trị bằng carboxypeptidase G2 trong và ngoài tĩnh mạch được sử dụng để tăng tốc độ thanh thải của Methotrexate.
Giữ lại hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của loét hoặc chảy máu, tiêu chảy hoặc suy giảm rõ rệt của hệ thống tạo máu.
Các triệu chứng của quá liều methotrexate trong gan thường là thần kinh bao gồm nhức đầu, buồn nôn và nôn, co giật hoặc động kinh, và bệnh não nhiễm độc cấp tính. Trong một số trường hợp, không có triệu chứng nào được báo cáo.
Đã có báo cáo về trường hợp tử vong do dùng quá liều nội khoa.Thoát vị tiểu não liên quan đến tăng áp lực nội sọ và bệnh não nhiễm độc cấp tính cũng đã được báo cáo trong những trường hợp này.
Calcium folinate được chỉ định để giảm độc tính và chống lại tác dụng của việc vô tình sử dụng quá liều methotrexate. Việc sử dụng canxi folinate nên được bắt đầu càng nhanh càng tốt. Khi khoảng thời gian giữa việc sử dụng methotrexate và khi bắt đầu điều trị bằng canxi folinate tăng lên, hoạt tính của nó trong việc chống lại độc tính giảm xuống.
Calcium folinate, một chất giải độc cụ thể của Methotrexate, cho phép vô hiệu hóa các tác động độc hại do chất chống chuyển hóa gây ra trên hệ thống tạo máu và trên màng nhầy của hệ tiêu hóa. Với vai trò như một loại thuốc giải độc, canxi folinate được sử dụng ở các liều lượng khác nhau tùy thuộc vào hiệu quả đạt được. Trong trường hợp vô tình dùng quá liều, nên truyền tĩnh mạch canxi folinate (lên đến 100 mg trong vòng 12 giờ) để đạt được hiệu quả cạnh tranh. ; để có được tác dụng sinh hóa chuyển hóa, nên tiêm bắp (10-12 mg mỗi 6 giờ cho 4 liều) hoặc uống (15 mg mỗi 6 giờ cho 4 liều).
Trong trường hợp vô tình sử dụng, nên dùng canxi folinate với liều lượng bằng hoặc lớn hơn Methotrexate trong giờ đầu tiên; việc sử dụng canxi folinate trong những lần tiếp theo sẽ kém hiệu quả hơn. Việc theo dõi nồng độ trong huyết thanh của Methotrexate là cần thiết để xác định liều lượng và thời gian điều trị tối ưu với canxi folinate.
Trong trường hợp quá liều lớn, có thể cần phải hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu để ngăn chặn sự kết tủa của Methotrexate và / hoặc các chất chuyển hóa của nó trong ống thận. Cả chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc đều không được chứng minh là cải thiện việc loại bỏ methotrexate. Tuy nhiên, sự thanh thải hiệu quả của Methotrexate đã được báo cáo khi sử dụng thẩm tách máu ngắt quãng với máy lọc máu thông lượng cao.
Quá liều vô tình trong khoang có thể yêu cầu hỗ trợ toàn thân tích cực, liều cao canxi folinate, bài niệu kiềm và dẫn lưu dịch não tủy nhanh chóng, và tưới máu não thất.
Trong trường hợp vô tình uống / uống quá liều lượng methotrexate, hãy thông báo cho bác sĩ của bạn ngay lập tức hoặc đến bệnh viện gần nhất.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng Methotrexate, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Methotrexate là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, Methotrexate có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Để biết thông tin về các phản ứng có hại liên quan đến methotrexate, hãy xem các phần liên quan.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm: viêm loét miệng, giảm bạch cầu, buồn nôn và khó chịu ở bụng. Các tác dụng phụ khác thường được báo cáo là: cảm giác khó chịu và mệt mỏi quá mức, ớn lạnh và sốt, chóng mặt, kém khả năng chống lại nhiễm trùng.
Các dấu hiệu nhiễm độc đầu tiên thường biểu hiện bằng các vết loét trên niêm mạc miệng.
Mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ các tác dụng phụ cấp tính thường liên quan đến liều lượng và tần suất sử dụng.
Các phản ứng bất lợi có thể có khác đã được báo cáo với methotrexate theo cơ quan hệ thống và tần suất được liệt kê dưới đây. Trong cơ sở ung thư, các phương pháp điều trị đồng thời và các bệnh đã mắc từ trước gây khó khăn cho việc xác định phản ứng cụ thể với methotrexate. Xem phần 4.4 để biết các tham chiếu cụ thể về các sự kiện quan trọng về mặt y tế và lâu dài, bao gồm cả những trường hợp sau điều trị lâu dài hoặc ở mức tích lũy cao liều lượng (ví dụ như nhiễm độc gan).
Các loại tần suất được định nghĩa là: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100,
* dành riêng cho tiêm
Việc tuân thủ các hướng dẫn có trong tờ rơi gói sẽ giảm nguy cơ tác dụng không mong muốn.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Các tác dụng không mong muốn cũng có thể được báo cáo trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia tại "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Bằng cách báo cáo các tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này
Hết hạn và duy trì
Bột methotrexate cho dung dịch tiêm: bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 ° C. Tránh ánh sáng và độ ẩm.
Dung dịch methotrexate để tiêm: bảo quản ở nhiệt độ từ 15 ° C-22 ° C. Tránh ánh sáng.
Hạn sử dụng: Xem hạn sử dụng in trên bao bì.
Cảnh báo: không dùng thuốc quá hạn sử dụng ghi trên bao bì.
Hạn sử dụng được chỉ định đề cập đến sản phẩm trong bao bì còn nguyên vẹn, được bảo quản đúng cách. Ngày hết hạn là ngày cuối cùng của tháng.
Không nên vứt bỏ thuốc qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt. Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
GIỮ SẢN PHẨM THUỐC NGOÀI TẦM NHÌN VÀ TẦM TAY CỦA TRẺ EM.
KHÔNG XỬ LÝ METHOTREXATE NẾU BẠN CÓ THAI HOẶC CÓ THAI.
THÀNH PHẦN
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 54,84 mg tương đương methotrexat 50 mg.
Tá dược: natri clorid, natri hydroxyd. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 500 mg bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 548,4 mg tương đương Methotrexat 500 mg.
Tá dược: natri hydroxyd. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 1 g bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 1,097 g tương đương với 1 g methotrexat.
Tá dược: natri hydroxyd. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm:
Một chai 50 mg trong 2 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 54,84 mg tương đương methotrexat 50 mg.
Tá dược: natri hydroxyd, natri clorid, nước pha tiêm. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm:
Một chai 500 mg trong 20 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 548,4 mg tương đương Methotrexat 500 mg.
Tá dược: natri hydroxyd, natri clorid, nước pha tiêm. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 1 g / 10 ml dung dịch tiêm:
Một chai 1 g trong 10 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 1,097 g tương đương với 1 g methotrexat.
Tá dược: natri hydroxyd, nước pha tiêm. Không chứa chất bảo quản.
Methotrexate 5 g / dung dịch 50 ml để tiêm:
Một chai 5 g trong 50 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 5,484 g tương đương với 5 g methotrexat.
Tá dược: natri hydroxyd, nước pha tiêm. Không chứa chất bảo quản.
HÌNH THỨC VÀ NỘI DUNG DƯỢC LIỆU
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch tiêm:
1 Chai bột đông khô 50 mg
Methotrexate 500 mg bột pha dung dịch tiêm:
1 Chai bột đông khô 500 mg
Methotrexate 1 g bột pha dung dịch tiêm:
1 Chai bột đông khô 1g
Methotrexate 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm:
1 Chai 50 mg trong 2 ml
Methotrexate 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm:
1 chai 500 mg trong 20 ml
Methotrexate 1 g / 10 ml dung dịch tiêm:
1 Chai 1 g trong 10 ml
Methotrexate 5 g / dung dịch 50 ml để tiêm:
1 Chai 5 g trong 50 ml.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
LIỀU LƯỢNG CAO METHOTREXATE
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 54,84 mg tương đương methotrexat 50 mg.
Methotrexate 500 mg bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 548,4 mg tương đương Methotrexat 500 mg.
Methotrexate 1 g bột pha dung dịch tiêm:
Một lọ bột đông khô chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 1,097 g tương đương với 1 g methotrexat.
Methotrexate 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm:
Một chai 50 mg trong 2 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 54,84 mg tương đương methotrexat 50 mg.
Methotrexate 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm:
Một chai 500 mg trong 20 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat mg 548,4 (tương đương methotrexat 500 mg).
Methotrexate 1 g / 10 ml dung dịch tiêm:
Một chai 1 g trong 10 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 1,097 g tương đương với 1 g methotrexat.
Methotrexate 5 g / dung dịch 50 ml để tiêm:
Một chai 5 g trong 50 ml chứa:
Hoạt chất: Muối natri methotrexat 5,484 g tương đương với 5,0 g methotrexat.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
- Bột pha dung dịch pha tiêm
- Dung dịch tiêm.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Methotrexate được chỉ định để điều trị hóa trị liệu chống ung thư của các dạng sau: ung thư biểu mô vú, ung thư đường mật và các bệnh tương tự nguyên bào nuôi, bệnh bạch cầu cấp tính và bán cấp và bệnh bạch cầu màng não, lympho bào, thuốc diệt nấm.
Nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng nó có hiệu quả hơn đáng kể trong bệnh bạch cầu ở trẻ em so với bệnh bạch cầu ở người lớn. Trong một số trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính, nó đã cải thiện lâm sàng và kéo dài thời gian sống thêm trong một khoảng thời gian từ vài tuần đến 2 năm. từ xét nghiệm máu và từ các vết bẩn của tủy xương sau khi dùng Methotrexate, hầu như không thể phân biệt được với xét nghiệm bình thường trong những khoảng thời gian khác nhau. Các tác động tốt nhất được quan sát thấy trong bệnh bạch cầu cấp tính với đặc điểm là sự hiện diện của các dạng chưa trưởng thành cao trong tủy xương và máu. Kết quả thuận lợi thu được với Methotrexate trong ung thư biểu mô đường mật đã được báo cáo.
Methotrexate được chỉ định đặc biệt trong liệu pháp đơn hóa hoặc đa hóa trị liệu, để điều trị: sarcoma tạo xương, bệnh bạch cầu cấp tính, ung thư biểu mô phế quản, ung thư biểu mô tế bào đầu và cổ.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Các chế độ liều lượng được sử dụng khác nhau đáng kể giữa các nhà nghiên cứu và tùy theo bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các tài liệu gần đây nhất và kinh nghiệm của bác sĩ thể hiện một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn liều lượng và thời gian điều trị.
Trong một số năm và đối với một số dạng ung thư, Methotrexate liều cao kết hợp với “giải cứu” canxi folinate đã được sử dụng với kết quả tốt. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng việc sử dụng phác đồ liều cao trong điều trị các bệnh ung thư không phải là u xương mới được xem xét trong giai đoạn thử nghiệm, và lợi thế điều trị của phương pháp này chưa được thiết lập. Liều cao chỉ nên được sử dụng bởi các bác sĩ có chuyên môn và trong bệnh viện (tốt nhất là ở các khoa ung thư).
'Giải cứu "với canxi folinate trong liệu pháp Methotrexate liều cao.
Theo những thương vụ mua lại gần đây nhất, để cải thiện chỉ số điều trị của Methotrexate, người ta sử dụng canxi folinate trong phương pháp điều trị chống tình dục tuần tự (“giải cứu” bằng canxi folinate). “Giải cứu” bằng canxi folinate, trên thực tế có thể kiểm soát tốt hơn các dạng khối u. mà không cần ghi, đồng thời, độc tính tăng lên đáng kể. Việc “giải cứu” liên quan đến việc sử dụng canxi folinate theo đường tiêm trong giai đoạn đầu tương ứng với việc chống ham muốn thi đấu; bằng miệng trong giai đoạn thứ hai, trong đó chủ yếu là thành phần chuyển hóa-sinh học phát huy tác dụng. Liều lượng và lịch trình "giải cứu" thay đổi tùy theo cách tiếp cận được áp dụng. Dưới đây là một số hướng dẫn liên quan đến khả năng dung nạp của liệu pháp điều trị với liều cao Methotrexate liên quan đến "giải cứu" bằng canxi folinate và bảng có các hướng dẫn chung về liều lượng canxi folinate dựa trên methotrexate nồng độ huyết thanh Cũng nên tham khảo các tài liệu gần đây nhất.
HƯỚNG DẪN CÁCH ĐIỀU TRỊ LIỀU LƯỢNG CAO CỦA METHOTREXATE LIÊN HỢP VỚI RESCUE VỚI CALCIUM FOLINATE
Việc quản lý Methotrexate nên được trì hoãn (cho đến khi các phạm vi bình thường của các thông số được chỉ định dưới đây được phục hồi) nếu:
• số lượng bạch cầu dưới 1500 / microlit
• số lượng bạch cầu trung tính ít hơn 200 / microlit
• số lượng tiểu cầu dưới 75.000 / microlit
• mức độ bilirubin huyết thanh cao hơn 1,2 mg / dl
• mức SGPT cao hơn 450 U
• Hiện tượng viêm niêm mạc (và cho đến khi quá trình lành vết thương rõ ràng)
• có tràn dịch màng phổi dai dẳng; sự tràn dịch này phải được hút trước khi truyền
Chức năng thận đầy đủ phải được ghi lại:
Creatinin huyết thanh phải bình thường và độ thanh thải creatinin phải trên 60ml / phút. trước khi bắt đầu trị liệu.
Creatinine huyết thanh nên được đo trước mỗi đợt điều trị tiếp theo. Nếu creatinin huyết thanh tăng từ 50% trở lên so với giá trị trước đó, thì độ thanh thải creatinin cần được đánh giá và chắc chắn rằng nó vẫn trên 60ml / phút (ngay cả khi creatinin huyết thanh vẫn trong giới hạn bình thường).
Bệnh nhân phải được uống đủ nước và điều trị bằng natri bicarbonat để kiềm hóa nước tiểu.
Tiêm tĩnh mạch 1000 ml / m2 chất lỏng trong vòng 6 giờ trước khi bắt đầu truyền Methotrexate. Tiếp tục cho bệnh nhân ngậm nước với 125ml / m2 / h (3 lít / m2 / ngày) trong khi truyền Methotrexate và trong hai ngày sau khi truyền.
Kiềm hóa nước tiểu để duy trì độ pH trên 7,0 trong khi truyền Methotrexate và liệu pháp canxi folinate. Điều này có thể đạt được bằng cách sử dụng natri bicarbonate bằng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong một dung dịch riêng biệt.
Đo creatinine huyết thanh và nồng độ Methotrexate trong huyết thanh 24 giờ sau khi bắt đầu truyền Methotrexate và ít nhất một lần một ngày cho đến khi nồng độ Methotrexate giảm xuống dưới 0,05 micromol.
Bảng sau đây cung cấp các hướng dẫn chung về liều lượng của canxi folinate dựa trên nồng độ Methotrexate trong huyết thanh (xem bảng bên dưới).
Những bệnh nhân có biểu hiện chậm trễ trong giai đoạn thải trừ sớm Methotrexate có nhiều khả năng bị suy thận không hồi phục. Ngoài liệu pháp bổ sung canxi thích hợp, những bệnh nhân này cần được tiếp tục hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu, đồng thời theo dõi chặt chẽ tình trạng chất lỏng và điện giải, cho đến khi nồng độ Methotrexate trong huyết thanh giảm xuống dưới 0,05 micromol và tình trạng suy thận vẫn chưa được giải quyết. Nếu cần, chạy thận nhân tạo ngắt quãng. với máy lọc thông lượng cao có thể hữu ích ở những bệnh nhân này.
Một số bệnh nhân sẽ có bất thường về thải trừ Methotrexate, hoặc bất thường về chức năng thận sau khi dùng Methotrexate, có ý nghĩa, nhưng ít nghiêm trọng hơn các bất thường được mô tả trong bảng dưới đây. Những bất thường này có thể có hoặc không liên quan đến độc tính đáng kể trên lâm sàng. độc tính lâm sàng đáng kể, nên tiếp tục cấp cứu canxi folinate thêm 24 giờ (tổng cộng 14 liều trong 84 giờ) trong các đợt điều trị tiếp theo. các thuốc có thể cản trở sự gắn kết của Methotrexate với albumin huyết thanh hoặc sự đào thải của nó) luôn phải được xem xét khi quan sát thấy các xét nghiệm bất thường trong phòng thí nghiệm hoặc độc tính trên lâm sàng.
CẢNH BÁO: KHÔNG CHO CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
HƯỚNG DẪN CÁCH SỬ DỤNG CALCIUM THEO CÁCH DÙNG ĐỂ TRỊ LIỆU SAU "SỬ DỤNG LIỀU LƯỢNG CAO HƠN" CỦA METHOTREXATE
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.
Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Việc sử dụng nó có thể gây ra các tác dụng gây quái thai, chết thai, nhiễm độc phôi và phá thai khi dùng cho phụ nữ có thai. Trong điều trị các bệnh ung thư, nó chỉ nên được sử dụng nếu lợi ích có thể xảy ra lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi.
Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không nên bắt đầu điều trị bằng Methotrexate cho đến khi loại trừ khả năng mang thai; họ phải được thông báo đầy đủ về những rủi ro nghiêm trọng đối với thai nhi nếu có thai xảy ra trong khi điều trị bằng Methotrexate. Nếu một trong hai đối tác đang được điều trị bằng Methotrexate, nên tránh mang thai. Khoảng thời gian tối ưu giữa một trong hai đối tác kết thúc điều trị với Methotrexate và có thai vẫn chưa được xác định rõ ràng (xem 4.4). Các khuyến nghị về khoảng thời gian, được lấy từ các tài liệu đã xuất bản, nằm trong khoảng từ 3 tháng đến một năm.
Methotrexate được tìm thấy trong sữa mẹ. Methotrexate được chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú do có khả năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh.
Tỷ lệ cao nhất giữa nồng độ Methotrexate trong sữa mẹ so với huyết tương là 0,08: 1.
Không nên sử dụng các công thức và dung dịch pha loãng Methotrexate có chứa chất bảo quản để tiêm trong da hoặc điều trị Methotrexate liều cao.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Tổng quan
Methotrexate có khả năng gây ra các phản ứng độc hại nghiêm trọng, thường liên quan đến liều lượng.
Độc tính gây tử vong đã được báo cáo do sai sót trong tính toán liều tiêm tĩnh mạch và tiêm trong da. Cần đặc biệt chú ý đến việc tính toán liều lượng.
Do khả năng xảy ra các phản ứng độc hại nghiêm trọng (có thể gây tử vong) Methotrexate chỉ nên dùng trong trường hợp ung thư có nguy cơ tử vong.
Các trường hợp tử vong đã được báo cáo khi sử dụng Methotrexate trong điều trị các khối u ác tính.
