Thành phần hoạt tính: Clopidogrel, axit Acetylsalicylic
DuoPlavin 75 mg / 75 mg viên nén bao phim
Các gói chèn Duoplavin có sẵn cho các kích thước gói:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg viên nén bao phim
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg viên nén bao phim
Chỉ định Tại sao Duoplavin được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
DuoPlavin chứa clopidogrel và axit acetylsalicylic (ASA), và thuộc về một nhóm thuốc được gọi là chất chống kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu là những phần tử có kích thước siêu nhỏ của máu kết tụ lại với nhau trong quá trình đông máu. Bằng cách ngăn chặn sự kết tụ này trong một số loại mạch máu (được gọi là động mạch), các chất chống kết tập tiểu cầu làm giảm khả năng hình thành cục máu đông (một hiện tượng được gọi là huyết khối xơ vữa).
Người lớn dùng DuoPlavin để ngăn ngừa hình thành cục máu đông trong các động mạch cứng có thể gây ra các biến cố huyết khối (như đột quỵ, đau tim hoặc tử vong).
DuoPlavin đã được kê đơn cho bạn thay vì hai loại thuốc riêng biệt, clopidogrel và ASA, để giúp ngăn ngừa cục máu đông vì trước đó bạn đã bị một loại đau ngực nghiêm trọng được gọi là 'đau thắt ngực không ổn định' hoặc đau tim (đau tim cơ tim). Để điều trị tình trạng này, bác sĩ có thể đã đặt một stent vào động mạch bị tắc hoặc hẹp để khôi phục lưu lượng máu.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Duoplavin
Không dùng DuoPlavin
- Nếu bạn bị dị ứng với clopidogrel, axit acetylsalicylic (ASA) hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
- Nếu bạn bị dị ứng với các loại thuốc khác được gọi là thuốc chống viêm không steroid, thường được sử dụng để điều trị các tình trạng đau và / hoặc viêm của cơ hoặc khớp.
- Nếu bạn có một tình trạng bệnh lý bao gồm hen suyễn, chảy nước mũi (chảy nước mũi) và polyp mũi (một dạng phát triển trong mũi).
- Nếu bạn bị chảy máu tích cực, chẳng hạn như loét dạ dày hoặc chảy máu trong một khu vực của não.
- Nếu bạn bị bệnh gan nặng.
- Nếu bạn bị bệnh thận nặng.
- Nếu bạn đang trong ba tháng cuối của thai kỳ
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Duoplavin
Nếu bất kỳ trường hợp nào được đề cập dưới đây xảy ra, hãy cho bác sĩ biết trước khi dùng DuoPlavin:
nếu bạn có nguy cơ chảy máu chẳng hạn như:
- một tình trạng sức khỏe khiến bạn có nguy cơ bị chảy máu trong (chẳng hạn như "loét dạ dày)
- rối loạn máu khiến bạn dễ bị chảy máu trong (chảy máu bên trong bất kỳ mô, cơ quan hoặc khớp nào trong cơ thể)
- một chấn thương nghiêm trọng gần đây
- phẫu thuật gần đây (bao gồm cả phẫu thuật nha khoa)
- phẫu thuật theo lịch trình (bao gồm cả phẫu thuật nha khoa) trong 7 ngày tới nếu bạn có cục máu đông trong "động mạch não (đột quỵ do thiếu máu cục bộ) đã xảy ra trong 7 ngày qua
- nếu bạn bị bệnh thận hoặc gan
- nếu bạn đã từng bị hen suyễn hoặc có bất kỳ phản ứng dị ứng nào bao gồm cả phản ứng với bất kỳ loại thuốc nào được sử dụng để điều trị bệnh của bạn
- nếu bạn bị bệnh gút,
- nếu bạn có một tình trạng được gọi là thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), do nguy cơ mắc một dạng thiếu máu cụ thể (số lượng hồng cầu thấp).