Methotrexate được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Việc sử dụng nó có thể gây ra các tác dụng gây quái thai, chết thai, nhiễm độc phôi và phá thai khi dùng cho phụ nữ có thai. Trong điều trị các bệnh ung thư, chỉ nên sử dụng nếu lợi ích có thể xảy ra lớn hơn nguy cơ đối với thai nhi. họ phải được thông báo đầy đủ về những rủi ro nghiêm trọng đối với thai nhi nếu có thai xảy ra trong khi điều trị bằng Methotrexate. Nếu một trong hai đối tác đang được điều trị bằng Methotrexate, nên tránh mang thai. Khoảng thời gian tối ưu giữa một trong hai đối tác kết thúc điều trị với Methotrexate và có thai vẫn chưa được xác định rõ ràng (xem 4.3). Các khuyến nghị về khoảng thời gian, được lấy từ các tài liệu đã xuất bản, nằm trong khoảng từ 3 tháng đến một năm. Việc sử dụng liều cao Methotrexate được khuyến cáo trong điều trị bệnh u xương cần đặc biệt chú ý. Methotrexate có thể gây tổn thương thận, dẫn đến suy thận cấp tính. Khuyến cáo rằng cần hết sức chú ý đến chức năng thận bao gồm hydrat hóa đầy đủ, kiềm hóa nước tiểu, liều lượng methotrexatemia và đánh giá chức năng thận.
Các phác đồ liều cao cho các khối u ác tính khác được coi là thử nghiệm và lợi thế điều trị chưa được thiết lập. Công thức của Methotrexate và chất pha loãng có chứa chất bảo quản không nên được sử dụng để tiêm trong da hoặc điều trị liều cao Methotrexate.
Bác sĩ phải được thông báo đầy đủ về các đặc tính khác nhau của thuốc và việc sử dụng thuốc trên lâm sàng.
Bệnh nhân đang điều trị bằng Methotrexate cần được theo dõi chặt chẽ để xác định và đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng của tác dụng phụ hoặc độc hại có thể xảy ra càng sớm càng tốt. Theo dõi trước khi điều trị và kiểm tra huyết học định kỳ là cần thiết đối với việc sử dụng Methotrexate trong hóa trị, do tác dụng ức chế chức năng tạo máu của thuốc có thể xảy ra. Nó có thể xảy ra đột ngột bất cứ lúc nào và ngay cả ở liều thấp.
Bất kỳ sự sụt giảm mạnh nào về số lượng tế bào máu cho thấy rằng nên ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức và tiến hành liệu pháp thích hợp. Methotrexate được thải trừ chủ yếu qua thận. Điều trị bằng Methotrexate ở bệnh nhân suy thận nên được thực hiện hết sức thận trọng và ở chế độ liều lượng giảm, vì chức năng thận suy giảm sẽ làm giảm thải trừ Methotrexate. Việc sử dụng nó, trong trường hợp suy giảm chức năng thận, có thể gây ra sự gia tăng nguy hiểm nồng độ thuốc trong huyết thanh và do đó, làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương thận đã có từ trước.Tình trạng thận của bệnh nhân nên được xác định trước và trong khi điều trị bằng Methotrexate, hết sức thận trọng nếu phát hiện suy thận nặng. Trong trường hợp này, nên giảm liều lượng hoặc tạm ngừng thuốc cho đến khi chức năng thận được cải thiện.
Methotrexate gây độc cho gan, xơ gan và xơ gan nhưng nói chung là sau khi sử dụng kéo dài.
Tăng men gan cấp tính đã được quan sát thấy thường xuyên; chúng thường thoáng qua và không có triệu chứng và cũng không có vẻ như dự báo cho một bệnh gan tiếp theo. Sinh thiết gan sau khi sử dụng kéo dài thường cho thấy những thay đổi mô học và xơ hóa và xơ gan đã được báo cáo.
Thời gian chảy máu, thời gian đông máu và xác định nhóm máu nên được thực hiện trước khi truyền hoặc phẫu thuật.
Methotrexate liên kết một phần, sau khi hấp thụ, với albumin huyết thanh và độc tính của nó có thể tăng lên sau khi chuyển vị gây ra bởi một số loại thuốc, chẳng hạn như salicylat, sulfonamid, diphenylhydantoin và các chất kháng khuẩn khác nhau, chẳng hạn như tetracyclin, cloramphenicol và axit para -amino-benzoic . Các thuốc này, đặc biệt là salicylat và sulfonamid, cho dù là thuốc kháng khuẩn, hạ đường huyết hoặc lợi tiểu, không nên dùng đồng thời với Methotrexate, cho đến khi xác định được tầm quan trọng và ý nghĩa của các dữ liệu lâm sàng này. sự trung hòa hoàn toàn của nó.
Sự đào thải Methotrexate khỏi "không gian thứ ba" (ví dụ như tràn dịch màng phổi hoặc cổ trướng) diễn ra chậm, dẫn đến kéo dài thời gian bán thải trong huyết tương giai đoạn cuối và độc tính không mong muốn. Ở những bệnh nhân có tích tụ dịch đáng kể ở khoang thứ ba, nên chọc hút dịch tràn dịch trước khi điều trị bằng Methotrexate và theo dõi nồng độ dịch trong huyết tương.
Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng khi bị nhiễm trùng, loét dạ dày tá tràng, viêm loét đại tràng, suy nhược và bệnh nhân rất trẻ hoặc rất già. Tiêu chảy và viêm miệng loét cần ngừng điều trị, nếu không có thể xảy ra viêm ruột xuất huyết và tử vong sau khi thủng ruột.
Nếu giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy ra trong khi điều trị, nhiễm trùng có thể xảy ra; trong trường hợp này, nên ngừng sử dụng thuốc và bắt đầu liệu pháp kháng sinh đầy đủ. Trong trường hợp suy giảm nghiêm trọng hoạt động của tủy xương, cần phải truyền máu hoặc tiểu cầu.
Giống như các loại thuốc gây độc tế bào khác, Methotrexate có thể gây ra "hội chứng ly giải khối u" ở những bệnh nhân có khối u phát triển nhanh chóng. Các biện pháp hỗ trợ chung và dược lý thích hợp có thể ngăn ngừa hoặc làm giảm bớt biến chứng này.
Ức chế nghiêm trọng bất ngờ (đôi khi gây tử vong) hoạt động của tủy xương, thiếu máu bất sản và độc tính trên đường tiêu hóa đã được báo cáo khi dùng đồng thời methotrexate (thường ở liều cao) và NSAID.
Bệnh phổi do methotrexate, bao gồm viêm phổi kẽ cấp tính hoặc mãn tính, có thể phát sinh bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị; nó đã được báo cáo ở liều thấp. Nó không phải lúc nào cũng có thể đảo ngược hoàn toàn và các kết quả tử vong đã được báo cáo. Các triệu chứng ở phổi (đặc biệt là ho khan, không có đờm) có thể phải ngừng điều trị và kiểm tra cẩn thận.
Người ta thấy rằng Methotrexate có thể có tác dụng ức chế miễn dịch; tác dụng này cần được xem xét khi đánh giá việc sử dụng thuốc khi đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân có thể là quan trọng hoặc cần thiết.
Bệnh nhân đang sử dụng methotrexate nên được theo dõi chặt chẽ. Methotrexate có thể gây độc nặng. Trong mọi trường hợp, khi sử dụng Methotrexate trong hóa trị liệu, bác sĩ phải đánh giá mức độ cần thiết và tính hữu dụng của chế phẩm đối với nguy cơ tác dụng phụ hoặc tác dụng phụ. với tần suất dùng thuốc, nhưng độc tính đã được quan sát thấy ở tất cả các liều và có thể xảy ra bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị. Hầu hết các phản ứng có hại đều có thể hồi phục nếu được chẩn đoán sớm. Khi các phản ứng này xảy ra, nên giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc và uống. điều trị thích hợp (xem Quá liều). Nếu cần, những phương pháp điều trị như vậy có thể bao gồm sử dụng canxi folinate và / hoặc thẩm tách máu ngắt quãng với máy lọc máu thông lượng cao. Nếu liệu pháp Methotrexate được tiếp tục, điều này cần được thực hiện hết sức thận trọng và cân nhắc đầy đủ về các yếu tố khác. sự cần thiết của thuốc và tăng cường chú ý đến khả năng mật tái phát độc tính.
Cần lưu ý rằng khi điều trị bằng Methotrexate liều cao, điều cần thiết là phải đảm bảo bài niệu ít nhất 2 lít trong 24 giờ và pH nước tiểu không dưới 6,5.
Methotrexate có thể gây suy giảm mô tạo máu nghiêm trọng và nên được sử dụng thận trọng cho bệnh nhân suy tủy xương và xạ trị trường rộng trước đó hoặc đồng thời. Tất cả bệnh nhân đang điều trị bằng Methotrexate nên được theo dõi cẩn thận và cần lưu ý rằng các triệu chứng sau là biểu hiện của độc tính của nó: loét đường tiêu hóa và xuất huyết, bao gồm viêm miệng, suy tủy xương, chủ yếu ảnh hưởng đến các yếu tố loạt trắng và rụng tóc. Nói chung ở mỗi cá nhân, độc tính liên quan trực tiếp đến liều lượng.
U lympho ác tính có thể xảy ra ở những bệnh nhân dùng Methotrexate liều thấp, có thể thoái triển sau khi ngừng điều trị Methotrexate, và do đó có thể không cần điều trị gây độc tế bào. Ngừng Methotrexate trước và nếu ung thư hạch không thoái triển, hãy tiến hành điều trị thích hợp.
Methotrexate, được sử dụng cùng lúc với xạ trị, có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương.
Methotrexate phải được sử dụng dưới sự giám sát cá nhân và chặt chẽ của bác sĩ, người không nên kê đơn cho bệnh nhân trong một lần duy nhất, với số lượng lớn hơn liều lượng cần thiết cho 6-7 ngày điều trị. Công thức máu hoàn chỉnh nên được thực hiện hàng tuần. Nên ngừng dùng hoặc giảm liều ngay sau khi xuất hiện các dấu hiệu đầu tiên của loét, xuất huyết, tiêu chảy hoặc suy nhược đáng kể.
Methotrexate, giống như hầu hết các loại thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, đã cho thấy đặc tính gây ung thư ở động vật trong các điều kiện thí nghiệm cụ thể. Methotrexate chỉ nên được sử dụng bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong lĩnh vực chống chuyển hóa.
Bệnh nhân nên được thông báo về những rủi ro và lợi ích có thể xảy ra khi sử dụng Methotrexate (bao gồm các triệu chứng ban đầu và dấu hiệu nhiễm độc), cần nhanh chóng hỏi ý kiến bác sĩ nếu cần, và cần theo dõi chặt chẽ, bao gồm cả các xét nghiệm y tế để theo dõi độc tính Các nguy cơ ảnh hưởng đến hoạt động sinh sản nên được thảo luận với bệnh nhân, cả nữ và nam, những người đang được điều trị bằng Methotrexate.
Tình trạng thiếu folate có thể làm tăng độc tính của Methotrexate.
Khả năng chịu đựng
Hệ tiêu hóa
Nếu bị nôn mửa, tiêu chảy, viêm miệng dẫn đến mất nước, nên ngừng sử dụng methotrexate cho đến khi hết triệu chứng.
Hệ thống tạo máu
Methotrexate có thể ức chế quá trình tạo máu và gây thiếu máu, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính và / hoặc giảm tiểu cầu. Nên thận trọng khi sử dụng methotrexate, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc các bệnh ác tính và thiếu hụt tạo máu từ trước. Chỉ nên tiếp tục sử dụng methotrexate nếu có lợi ích vượt trội hơn nguy cơ suy tủy nặng.
Hệ thống gan
Methotrexate gây viêm gan cấp tính và nhiễm độc gan mãn tính (xơ và chứng). Độc tính mãn tính có khả năng gây tử vong và thường xảy ra sau khi sử dụng kéo dài (thường từ 2 năm trở lên) và sau một liều tích lũy tổng thể ít nhất là 1,5 gam. Trong các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến , độc tính trên gan dường như là một hàm của tổng liều tích lũy và dường như tăng lên khi nghiện rượu, béo phì, tiểu đường và tuổi già. Các bất thường thoáng qua của các thông số gan thường được quan sát thấy sau khi dùng methotrexate và thường không đại diện cho lý do điều chỉnh phương pháp điều trị. Các bất thường về gan dai dẳng và / hoặc giảm albumin huyết thanh có thể cho thấy tình trạng nhiễm độc gan nghiêm trọng.
Nếu kết quả sinh thiết gan cho thấy những thay đổi nhẹ (thang điểm Roenigk I, II, IIIa), có thể tiếp tục điều trị Methotrexate bằng cách theo dõi bệnh nhân theo các khuyến cáo trên.Nên ngừng điều trị methotrexate ở tất cả những bệnh nhân có biểu hiện bất thường về xét nghiệm chức năng gan dai dẳng và từ chối làm sinh thiết gan, và ở tất cả những bệnh nhân mà sinh thiết gan cho thấy những thay đổi từ trung bình đến nặng (thang điểm Roenigk IIIb hoặc IV).
Trạng thái miễn dịch học
Methotrexate nên được sử dụng hết sức thận trọng khi có các bệnh nhiễm trùng đang hoạt động và thường được chống chỉ định ở những bệnh nhân có các hội chứng suy giảm miễn dịch biểu hiện hoặc có bằng chứng trong phòng thí nghiệm.
Chủng ngừa
Chủng ngừa có thể không hiệu quả trong khi điều trị bằng Methotrexate. Việc chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống thường không được khuyến khích. Các trường hợp nhiễm virus phổ biến sau khi chủng ngừa với virus đậu mùa đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Methotrexate.
Nhiễm trùng
Viêm phổi có thể xảy ra, (trong một số trường hợp có thể dẫn đến suy hô hấp). Các nhiễm trùng cơ hội đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm phổi, có thể xảy ra khi điều trị bằng Methotrexate Pneumocystis carinii. Khi bệnh nhân có các triệu chứng về phổi, luôn phải xem xét khả năng bị viêm phổi do Penumocystis carinii.
Hệ thần kinh
Các trường hợp bệnh não đã được báo cáo sau khi tiêm Methotrexate vào tĩnh mạch ở những bệnh nhân được chiếu xạ sọ não. Nhiễm độc thần kinh nghiêm trọng, thường biểu hiện như co giật toàn thân hoặc khu trú, đã được báo cáo với tần suất gia tăng bất ngờ ở bệnh nhi mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính được điều trị bằng liều trung gian của methotrexat tiêm tĩnh mạch (1 g / m2). Ở những bệnh nhân có triệu chứng, bệnh não vi mô và / hoặc vôi hóa thường được quan sát thấy trong các nghiên cứu sử dụng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Bệnh não mãn tính cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã dùng nhiều lần liều cao methotrexat với canxi tán lá, ngay cả khi không chiếu xạ hộp sọ. Cũng có trường hợp mắc bệnh não ở bệnh nhân dùng methotrexate đường uống. Việc rút Methotrexate không phải lúc nào cũng dẫn đến phục hồi hoàn toàn.
Một hội chứng thần kinh cấp tính thoáng qua đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ liều cao. Biểu hiện của hội chứng thần kinh này có thể bao gồm các bất thường về hành vi, các dấu hiệu vận động-cảm giác khu trú, bao gồm mù thoáng qua và phản xạ bất thường. Nguyên nhân chính xác vẫn chưa được biết.
Sau khi sử dụng Methotrexate trong da, độc tính có thể xảy ra trên hệ thần kinh trung ương có thể được phân loại như sau: viêm màng nhện do hóa chất cấp tính biểu hiện với các triệu chứng như nhức đầu, đau lưng, cứng cổ và sốt; bệnh lý tủy bán cấp đặc trưng như liệt / liệt nửa người kèm theo liên quan đến một hoặc nhiều rễ thần kinh cột sống; biểu hiện bệnh não mãn tính như lú lẫn, khó chịu, buồn ngủ, mất điều hòa, sa sút trí tuệ, co giật và hôn mê. tăng tỷ lệ mắc bệnh não. Cần theo dõi các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh (kích ứng màng não, liệt vĩnh viễn hoặc thoáng qua, bệnh não) sau khi dùng methotrexat trong gan.
Dùng Methotrexate trong và tiêm tĩnh mạch có thể gây viêm não cấp tính và bệnh não cấp tính với hậu quả tử vong.
Đã có báo cáo về những bệnh nhân bị u lympho hệ thần kinh trung ương quanh thất đã phát triển thoát vị não khi dùng Methotrexate trong khoang.
Hệ hô hấp
Các dấu hiệu và triệu chứng ở phổi, ví dụ ho khan không có đờm, sốt, ho, đau ngực, khó thở, giảm oxy máu và thâm nhiễm tia X ngực hoặc viêm phổi không đặc hiệu xảy ra trong khi điều trị bằng methotrexate có thể cho thấy tổn thương có hại tiềm ẩn và yêu cầu ngừng điều trị và theo dõi cẩn thận. Tổn thương phổi có thể xảy ra với bất kỳ liều lượng nào. Nên loại trừ nhiễm trùng (bao gồm cả viêm phổi).
Các xét nghiệm chức năng phổi có thể hữu ích nếu nghi ngờ bệnh phổi, đặc biệt nếu có sẵn dữ liệu cơ bản.
Hệ bài tiết
Methotrexate có thể gây tổn thương thận, dẫn đến suy thận cấp tính. Khuyến cáo rằng cần hết sức chú ý đến chức năng thận bao gồm hydrat hóa đầy đủ, kiềm hóa nước tiểu, liều lượng methotrexatemia và đánh giá chức năng thận.
Làn da
Các phản ứng da nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hồng ban đa dạng, đã được báo cáo sau khi dùng Methotrexate một hoặc nhiều liều.
Các phản ứng xảy ra trong khoảng thời gian vài ngày sau khi dùng Methotrexate uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm trong da. Việc chữa bệnh đã được báo cáo khi ngừng điều trị.
Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
Tổng quan
Các xét nghiệm cận lâm sàng sau đây nên được thực hiện để đánh giá lâm sàng thích hợp đối với bệnh nhân trải qua hoặc đang điều trị bằng Methotrexate: công thức máu toàn bộ với số lượng tiểu cầu, hematocrit, phân tích nước tiểu, xét nghiệm chức năng thận và xét nghiệm chức năng gan. Ngoài ra, nên chụp X-quang phổi. Mục đích của các xét nghiệm này là để xác định sự hiện diện của bất kỳ rối loạn chức năng nào và cần phải thực hiện chúng trước, trong và khi kết thúc liệu pháp. Theo dõi thường xuyên hơn cũng có thể được chỉ định khi bắt đầu điều trị hoặc khi thay đổi liều lượng, hoặc trong thời gian có nguy cơ tăng nồng độ Methotrexate trong máu (ví dụ như mất nước). Cần thực hiện công thức máu đầy đủ mỗi ngày trong tháng đầu tiên của liệu pháp và 3 lần một tuần sau đó. Có thể hữu ích hoặc quan trọng khi thực hiện sinh thiết gan hoặc sinh thiết tủy xương khi điều trị lâu dài hoặc ở liều cao.