Khi bạn đang dùng DuoPlavin:
Bạn phải thông báo cho bác sĩ của bạn
- trong trường hợp bạn cần phải phẫu thuật (bao gồm cả phẫu thuật nha khoa)
- nếu bạn bị đau dạ dày hoặc đau bụng hoặc "chảy máu trong dạ dày hoặc ruột" (phân màu đỏ hoặc đen)
- Bạn phải báo cho bác sĩ ngay lập tức nếu bạn phát triển một tình trạng y tế được gọi là ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối hoặc PTT, bao gồm sốt và bầm tím dưới da xuất hiện dưới dạng các nốt đỏ, có hoặc không kèm theo mệt mỏi, lú lẫn, vàng da hoặc mắt không rõ nguyên nhân (vàng da ).
- Nếu bạn tự cắt hoặc bị thương, có thể mất nhiều thời gian hơn bình thường để máu ngừng chảy. Điều này là do cách hoạt động của thuốc vì nó ngăn ngừa hình thành cục máu đông. Đối với các vết thương và vết cắt nhỏ, chẳng hạn như tự cắt hoặc cạo râu, điều này thường không thành vấn đề. Tuy nhiên, nếu bạn lo lắng về tình trạng chảy máu của mình, bạn nên liên hệ ngay với bác sĩ (xem phần "Các tác dụng phụ có thể xảy ra").
- Bác sĩ có thể yêu cầu xét nghiệm máu.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Việc sử dụng DuoPlavin không được khuyến cáo ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Có thể có mối liên quan giữa axit acetylsalicylic (ASA) và hội chứng Reye khi trẻ em hoặc thanh thiếu niên bị nhiễm vi rút dùng thuốc có chứa ASA. Hội chứng Reye là một căn bệnh rất hiếm gặp có thể gây tử vong.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể làm thay đổi tác dụng của Duoplavin
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác.
Một số loại thuốc có thể ảnh hưởng đến việc sử dụng DuoPlavin hoặc ngược lại.
Đặc biệt bạn nên nói với bác sĩ nếu bạn đang dùng:
- thuốc uống chống đông máu, thuốc dùng để giảm đông máu
- ASA hoặc một loại thuốc chống viêm không steroid khác, thường được sử dụng để điều trị các tình trạng đau và / hoặc viêm của cơ hoặc khớp
- heparin hoặc bất kỳ loại thuốc tiêm nào khác được sử dụng để giảm đông máu
- omeprazole, esomeprazole hoặc cimetidine, các loại thuốc được sử dụng để điều trị các vấn đề về dạ dày, methotrexate, một loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh khớp nặng (viêm khớp dạng thấp) hoặc bệnh da (bệnh vẩy nến)
- probenecid, benzbromarone hoặc sulfinpyrazone, các loại thuốc dùng để điều trị bệnh gút
- fluconazole, voriconazole, ciprofloxacin hoặc chloramphenicol, các loại thuốc dùng để chống nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm
- carbamazepine hoặc oxcarbazepine, thuốc điều trị một số dạng động kinh
- ticlopidine, các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác,
- một chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (bao gồm, nhưng không giới hạn ở, fluoxetine hoặc fluvoxamine), các loại thuốc thường được sử dụng để điều trị trầm cảm,
- moclobemide, một loại thuốc dùng để điều trị trầm cảm.
Bạn nên ngừng bất kỳ điều trị clopidogrel nào khác trong khi dùng DuoPlavin.
Việc sử dụng ASA không thường xuyên (không quá 1.000 mg trong 24 giờ) thường không gây ra vấn đề gì, nhưng việc sử dụng ASA kéo dài trong các trường hợp khác nên được thảo luận với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Không sử dụng thuốc này trong ba tháng cuối của thai kỳ.
Tốt hơn là không sử dụng thuốc này trong ba tháng đầu và ba tháng cuối của thai kỳ.