Kiểm tra chức năng phổi
Các xét nghiệm chức năng phổi có thể hữu ích nếu nghi ngờ bệnh phổi, đặc biệt nếu có sẵn dữ liệu ban đầu
Nồng độ Methotrexate trong huyết thanh
Theo dõi nồng độ Methotrexate trong huyết thanh có thể làm giảm đáng kể độc tính và tỷ lệ tử vong của nó. Những bệnh nhân có các tình trạng sau đây có khuynh hướng phát triển nồng độ Methotrexate cao hoặc kéo dài và được hưởng lợi từ việc theo dõi mức độ định kỳ: tràn dịch màng phổi, cổ trướng, tắc đường tiêu hóa, điều trị cisplatin trước đó, mất nước, acid niệu, suy giảm chức năng thận.
Một số bệnh nhân có thể có thời gian thanh thải Methotrexate kéo dài khi không có các đặc điểm này. Điều quan trọng là bệnh nhân phải được xác định trong vòng 48 giờ vì độc tính của Methotrexate có thể không hồi phục nếu quá trình cấp cứu canxi folinate bị trì hoãn trong hơn 42-48 giờ.
Phương pháp theo dõi nồng độ Methotrexate khác nhau giữa các trung tâm.
Theo dõi nồng độ Methotrexate nên bao gồm xác định nồng độ Methotrexate ở 24, 48 hoặc 72 giờ, và đánh giá tốc độ giảm nồng độ Methotrexate (hoặc xác định thời gian tiếp tục cấp cứu bằng canxi folinate).
Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi:
Do suy giảm chức năng gan và thận và giảm dự trữ folate ở bệnh nhân cao tuổi, nên cân nhắc giảm liều và theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này để tìm các dấu hiệu nhiễm độc sớm nhất.
Tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhi mới chỉ được thiết lập đối với hóa trị liệu chống ung thư. Độc tính gây tử vong đã được báo cáo do sai sót trong tính toán liều tiêm tĩnh mạch và trong khoang. Cần đặc biệt lưu ý khi tính toán liều lượng.
Sản phẩm thuốc có chứa natri do đó không thích hợp cho những đối tượng phải theo chế độ ăn ít natri.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Salicylics, một số sulfonamid, axit para-amino-benzoic (PABA), phenylbutazone, diphenylhydantoin, tetracyclines và chloramphenicol có thể thay thế Methotrexate khỏi liên kết với protein huyết tương.
Methotrexate liên kết một phần với albumin huyết thanh và độc tính có thể tăng lên do chuyển vị gây ra bởi các thuốc liên kết mạnh khác với protein huyết tương, chẳng hạn như salicylat, phenylbutazone, phenytoin và sulfonamid.
Vì Methotrexate được thải trừ dưới dạng không đổi bằng cách bài tiết qua thận sau lọc cầu thận, bài tiết chủ động ở ống thận, cũng như tái hấp thu thụ động ở ống thận, nên bất kỳ loại thuốc độc thận nào cũng có thể làm giảm bài tiết Methotrexate qua thận. Do đó, trong quá trình điều trị bằng Methotrexate, tốt nhất là không nên dùng những thuốc này. .Việc vận chuyển methotrexat qua ống thận bị giảm do probenecid, nên theo dõi chặt chẽ việc sử dụng methotrexat với thuốc này. hành động này gấp ba lần: chuyển vị trí Methotrexate khỏi liên kết với protein huyết tương, ức chế bài tiết ở ống thận và ức chế tủy xương Hơn nữa, phenylbutazone cũng có vẻ gây tổn thương thận, có thể dẫn đến tích tụ Methotrexate.
Không nên dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) trước hoặc kết hợp với phác đồ liều cao của Methotrexate, chẳng hạn như những thuốc được sử dụng trong điều trị u xương. Đã có báo cáo rằng dùng đồng thời NSAID với liệu pháp liều cao Methotrexate làm tăng và kéo dài nồng độ Methotrexate trong huyết thanh theo thời gian, dẫn đến tử vong do nhiễm độc huyết học và tiêu hóa nghiêm trọng (xem 4.4).
Methotrexate kết hợp với leflunomide có thể làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu
NSAID và salicylat đã được báo cáo là làm giảm bài tiết methotrexat qua ống thận ở mô hình động vật và có thể làm tăng độc tính của nó bằng cách tăng methotrexat trong máu. Do đó, nên thận trọng khi dùng đồng thời NSAID hoặc salicylat với liều thấp hơn của Methotrexate (xem 4.4).
Khi điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh u xương, nên thận trọng khi dùng Methotrexate liều cao kết hợp với thuốc hóa trị liệu có khả năng gây độc cho thận (ví dụ cisplatin). Độ thanh thải của Methotrexate giảm do cisplatin.
Kháng sinh đường uống như tetracyclines, chloramphenicol và kháng sinh đường tiêu hóa phổ rộng (không hấp thu) có thể làm giảm hấp thu Methotrexate ở ruột hoặc cản trở tuần hoàn ruột bằng cách ức chế hệ vi khuẩn đường ruột và ức chế sự chuyển hóa thuốc của vi khuẩn.
Penicillin và sulfonamid có thể làm giảm độ thanh thải Methotrexate ở thận; Nồng độ Methotrexate trong huyết thanh tăng đồng thời với độc tính trên hệ tiêu hóa và huyết học đã được ghi nhận ở cả liều thấp và liều cao. Do đó, việc sử dụng Methotrexate với các penicilin cần được theo dõi chặt chẽ.
Khả năng tăng độc tính với gan liên quan đến việc dùng đồng thời methotrexate với các thuốc gây độc gan khác chưa được đánh giá. Tuy nhiên, trong những trường hợp như vậy, độc tính trên gan đã được báo cáo. Do đó, những bệnh nhân đang điều trị Methotrexate đang dùng các thuốc có khả năng gây độc cho gan khác (ví dụ như leflunomide, azathioprine, retinoids, sulfasalazine) nên được theo dõi chặt chẽ vì có thể tăng nguy cơ nhiễm độc gan.
Methotrexate có thể làm giảm độ thanh thải theophylline; nồng độ theophylline nên được theo dõi khi dùng đồng thời với Methotrexate.
Trimethoprim / sulfamethoxazole đã được báo cáo trong một số trường hợp hiếm hoi làm tăng ức chế tủy xương ở những bệnh nhân được điều trị bằng Methotrexate, có thể do giảm bài tiết ở ống và / hoặc tác dụng chống cồn phụ gia.
Methotrexate làm tăng nồng độ mercaptopurines trong huyết tương. Do đó, sự kết hợp giữa Methotrexate và mercaptopurine có thể cần điều chỉnh liều lượng.
Các chế phẩm vitamin có chứa axit folic hoặc các dẫn xuất có thể làm giảm phản ứng với methotrexate dùng đường toàn thân, tuy nhiên, tình trạng thiếu folate có thể làm tăng độc tính của methotrexate. Liều cao của leucovorin có thể làm giảm hiệu quả của methotrexat dùng trong da.
Methotrexate, được sử dụng cùng lúc với xạ trị, có thể làm tăng nguy cơ hoại tử mô mềm và hoại tử xương.
04.6 Mang thai và cho con bú
Xem phần 4.3 và 4.4.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Một số tác động được đề cập trong phần 4.8 như chóng mặt và mệt mỏi có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm: viêm loét miệng, giảm bạch cầu, buồn nôn và khó chịu ở bụng. Các tác dụng phụ khác thường được báo cáo là: cảm giác khó chịu và mệt mỏi quá mức, ớn lạnh và sốt, chóng mặt, kém khả năng chống lại nhiễm trùng. Mức độ nghiêm trọng và tỷ lệ các tác dụng phụ cấp tính thường liên quan đến liều lượng và tần suất sử dụng.
Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra được liệt kê dưới đây. Trong hình ảnh ung thư, việc điều trị đồng thời và một chứng rối loạn đã có từ trước gây khó khăn cho việc xác định một phản ứng cụ thể với Methotrexate.
Làn da: ban đỏ, ban đỏ đa dạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử da, viêm da tróc vảy, loét da, ngứa, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng, thay đổi sắc tố, rụng tóc, bầm máu, giãn da, mụn trứng cá, mụn nhọt, xuất hiện nốt sần.
Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu: suy giảm hoạt động của tủy xương, ức chế tạo máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, hạ đường huyết, xuất huyết ở các vị trí khác nhau, nhiễm trùng huyết, thiếu máu bất sản, bệnh hạch có thể đảo ngược và rối loạn tăng sinh bạch huyết.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Bệnh tiểu đường.
Hệ thống tiêu hóa: viêm tụy, viêm ruột, viêm lợi, viêm họng, viêm miệng, chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nôn ra máu, melaena, loét đường tiêu hóa và xuất huyết, nhiễm độc gan dẫn đến teo gan cấp tính, hoại tử, thoái hóa mỡ, xơ hóa mãn tính hoặc xơ gan viêm gan cấp tính, giảm huyết thanh nồng độ albumin, tăng men gan, suy gan.
Hệ tiết niệu sinh dục: bệnh thận / suy thận nặng, tăng ure huyết, viêm bàng quang, đái ra máu, thay đổi quá trình sinh trứng hoặc quá trình sinh tinh, chứng oligospermia thoáng qua, rối loạn kinh nguyệt, bạch cầu, tiết dịch âm đạo, đái buốt, vô sinh, nạo thai, dị tật thai nhi, mất ham muốn tình dục, liệt dương, vô sinh.
Rối loạn hệ thần kinh: nhức đầu, buồn ngủ, mờ mắt, rối loạn lời nói bao gồm cả loạn nhịp và mất ngôn ngữ, bệnh não (sau khi uống), liệt nửa người, liệt và co giật (chỉ sau khi dùng đường tiêm). Rối loạn nhận thức thoáng qua, thay đổi tâm trạng, cảm giác bất thường ở đầu, các đợt bệnh não / bệnh não (chỉ sau khi tiêm) đã được báo cáo với phác đồ liều thấp. - đặt ống thông động mạch Co giật, liệt mặt, tăng áp lực dịch não tủy, đã được tìm thấy sau khi tiêm nội tủy.
Rối loạn hệ thống miễn dịch: phản ứng phản vệ, hạ đường huyết.
Hệ thống tuần hoàn tim: viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, hạ huyết áp và các biến cố huyết khối tắc mạch (bao gồm huyết khối động mạch, huyết khối não, huyết khối tĩnh mạch sâu, huyết khối tĩnh mạch võng mạc, viêm tắc tĩnh mạch và thuyên tắc phổi), viêm mạch.
Nhiễm trùng và nhiễm độc: Các trường hợp nhiễm trùng cơ hội, bao gồm cả những trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang điều trị bằng Methotrexate cho các bệnh ung thư và không phải ung thư. Nhiễm trùng phổ biến nhất là viêm phổi, bao gồm cả viêm phổi do Pneumocystis carinii. Các nhiễm trùng được báo cáo khác bao gồm nhiễm trùng tim, nhiễm nấm mô, nhiễm trùng do cryptococcus, Herpes zoster, viêm gan do Herpes simplex và herpes simplex lan tỏa; nhiễm trùng huyết gây tử vong, nhiễm trùng cytomegalovirus bao gồm cả viêm phổi cytomegalovirus.
Rối loạn tâm thần: thay đổi tâm trạng, rối loạn chức năng nhận thức thoáng qua.
Bộ máy mắt: viêm kết mạc, thay đổi thị lực nghiêm trọng không rõ nguyên nhân,
mù tạm thời / mất thị lực, mờ mắt.
Các khối u lành tính và ác tính (bao gồm các dạng nang và polyp): u lympho, bao gồm u lympho có thể đảo ngược, hội chứng ly giải khối u (chỉ sau khi tiêm).
Mang thai, thời kỳ chu sinh và thời kỳ hậu sản: thai bất thường, thai chết lưu, sót thai.
Hệ hô hấp: xơ phổi; viêm phổi kẽ bao gồm tử vong và thỉnh thoảng xảy ra bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, viêm phế nang, mô kẽ, viêm họng.
Các tác dụng phụ khác: đau khớp / đau cơ, thay đổi chuyển hóa, tiểu đường, loãng xương, protein niệu, hội chứng ly giải khối u, hoại tử mô mềm và hoại tử xương, mất tế bào của các mô khác nhau, đau đớn ăn mòn các mảng vảy nến, gãy xương do căng thẳng. Các phản ứng phản vệ và đột tử cũng đã được báo cáo.
04.9 Quá liều
Theo kinh nghiệm sau khi tiếp thị, các trường hợp quá liều methotrexate thường xảy ra khi dùng đường uống và tiêm trong da, mặc dù các trường hợp quá liều khi tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp đã được báo cáo.
Các triệu chứng của quá liều methotrexate trong gan thường là thần kinh bao gồm nhức đầu, buồn nôn và nôn, co giật hoặc động kinh, và bệnh não nhiễm độc cấp tính. Trong một số trường hợp, không có triệu chứng nào được báo cáo. Đã có báo cáo về trường hợp tử vong do dùng quá liều nội khoa. Thoát vị tiểu não liên quan đến tăng áp lực nội sọ và bệnh não nhiễm độc cấp tính cũng đã được báo cáo trong những trường hợp này.
Có những trường hợp quá liều trong y văn khi điều trị bằng carboxypethidase G2 trong và ngoài tĩnh mạch để đẩy nhanh quá trình thanh thải của Methotrexate.
Giữ lại hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của loét hoặc chảy máu, tiêu chảy hoặc suy giảm rõ rệt của hệ thống tạo máu.
Calcium folinate được chỉ định để giảm độc tính và chống lại tác dụng của việc vô tình sử dụng quá liều methotrexate. Việc sử dụng canxi folinate nên được bắt đầu càng nhanh càng tốt. Khi khoảng thời gian giữa việc sử dụng methotrexate và khi bắt đầu điều trị bằng canxi folinate tăng lên, hoạt tính của nó trong việc chống lại độc tính giảm xuống.
Calcium folinate, một chất giải độc cụ thể của Methotrexate, cho phép vô hiệu hóa các tác động độc hại do chất chống chuyển hóa gây ra trên hệ thống tạo máu và trên màng nhầy của hệ tiêu hóa. Với vai trò như một loại thuốc giải độc, canxi folinate được sử dụng với các liều lượng khác nhau tùy thuộc vào hiệu quả lâm sàng đạt được. Trong trường hợp vô tình dùng quá liều, nên truyền tĩnh mạch canxi folinate để đạt được hiệu quả cạnh tranh (lên đến 100 mg trong vòng 12 giờ). ); để có được tác dụng sinh hóa chuyển hóa, nên tiêm bắp (10-12 mg mỗi 6 giờ cho 4 liều) hoặc uống (15 mg mỗi 6 giờ cho 4 liều).
Trong trường hợp vô tình sử dụng, nên dùng canxi folinate với liều lượng bằng hoặc lớn hơn Methotrexate trong giờ đầu tiên; việc sử dụng canxi folinate trong những lần tiếp theo sẽ kém hiệu quả hơn. Việc theo dõi nồng độ trong huyết thanh của Methotrexate là cần thiết để xác định liều lượng và thời gian điều trị tối ưu với canxi folinate.
Trong trường hợp quá liều lớn, có thể cần phải hydrat hóa và kiềm hóa nước tiểu để ngăn chặn sự kết tủa của Methotrexate và / hoặc các chất chuyển hóa của nó trong ống thận. Cả chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc đều không được chứng minh là cải thiện việc loại bỏ methotrexate. Tuy nhiên, sự thanh thải hiệu quả của Methotrexate đã được báo cáo khi sử dụng thẩm tách máu ngắt quãng với máy lọc máu thông lượng cao.
Quá liều vô tình trong khoang có thể yêu cầu hỗ trợ toàn thân tích cực, liều cao canxi folinate, bài niệu kiềm và dẫn lưu dịch não tủy nhanh chóng, và tưới máu não thất-thắt lưng.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: Chống ung thư
Mã ATC: L01BA01
Methotrexate là một chất đối kháng cạnh tranh của axit folic, cơ chế hoạt động của Methotrexate ở cấp độ phân tử gấp 3 lần: làm cạn kiệt folate nội bào do bất hoạt dihydrofolicoreductase; ức chế trực tiếp thymidylatosynthetase; ức chế các enzym phụ thuộc folate tham gia vào quá trình tổng hợp purin. Nó liên kết mạnh nhưng thuận nghịch với dihydrofolicoreductase, do đó ức chế sự chuyển đổi enzym của axit folic thành tetrahydrofolic. Sự bắt giữ enzym này dẫn đến sự cạn kiệt các folate đã khử cần thiết cho việc chuyển các đơn vị cacbon đơn trong nhiều phản ứng sinh hóa liên quan đến sinh tổng hợp axit thymidyl ( nucleotide đặc hiệu cho DNA) và axit inosinic tiền chất của purin cần thiết cho sự tổng hợp cả DNA và RNA. Tuy nhiên, sự ức chế tổng hợp axit thymidyl là cơ chế gây độc tế bào quan trọng nhất của Methotrexate. Do đó Methotrexate can thiệp vào quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA và sao chép tế bào.
Cơ chế hoạt động của Methotrexate gắn liền với chu kỳ tế bào, hoạt động trên hết trong quá trình tổng hợp DNA ở pha S; trên thực tế, những mô tế bào nhân lên nhanh chóng với phần phát triển cao (tế bào đang trong chu kỳ) nhạy cảm nhất với tác dụng gây độc tế bào của Methotrexate.
Các mô tăng sinh tích cực như tế bào ung thư, tế bào tủy xương, tế bào phôi, niêm mạc miệng và ruột và tế bào bàng quang nói chung nhạy cảm hơn với tác dụng này so với Methotrexate. Khi sự tăng sinh tế bào trong các mô khối u lớn hơn so với hầu hết các mô bình thường, Methotrexate có thể làm giảm sự phát triển của khối u mà không gây ra tổn thương không thể phục hồi cho các mô bình thường.
Methotrexate liều cao, sau đó là giải cứu canxi folinate, được sử dụng như một phần của việc điều trị bệnh nhân bị u xương không di căn. Cơ sở lý luận ban đầu cho liệu pháp methotrexate liều cao là dựa trên sự giải cứu có chọn lọc của canxi folinate, của các mô bình thường. Thêm bằng chứng gần đây cho thấy rằng liều cao của methotrexate cũng có thể khắc phục tình trạng đề kháng với methotrexate do cơ chế vận chuyển tích cực bị suy giảm, giảm ái lực của dihydrofolate reductase đối với methotrexate, tăng nồng độ dihydrofolate reductase do “khuếch đại gen, hoặc giảm polyglutamation của Methotrexate. Cơ chế hoạt động hiện tại vẫn chưa được biết.