Nếu bạn đang mang thai hoặc nghi ngờ rằng mình đang mang thai, hãy cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết trước khi dùng DuoPlavin. Nếu bạn có thai khi đang dùng DuoPlavin, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ ngay lập tức, vì khuyến cáo không nên dùng DuoPlavin trong thời kỳ mang thai.
Bạn không nên cho con bú trong khi sử dụng thuốc này.
Nếu bạn đang cho con bú hoặc dự định cho con bú, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào.
Lái xe và sử dụng máy móc
DuoPlavin có ít khả năng ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
DuoPlavin chứa lactose
Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn bị "không dung nạp một số loại đường (ví dụ như lactose), hãy tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
DuoPlavin chứa dầu thầu dầu hydro hóa
Điều này có thể gây đau bụng và tiêu chảy.
Liều lượng, phương pháp và thời gian quản lý Cách sử dụng Duoplavin: Định vị
Luôn dùng thuốc này đúng như bác sĩ hoặc dược sĩ đã nói với bạn. Nếu bạn không chắc chắn, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Liều khuyến cáo là một viên DuoPlavin mỗi ngày, uống với một cốc nước trong hoặc giữa các bữa ăn.
Bạn phải dùng thuốc vào cùng một thời điểm mỗi ngày.
Căn cứ vào tình trạng của bạn, bác sĩ sẽ xác định thời gian điều trị bằng DuoPlavin. Nếu bạn đã bị đau tim, thuốc này nên được kê đơn trong ít nhất 4 tuần. Trong mọi trường hợp, DuoPlavin phải được dùng trong thời gian bao lâu mà bác sĩ cho là cần thiết.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Duoplavin
Nếu bạn dùng nhiều DuoPlavin hơn mức cần thiết
Liên hệ với bác sĩ của bạn hoặc phòng cấp cứu của bệnh viện gần nhất nếu có nguy cơ chảy máu cao hơn.
Nếu bạn quên dùng DuoPlavin
Nếu bạn quên uống một liều thuốc, nhưng hãy nhớ trong vòng 12 giờ so với thời gian bình thường của bạn, hãy uống một viên ngay lập tức và sau đó uống viên tiếp theo vào thời điểm thông thường.
Nếu đã hơn 12 giờ, bạn chỉ cần uống liều tiếp theo vào thời điểm thông thường, không nên uống gấp đôi để bù cho một viên đã quên.
Đối với các gói 14, 28 và 84 viên, bạn có thể kiểm tra ngày uống viên DuoPlavin cuối cùng bằng cách xem lịch in trên vỉ.
Nếu bạn ngừng dùng DuoPlavin
Đừng ngừng điều trị trừ khi bác sĩ yêu cầu bạn. Trước khi ngừng hoặc bắt đầu lại điều trị, hãy liên hệ với bác sĩ của bạn.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Duoplavin là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu:
- sốt, có dấu hiệu nhiễm trùng hoặc suy nhược nghiêm trọng. Những tác động này có thể do một số tế bào máu giảm hiếm gặp
- dấu hiệu của các vấn đề về gan như vàng da và / hoặc mắt (vàng da), có hoặc không có xuất huyết xuất hiện dưới da như các nốt đỏ và / hoặc nhầm lẫn (xem phần "Cảnh báo và đề phòng")
- sưng trong miệng hoặc rối loạn da như phát ban, ngứa, mụn nước. Đây có thể là dấu hiệu của phản ứng dị ứng
Tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo với DuoPlavin là chảy máu. Chảy máu có thể biểu hiện như chảy máu trong dạ dày hoặc ruột, bầm tím, bầm tím (chảy máu bất thường hoặc bầm tím dưới da), chảy máu cam, tiểu ra máu. Trong một số trường hợp, chảy máu trong mắt, nội sọ cũng đã được báo cáo. (Đặc biệt ở người cao tuổi), ở phổi và khớp.