Liều thấp của Methotrexate có thể bắt giữ nguyên bào bạch cầu pha S trong khoảng 20 giờ trong khi chúng không hoạt động trên tế bào pha G1, G2 hoặc M. Liều cao hơn của Methotrexate (> 30 mg / m2) sẽ bắt giữ nguyên bào tủy pha S để làm tăng hiệu quả hơn 48 giờ và làm chậm quá trình di chuyển của tế bào từ pha G2 sang pha S.
Methotrexate cũng ức chế sự tổng hợp protein vì các folate bị khử hoạt động như các yếu tố đồng yếu tố để chuyển đổi giữa các axit amin glycine thành serine và homocysteine thành methionine. Đây có thể là cơ chế giải thích hoạt động của Methotrexate liều cao trong việc bắt giữ các tế bào pha G1. Folicoreductase là mục tiêu phụ khi nồng độ Methotrexate nội bào cao; trong những điều kiện cụ thể này, thymidylatosynthetase và tân tổng hợp purin trở thành mục tiêu chính và chính tổn thương hóa học này chịu trách nhiệm cho sự phân hủy tế bào ngay lập tức.
Trên thực tế, folicoreductase đại diện cho một "thụ thể ái lực cao" đối với Methotrexate trong khi các enzym liên quan đến sinh tổng hợp purin và thymidylatosynthetase hoạt động như "thụ thể ái lực thấp".
05.2 Đặc tính dược động học
Sau khi dùng Methotrexate liều cao từ 50 đến 200 mg / kg, đỉnh huyết tương trung bình thay đổi từ 0,14 mM đến 1 mM, theo xu hướng phụ thuộc vào liều lượng, đạt được trong thời gian truyền 6 giờ. "sử dụng liều lượng thông thường, có xu hướng ba pha với thời gian bán hủy trong pha đầu tiên là khoảng 45", tương ứng với pha phân bố; thời gian bán hủy của pha thứ hai thay đổi trong khoảng từ 2 đến 3 giờ và tương ứng đến sự thanh thải của thận; thời gian bán thải của pha cuối cùng là 8-12 giờ; sự kéo dài của pha này thể hiện tác động tổng hợp của việc giải phóng khỏi các ngăn tế bào, từ tuần hoàn gan ruột và tái hấp thu từ ống thận. đỉnh máu xảy ra trong 15-30 ". Khi dùng thuốc qua đường tiêm trong da, thuốc đi vào dịch não tủy khá chậm và nồng độ thuốc trong huyết tương được duy trì lâu hơn từ 2 đến 3 lần so với sau khi tiêm tĩnh mạch.
Ở liều 30 mg / m2 hoặc thấp hơn, Methotrexate thường được hấp thu tốt với sinh khả dụng trung bình khoảng 60%. Sự hấp thu của liều trên 80 mg / m2 ít hơn đáng kể, có thể là do hiệu ứng bão hòa.
Liên kết protein huyết tương:
Từ 50% đến 70% Methotrexate được sử dụng liên kết thuận nghịch với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Mặt khác, trong chất lỏng kẽ, liên kết với protein thấp, dao động từ 0 đến 17%. ảnh hưởng đến số lượng Methotrexate tự do (ngoài tế bào) và do đó ảnh hưởng đến sự xâm nhập vào trong tế bào cũng như sự thanh thải ở thận Nhiều loại thuốc như salicylat, sulfonamid, PABA, phenylbutazone, v.v. cạnh tranh cho mối liên kết này.
Khối lượng phân bố rõ ràng, khuếch tán mô:
Sau khi tiêm tĩnh mạch, Methotrexate được phân bố nhanh chóng với thể tích bằng 18% trọng lượng cơ thể, tương ứng với không gian ngoại bào và do đó trong một thể tích bằng 76% trọng lượng cơ thể, tương ứng với tổng lượng nước của cơ quan gan. với tỷ lệ gan / huyết tương là 4 sau 3 giờ và 8 sau 24 giờ tiêm iv 80 mg / m2.Thuốc tập trung ở túi mật đến> 1000 lần mức huyết tương, được tiết ra cùng với mật, và cuối cùng được tái hấp thu một phần bởi niêm mạc ruột. Sự khuếch tán của Methotrexate trong khoang dưới nhện, trong khoang màng phổi và màng bụng xảy ra chậm và có các đặc điểm tương tự như vận chuyển thụ động. Nếu những "khoảng trống thứ ba" này bị giãn ra một cách bệnh lý, chẳng hạn như trong trường hợp tràn dịch màng phổi hoặc cổ chướng, chúng có thể hoạt động như một chất dự trữ và kéo dài sự tồn tại của Methotrexate trong ngăn huyết tương. Tỷ lệ nồng độ của Methotrexate trong huyết tương đối với: sữa, nước mắt, rượu và nước bọt lần lượt là 20/1, 33/1, 300/1. Các mô mà Methotrexate được ưu tiên khu trú là: ống lượn gần của nephron, biểu mô ruột và tế bào gan. Cơ chế xâm nhập của Methotrexate trong tế bào bình thường và tế bào ung thư là hoạt động, qua trung gian của chất mang màng và do đó tiêu tốn năng lượng. Methotrexate cạnh tranh với việc giảm folate để vận chuyển tích cực qua màng tế bào bằng một quá trình được trung gian bởi một chất vận chuyển hoạt động duy nhất. Ở nồng độ huyết thanh lớn hơn 100 micromolar, sự khuếch tán thụ động trở thành con đường chính mà qua đó chúng có thể đạt được nồng độ nội bào hiệu quả. Sự hấp thu thuốc của các tế bào tủy trong Các đối tượng khỏe mạnh và bệnh bạch cầu xảy ra với tốc độ chậm nhất định và mất từ 1 đến 4 giờ trước khi trạng thái cân bằng được thiết lập. Nồng độ Methotrexate đạt được trong các mô khối u cao hơn so với các mô khỏe mạnh.
Động học của hàng rào máu não:
Hàng rào máu não ngăn không cho Methotrexate dùng toàn thân xâm nhập vào thần kinh trung ương. Methotrexate liều điều trị không xuyên qua hàng rào máu não khi dùng đường uống hoặc đường tiêm. Nồng độ cao của Methotrexate trong dịch não tủy có thể thu được thông qua đường tiêm trong da. Tỷ lệ giữa dịch não tủy với huyết tương nồng độ 0,02 - 0,05. Ở liều cao, 50 mg / kg Methotrexate, nồng độ dịch não tủy đạt 7 x 10-6M / L (sau 6 giờ truyền), trong khi với liều 100 mg / kg là 3 x 10 -6M / l. Sau khi dùng Methotrexate trong khoang, thuốc từ từ rời khỏi ngăn này để đi vào tuần hoàn theo động học hai mô thức: hai thời gian bán hủy a và b lần lượt là 1,7 và 6,6 giờ. Thời gian bán hủy sau b kéo dài đến 7,3 giờ khi acetazolamide được sử dụng đồng thời, đến 7,7 giờ khi dùng probenec id (2.500 mg) hoặc 7,9 giờ khi có tăng huyết áp nội sọ.
Con đường và động học của quá trình đào thải:
Methotrexate được thải trừ qua nước tiểu, phân và mật; độ thanh thải của Methotrexate khỏi huyết tương là khoảng 110 mg / phút / m2, trong đó hơn 90% là do thận (khi chức năng thận còn nguyên vẹn). Khoảng 43% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu trong giờ đầu tiên. Một nửa liều tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 6 giờ sau khi dùng thuốc; tỷ lệ này tăng lên 90% trong vòng 24 giờ và lên đến 95% trong vòng 30 giờ. Sự thải trừ thuốc qua thận cũng như bằng cách lọc qua cầu thận xảy ra chủ yếu bằng hoạt động ống bài tiết. Dưới 2% liều dùng cho mỗi lần uống. nó được bài tiết qua phân. Sự thanh thải thuốc chậm trễ có thể xảy ra khi có "dự trữ không gian thứ ba" như trong trường hợp tràn dịch màng phổi hoặc màng bụng lớn.
Thải trừ qua thận là con đường thải trừ chủ yếu, phụ thuộc vào liều lượng và đường dùng. Có sự bài tiết hạn chế qua mật chiếm khoảng 10% hoặc ít hơn liều dùng. Một giả thuyết về tuần hoàn qua gan của Methotrexate đã được đưa ra.
Sự bài tiết ở thận diễn ra thông qua quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Suy giảm chức năng thận, cũng như việc sử dụng đồng thời các thuốc như axit hữu cơ yếu cũng trải qua quá trình bài tiết ở ống thận, có thể làm tăng rõ rệt nồng độ Methotrexate trong huyết thanh. Mối tương quan tuyệt vời giữa độ thanh thải methotrexate và độ thanh thải creatinin nội sinh đã được báo cáo. Tỷ lệ thanh thải methotrexate rất khác nhau và thường giảm ở liều cao. Sự thanh thải thuốc chậm được xác định là một trong những yếu tố chính gây ra độc tính của Methotrexate. Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng độc tính của Methotrexate đối với các mô bình thường phụ thuộc nhiều hơn vào thời gian tiếp xúc với thuốc hơn là mức tối đa đạt được. không gian, hoặc các nguyên nhân khác, nồng độ Methotrexate trong huyết thanh có thể vẫn tăng trong thời gian dài.