Nếu bạn bị chảy máu kéo dài khi dùng DuoPlavin
Nếu bạn tự cắt hoặc bị thương, có thể mất nhiều thời gian hơn bình thường để máu ngừng chảy. Điều này là do cách hoạt động của thuốc vì nó ngăn ngừa hình thành cục máu đông. Đối với các vết thương và vết cắt nhỏ, chẳng hạn như tự cắt hoặc cạo râu, điều này thường không thành vấn đề. Tuy nhiên, nếu bạn lo lắng về tình trạng chảy máu của mình, bạn nên liên hệ ngay với bác sĩ (xem phần 2 'Cảnh báo và biện pháp phòng ngừa').
Các tác dụng phụ khác bao gồm:
Các tác dụng phụ thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1/10 bệnh nhân):
Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu và ợ chua.
Các tác dụng phụ không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 bệnh nhân):
Nhức đầu, loét dạ dày, nôn mửa, buồn nôn, táo bón, dư thừa khí trong dạ dày hoặc ruột, phát ban, ngứa, chóng mặt, cảm giác ngứa ran và tê.
Tác dụng phụ hiếm gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1000 bệnh nhân):
Chóng mặt
Tác dụng phụ rất hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10.000 bệnh nhân):
Vàng da (vàng da và / hoặc mắt); ợ chua và / hoặc thực quản (cổ họng), đau bụng dữ dội có hoặc không kèm theo đau lưng; sốt, khó thở đôi khi kết hợp với ho; các phản ứng dị ứng tổng quát (ví dụ: cảm giác ấm áp lan rộng kèm theo tình trạng khó chịu đột ngột đến ngất xỉu); sưng tấy miệng; phồng rộp da; dị ứng da; bỏng miệng (viêm miệng); giảm huyết áp; lú lẫn; ảo giác; đau các khớp; đau cơ; thay đổi vị giác, viêm các mạch động mạch nhỏ.
Tác dụng không mong muốn với tần suất không được biết (không thể ước tính tần suất từ dữ liệu có sẵn):
Loét đục lỗ, ù tai, giảm thính lực, phản ứng dị ứng đột ngột đe dọa tính mạng, bệnh thận, hạ đường huyết, bệnh gút (một tình trạng đặc trưng bởi đau và sưng khớp do các tinh thể axit uric), tình trạng dị ứng thực phẩm trở nên tồi tệ hơn và một dạng cụ thể của thiếu máu (số lượng tế bào hồng cầu thấp) (xem phần "Cảnh báo và đề phòng".
Ngoài ra, bác sĩ có thể xác định những thay đổi trong xét nghiệm máu hoặc nước tiểu của bạn.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên hộp và vỉ sau EXP. Hạn sử dụng là ngày cuối cùng của tháng đó.
Bảo quản dưới 25 ° C.
Không sử dụng thuốc này nếu bạn nhận thấy bất kỳ dấu hiệu suy giảm rõ ràng nào.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Những gì DuoPlavin chứa
Các thành phần hoạt tính là clopidogrel và axit acetylsalicylic (ASA). Mỗi viên chứa 75 mg clopidogrel (dưới dạng hydro sulfat) và 75 mg axit acetylsalicylic. Các thành phần khác là:
- lõi viên: mannitol (E421), macrogol 6000, cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose ít thay thế, tinh bột ngô, dầu thầu dầu hydro hóa, (xem phần "DuoPlavin chứa dầu thầu dầu hydro hóa"), axit stearic và silica khan dạng keo
- lớp phủ viên: monohydrat lactose (xem phần "DuoPlavin chứa lactose"), hypromellose (E464), titanium dioxide (E171), triacetin (E1518), oxit sắt màu vàng (E172)
- chất đánh bóng: sáp carnauba
DuoPlavin trông như thế nào và nội dung của gói
Viên nén DuoPlavin 75 mg / 75 mg có hình bầu dục, hơi lồi, màu vàng, bao phim, có in chữ "C75" ở một mặt và "A75" ở mặt còn lại. DuoPlavin được cung cấp trong các hộp có chứa:
- Viên nén 14, 28, 30 và 84 trong vỉ nhôm / nhôm
- Viên nén 30x1, 50x1, 90x1 và 100x1 trong vỉ nhôm / nhôm đục lỗ một liều.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
BẢNG HIỆU DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG BỌC PHIM
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên nén bao phim chứa 75 mg clopidogrel (dưới dạng hydro sulfat) và 75 mg axit acetylsalicylic (ASA).
Tá dược với các tác dụng đã biết:
Mỗi viên nén bao phim chứa 7 mg lactose và 3,3 mg dầu thầu dầu hydro hóa.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên nén bao phim (viên nén).
Màu vàng, hình bầu dục, hơi hai mặt lồi, được khắc chữ "C75" ở một mặt và "A75" ở mặt còn lại.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
DuoPlavin được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối ở bệnh nhân người lớn đã được điều trị bằng clopidogrel và axit acetylsalicylic (ASA).
DuoPlavin là một loại thuốc bao gồm một sự kết hợp liều lượng cố định được chỉ định để tiếp tục điều trị trong:
• hội chứng mạch vành cấp tính không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), kể cả bệnh nhân được đặt stent sau can thiệp mạch vành qua da
• hội chứng mạch vành cấp với đoạn ST chênh lên ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc là ứng viên của liệu pháp tiêu huyết khối.
Để biết thêm thông tin, hãy xem phần 5.1.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Liều lượng
Người lớn và người già
DuoPlavin được dùng với liều duy nhất hàng ngày là 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin được thực hiện sau khi bắt đầu điều trị bằng clopidogrel và ASA được cung cấp riêng biệt.
- Ở bệnh nhân hội chứng vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): Thời gian điều trị tối ưu chưa được chính thức thiết lập. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng lên đến 12 tháng và lợi ích tối đa đạt được sau 3 tháng (xem phần 5.1).
- Ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp với đoạn ST chênh lên: Điều trị nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi bắt đầu xuất hiện các triệu chứng và tiếp tục trong ít nhất 4 tuần. Lợi ích của việc kết hợp clopidogrel với ASA sau 4 tuần vẫn chưa được nghiên cứu trong bối cảnh này (xem phần 5.1).
Nếu bạn bỏ lỡ một liều:
• trong vòng 12 giờ so với giờ dự kiến thông thường: bệnh nhân nên dùng liều ngay lập tức và uống liều tiếp theo vào giờ dự kiến thông thường.
• ngoài 12 giờ: bệnh nhân nên dùng liều theo lịch trình thông thường và không dùng hai liều cùng một lúc.
Dân số nhi khoa
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của DuoPlavin ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Suy thận
DuoPlavin không được dùng cho bệnh nhân suy thận nặng (xem phần 4.3).
Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình còn hạn chế (xem phần 4.4). Do đó, nên thận trọng khi sử dụng DuoPlavin cho những bệnh nhân này.
Suy gan
DuoPlavin không được dùng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.3).
Kinh nghiệm điều trị ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan mức độ trung bình có thể bị xuất huyết tạng còn hạn chế (xem phần 4.4). Do đó, nên thận trọng khi sử dụng DuoPlavin cho những bệnh nhân này.
Phương pháp điều trị
Dùng bằng miệng.
Nó có thể được dùng cùng hoặc không với bữa ăn.
04.3 Chống chỉ định
Do sự hiện diện của cả hai thành phần trong thuốc, DuoPlavin được chống chỉ định trong trường hợp:
• Quá mẫn với các hoạt chất hoặc với một trong các tá dược được liệt kê trong phần 6.1.
• Suy gan nặng.
• Chảy máu bệnh lý đang tiến triển chẳng hạn như. khi bị loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết
nội sọ.
Hơn nữa, do sự hiện diện của ASA, việc sử dụng nó cũng bị chống chỉ định trong trường hợp:
• Quá mẫn với thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và hội chứng hen, viêm mũi và polyp mũi. Bệnh nhân mắc chứng tăng tế bào mastocytosis từ trước, trong đó việc sử dụng axit acetylsalicylic có thể gây ra các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm sốc tuần hoàn với đỏ bừng, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh và nôn mửa).
• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
• Ba tháng cuối của thai kỳ (xem phần 4.6).
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Rối loạn chảy máu và huyết học
Do nguy cơ chảy máu và các phản ứng có hại về huyết học, nên xem xét công thức máu đầy đủ và / hoặc các xét nghiệm thích hợp khác bất cứ khi nào các triệu chứng lâm sàng gợi ý chảy máu xảy ra trong khi điều trị (xem phần 4.8). được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có thể có nguy cơ tăng chảy máu sau chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác và ở những bệnh nhân đang điều trị bằng các NSAID khác bao gồm chất ức chế COX-2, chất ức chế glycoprotein IIb / IIIa, chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs ), hoặc thuốc làm tan huyết khối. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ về bất kỳ dấu hiệu chảy máu nào, bao gồm chảy máu ẩn, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị và / hoặc sau các thủ thuật hoặc phẫu thuật tim xâm lấn. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời DuoPlavin và thuốc chống đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng cường độ chảy máu (xem phần 4.5).
Trước khi trải qua bất kỳ cuộc phẫu thuật nào và trước khi dùng một loại thuốc mới, bệnh nhân nên nói với bác sĩ và nha sĩ rằng họ đang được điều trị bằng DuoPlavin. Nếu bệnh nhân phải trải qua một cuộc phẫu thuật chọn lọc, cần xem xét lại nhu cầu điều trị bằng hai thuốc chống kết tập tiểu cầu và xem xét khả năng chỉ sử dụng một thuốc chống kết tập tiểu cầu. trước khi phẫu thuật.
DuoPlavin kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng cho những bệnh nhân có tổn thương dễ chảy máu (đặc biệt là đường tiêu hóa và nội nhãn).
Bệnh nhân cũng nên được cảnh báo rằng việc sử dụng DuoPlavin có thể kéo dài thời gian chảy máu và họ nên thông báo cho bác sĩ của mình trong trường hợp chảy máu bất thường (theo vị trí hoặc thời gian).
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (PTT)
Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) đã được báo cáo rất hiếm khi xảy ra sau khi sử dụng clopidogrel, đôi khi sau khi tiếp xúc ngắn. Điều này được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu vi mô liên quan hoặc với các vấn đề thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt.
TTP là một tình trạng có khả năng gây tử vong, cần được điều trị ngay lập tức bao gồm cả phương pháp điện di.
Bệnh máu khó đông mắc phải
Bệnh máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi sử dụng clopidogrel. Trong trường hợp kéo dài Thời gian Thromboplastin Một phần (aPTT) hoạt hóa cô lập có hoặc không kèm theo chảy máu, bệnh máu khó đông mắc phải cần được xem xét. Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định mắc bệnh máu khó đông nên được các chuyên gia y tế quản lý và điều trị. Nên ngừng điều trị bằng clopidogrel.
Cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua hoặc đột quỵ gần đây
Sự kết hợp ASA với clopidogrel đã làm tăng xuất huyết lớn ở những bệnh nhân bị cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua gần đây hoặc đột quỵ, những người có nguy cơ tái phát các biến cố thiếu máu cục bộ cao.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Di truyền dược lý: Khi sử dụng clopidogrel ở liều khuyến cáo ở những bệnh nhân chuyển hóa kém CYP2C19, sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel bị giảm và ảnh hưởng nhỏ đến chức năng tiểu cầu. Các xét nghiệm có sẵn để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.
Vì clopidogrel được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần bởi CYP2C19, việc sử dụng thuốc ức chế hoạt động của enzym này dự kiến sẽ dẫn đến giảm nồng độ dược lý của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Để phòng ngừa, không khuyến khích sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình (xem phần 4.5 để biết danh sách các chất ức chế CYP2C19; xem thêm phần 5.2).