Độc tính tiềm ẩn của phác đồ liều cao hoặc chậm bài tiết được giảm bớt khi sử dụng canxi folinate trong giai đoạn cuối của quá trình thải trừ Methotrexate khỏi huyết tương.
Sự trao đổi chất:
Sau khi hấp thụ, Methotrexate được chuyển hóa bởi quá trình chuyển hóa trong tế bào và gan thành các dạng polyglutamate, sau đó có thể được chuyển hóa trở lại thành Methotrexate bởi hydrolase. Các polyglutamat này hoạt động như chất ức chế dihydrofolate reductase và thymidylate synthetase. Một lượng nhỏ polyglutamate Methotrexate có thể tồn tại trong các mô trong một thời gian dài. Khả năng lưu giữ và tác dụng dược lý kéo dài của các chất chuyển hóa có hoạt tính này khác nhau đối với các loại tế bào, mô và khối u khác nhau. Một lượng nhỏ chuyển đổi thành 7-hydroxymethotrexate có thể xảy ra ở liều lượng thường được kê đơn. Sự tích lũy chất chuyển hóa này có thể trở nên đáng kể ở liều cao được sử dụng cho sarcoma tạo xương. Độ hòa tan trong nước của 7-hydroxymethotrexate thấp hơn 3-5 lần so với Methotrexate.
Khoảng 6% liều dùng i.v. và 35% liều dùng theo đường uống được chuyển hóa thành 7-hydroxy-methotrexate trong tuần hoàn ruột, nhờ tác dụng của aldehyde oxidase, và thành 2,4 diamino-N10-methylpteroic acid (DAMPA) do tác động của hệ vi khuẩn đường ruột . Các chất chuyển hóa này được phân lập và xác định trong huyết tương và nước tiểu của bệnh nhân, trong khi các dẫn xuất polyglutamate của Methotrexate được tìm thấy trong gan. 7-hydroxy-methotrexate sẽ gây ra độc tính trên thận của thuốc được sử dụng ở liều cao do khả năng hòa tan trong nước kém.
Thời gian bán hủy: Thời gian bán hủy cuối được báo cáo đối với Methotrexate là khoảng 3-10 giờ đối với bệnh nhân đang điều trị viêm khớp dạng thấp hoặc điều trị ung thư liều thấp (dưới 30 mg / m2). Đối với bệnh nhân dùng Methotrexate liều cao, thời gian bán thải cuối cùng là 8 - 15 giờ.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
LD50 ở chuột là 94 ± 9 mg / kg khi dùng thuốc; Thay vào đó, kết quả là 180 ± 45 mg / kg khi dùng đường uống. Ở chuột, LD50 thay đổi từ 6 đến 25 mg / kg đối với i.p.
Khi dùng Methotrexate cho chuột từ ngày thứ 14 đến ngày thứ 18 của thai kỳ, nó có thể gây ra: giảm cân ở mẹ, hấp thu, sẩy thai hoặc thai suy nhược. Thuốc có thể gây đình chỉ thai nghén ở nhiều loài động vật khác nhau như: chuột nhắt, chuột cống, thỏ. Chán ăn, tiêu chảy ra nước và chảy máu âm đạo đôi khi đã được quan sát thấy ở động vật dùng thuốc với liều lặp lại trên 0,5 mg / kg, trong khi với liều đơn 1,6 mg / kg không tìm thấy tác dụng nào. Methotrexate, giống như hầu hết các loại thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, đã cho thấy đặc tính gây ung thư ở động vật trong các điều kiện thí nghiệm cụ thể.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
METHOTREXATE 50 mg bột pha dung dịch tiêm:
Natri clorua, Natri hydroxit. Không chứa chất bảo quản.
METHOTREXATE 500 mg bột pha dung dịch tiêm:
Natri Hidroxit. Không chứa chất bảo quản.
METHOTREXATE 1 g bột pha dung dịch tiêm:
Natri Hidroxit. Không chứa chất bảo quản.
METHOTREXATE 50 mg / 2ml dung dịch tiêm:
Natri hydroxit, natri clorua, nước pha tiêm.
Không chứa chất bảo quản.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm:
Natri hydroxit, natri clorua, nước pha tiêm.
Không chứa chất bảo quản.
METHOTREXATE 1g / 10ml dung dịch tiêm:
Natri hydroxit, nước pha tiêm.
Không chứa chất bảo quản.
Dung dịch METHOTREXATE 5g / 50 m1 để tiêm:
Natri hydroxit, nước pha tiêm.
Không chứa chất bảo quản.
06.2 Không tương thích
Methotrexate tương thích với: dextrose trong Ringer lactat, dextrose trong Ringer, dextrose trong natri clorua, dextrose trong nước, Ringer lactat, natri clorua.
Methotrexate không được dùng chung với các thuốc khác trong cùng một dịch truyền.
06.3 Thời gian hiệu lực
Bột pha tiêm: 3 năm.
Dung dịch tiêm: 2 năm.
Hạn sử dụng đề cập đến sản phẩm trong bao bì còn nguyên vẹn, được bảo quản đúng cách.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Bột methotrexate cho dung dịch tiêm: bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 ° C.
Tránh ánh sáng và độ ẩm.
Sản phẩm nên được sử dụng ngay sau khi pha; bất kỳ dung dịch không sử dụng nào phải được loại bỏ.
Dung dịch methotrexate để tiêm: bảo quản ở nhiệt độ từ 15 ° C-22 ° C. Tránh ánh sáng.
Sản phẩm không thể được sử dụng lại sau lần thu hồi đầu tiên; bất kỳ dung dịch không sử dụng nào phải được loại bỏ.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Bột methotrexate cho dung dịch tiêm:
Chai thủy tinh loại I hoặc III - Nút cao su dùng để đông khô, có nút nhôm.
- chai 50 mg
- chai 500 mg
- 1 g chai
Dung dịch methotrexate để tiêm:
Chai thủy tinh loại I
Nắp cao su có gioăng nhôm.
- chai 50 mg / 2 ml
- chai 500 mg / 20 ml
- 1 g / chai 10 ml
- chai 5 g / 50 ml
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Mỗi chai chỉ sử dụng một lần.
Nếu có kết tủa thì phải loại bỏ dung dịch.
Không dùng Methotrexate với các thuốc khác trong cùng một dịch truyền.
Những người tiếp xúc với thuốc điều trị ung thư hoặc làm việc trong khu vực sử dụng các loại thuốc này, có thể tiếp xúc với các tác nhân này qua đường không khí hoặc tiếp xúc trực tiếp với các vật bị ô nhiễm. Có thể giảm các ảnh hưởng sức khỏe tiềm tàng bằng cách tuân thủ các quy trình thể chế, hướng dẫn đã xuất bản và các quy định địa phương liên quan đến việc chuẩn bị, quản lý, vận chuyển và tiêu hủy các loại thuốc nguy hiểm. Không có thỏa thuận chung rằng tất cả các thủ tục được khuyến nghị trong hướng dẫn là cần thiết và thích hợp
Bột methotrexate cho dung dịch tiêm:
Pha dung dịch pha tiêm Methotrexate 500 mg và Methotrexate 1 g ngay trước khi sử dụng với 10 ml và 20 ml nước pha tiêm hoặc dung dịch muối sinh lý hoặc dextrose 5%, không chứa chất bảo quản để thu được dung dịch có nồng độ 50 mg / ml, pha lại chai chứa 1 g methotrexate với 19,4 ml chất lỏng.
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch pha tiêm phải được pha ngay trước khi dùng với nước pha tiêm 20 ml nước.
Khi dùng Methotrexate liều cao bằng đường truyền tĩnh mạch, pha loãng tổng liều trong dung dịch dextrose 5%.
Đối với đường tiêm trong da, pha đến nồng độ 1 mg / ml bằng dung dịch vô trùng thích hợp, không chứa chất bảo quản, chẳng hạn như nước muối.
Dung dịch methotrexate để tiêm
Nếu cần, có thể pha loãng thêm dung dịch ngay trước khi sử dụng bằng nước muối sinh lý hoặc dung dịch dextrose 5%, không chứa chất bảo quản.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
Methotrexate 50 mg bột pha tiêm - A.I.C. Sđt 019888041
Methotrexate 500 mg bột pha tiêm - A.I.C. Sđt 019888054
Methotrexate 1 g bột pha dung dịch tiêm - A.I.C. Sđt 019888104
Methotrexate 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm - A.I.C. Sđt 019888080
Methotrexate 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm - A.I.C. Sđt 019888092
Methotrexate dung dịch tiêm 1 g / 10 ml - A.I.C. Sđt 019888066
Methotrexate dung dịch tiêm 5 g / 50 ml - A.I.C. Sđt 019888078
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Methotrexate 50 mg bột pha dung dịch tiêm - tháng 9 năm 1963 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate 500 mg bột để hòa tan. tiêm: Tháng 9 năm 1984 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate 1 g bột pha dung dịch tiêm: tháng 4 năm 2000 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate 50 mg / 2 ml dung dịch tiêm: tháng 4 năm 2000 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate 500 mg / 20 ml dung dịch tiêm: tháng 4 năm 2000 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate dung dịch tiêm 1 g / 10 ml: tháng 4 năm 2000 / tháng 6 năm 2005
Methotrexate dung dịch tiêm 5 g / 50 ml: tháng 4 năm 2000 / tháng 6 năm 2005
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
Tháng 3 năm 2009