Phản ứng chéo giữa các thienopyridin
Bệnh nhân nên được đánh giá tiền sử quá mẫn với thienopyridin trên lâm sàng (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) vì phản ứng chéo đã được báo cáo giữa các thienopyridin (xem phần 4.8). Thienopyridin có thể gây ra các phản ứng dị ứng từ trung bình đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc các phản ứng chéo về huyết học như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Những bệnh nhân đã từng bị dị ứng và / hoặc phản ứng huyết học trước đó với một thienopyridine có thể tăng nguy cơ phát triển bệnh tương tự hoặc "phản ứng khác với" một thienopyridine khác. Nên theo dõi các dấu hiệu quá mẫn ở những bệnh nhân đã biết dị ứng với thienopyridin.
Cần thận trọng do sự hiện diện của ASA
• ở những bệnh nhân có tiền sử hen suyễn hoặc rối loạn dị ứng, do tăng nguy cơ phản ứng quá mẫn
• ở những bệnh nhân bị bệnh gút, vì liều lượng thấp của ASA làm tăng nồng độ urat
• ở trẻ em và thanh niên dưới 18 tuổi, vì có thể có mối liên quan giữa ASA và hội chứng Reye. Hội chứng Reye là một căn bệnh rất hiếm gặp, có thể gây tử vong.
• Thuốc này nên được sử dụng dưới sự giám sát y tế chặt chẽ ở những bệnh nhân bị thiếu hụt glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD), do nguy cơ tan máu (xem phần 4.8).
Hệ tiêu hóa (GI)
DuoPlavin nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết dạ dày tá tràng hoặc bị rối loạn tiêu hóa trên nhẹ vì những bệnh này có thể do loét dạ dày có thể dẫn đến chảy máu dạ dày. Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (GI) bao gồm đau dạ dày, nóng rát, buồn nôn, nôn và xuất huyết tiêu hóa đã được báo cáo. Các rối loạn nhỏ ở đường tiêu hóa, chẳng hạn như khó tiêu, thường gặp và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Theo dõi các dấu hiệu loét đường tiêu hóa và chảy máu, ngay cả khi không có rối loạn tiêu hóa trước đó Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và những biện pháp xử lý nếu chúng xảy ra (xem phần 4.8).
Tá dược vừa đủ
DuoPlavin có chứa lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp-lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc. Thuốc này có chứa dầu thầu dầu hydro hóa có thể gây đau bụng và tiêu chảy.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Thuốc uống chống đông máu
Không nên dùng đồng thời DuoPlavin và thuốc chống đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng cường độ chảy máu (xem phần 4.4). Mặc dù, dùng clopidogrel 75 mg / ngày không làm thay đổi dược động học của S-warfarin hoặc Tỷ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) ở bệnh nhân điều trị lâu dài với warfarin, dùng đồng thời clopidogrel và warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu do tác dụng. độc lập về cầm máu.
Chất ức chế glycoprotein IIb / IIIa
Nên thận trọng khi dùng DuoPlavin cho những bệnh nhân dùng đồng thời với chất ức chế glycoprotein IIb / IIIa (xem phần 4.4).
Heparin
Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở những đối tượng khỏe mạnh, sau khi sử dụng clopidogrel, không cần điều chỉnh liều heparin cũng như không thay đổi tác dụng của heparin trên quá trình đông máu. Dùng đồng thời với heparin không có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel gây ra. Có thể xảy ra tương tác dược lực học giữa DuoPlavin và heparin, làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng đồng thời (xem phần 4.4).
Thuốc làm tan huyết khối
Tính an toàn của việc dùng đồng thời clopidogrel, fibrin hoặc các thuốc làm tan huyết khối đặc hiệu không phảifibrin và heparin đã được nghiên cứu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tính. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa lâm sàng tương tự như tỷ lệ được quan sát thấy khi dùng thuốc làm tan huyết khối và heparin cùng với ASA (xem phần 4.8). xem phần 4.4).
NSAID
Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời clopidogrel và naproxen làm tăng xuất huyết tiêu hóa ẩn. Do đó, việc sử dụng đồng thời NSAID bao gồm cả chất ức chế COX-2 không được khuyến cáo (xem phần 4.4).
Dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng ibuprofen có thể ức chế tác dụng của aspirin liều thấp đối với sự kết tập tiểu cầu khi dùng đồng thời. Tuy nhiên, những hạn chế của dữ liệu này và sự không chắc chắn xung quanh việc ngoại suy dữ liệu ex vivo từ tình huống lâm sàng ngụ ý rằng không thể đưa ra kết luận chắc chắn về việc sử dụng ibuprofen thường xuyên và không có tác dụng lâm sàng nào được coi là có khả năng xảy ra đối với việc sử dụng ibuprofen không thường xuyên (xem phần 5.1).
Metamizole
Metamizole có thể làm giảm tác dụng của ASA đối với sự kết tập tiểu cầu khi dùng đồng thời. Do đó, sự kết hợp này nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân dùng ASA liều thấp để bảo vệ tim mạch.
Các chất ức chế tái hấp thu Serotonin có chọn lọc (SSRI)
Vì SSRI ảnh hưởng đến hoạt hóa tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi dùng đồng thời SSRI với clopidogrel.
Điều trị đồng thời khác với clopidogrel
Vì clopidogrel được chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần bởi CYP2C19, việc sử dụng các sản phẩm thuốc ức chế hoạt động của enzym này dự kiến sẽ dẫn đến giảm nồng độ dược lý của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Mức độ liên quan lâm sàng của tương tác này là không chắc chắn. Để phòng ngừa, không khuyến khích sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình (xem phần 4.4 và 5.2).
Thuốc ức chế CYP2C19 bao gồm omeprazole và esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxcarbazepine và chloramphenicol.
Thuốc ức chế bơm proton (PPI):
Sử dụng omeprazole, liều duy nhất 80 mg / ngày và clopidogrel đồng thời và cách nhau 12 giờ, làm giảm 45% tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính (liều nạp) và 40% (liều duy trì). ức chế kết tập tiểu cầu 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì). Dữ liệu mâu thuẫn về ý nghĩa lâm sàng của tương tác dược động học (PK) / dược lực học (PD) về các biến cố tim mạch chính đã được báo cáo trong cả nghiên cứu lâm sàng và quan sát. Để phòng ngừa, không khuyến khích sử dụng đồng thời omeprazole hoặc esomeprazole (xem phần 4.4).
Sự giảm tiếp xúc với chất chuyển hóa ít rõ rệt hơn được quan sát thấy với pantoprazole và lansoprazole.
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính đã giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi điều trị đồng thời với pantoprazole 80 mg, ngày một lần. Điều này có liên quan đến việc giảm ức chế kết tập tiểu cầu trung bình lần lượt là 15% và 11%. Những kết quả này chỉ ra rằng có thể dùng clopidogrel cùng với pantoprazole.
Không có bằng chứng cho thấy các thuốc hạ axit dạ dày khác như thuốc chẹn H2 (ngoại trừ cimetidine là chất ức chế CYP2C19) hoặc thuốc kháng axit can thiệp vào hoạt động chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel.
Thuốc khác
Nhiều nghiên cứu lâm sàng khác đã được thực hiện với clopidogrel và các liệu pháp dùng đồng thời khác để khảo sát các tương tác dược lực học và dược động học tiềm năng. Không có tương tác dược lực học liên quan nào được ghi nhận khi dùng clopidogrel với atenolol hoặc nifedipine một mình hoặc kết hợp. Hơn nữa, hoạt tính dược lực học của clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng đồng thời phenobarbital hoặc estrogen.
Dược động học của digoxin và theophylline không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với clopidogrel. Thuốc kháng acid không làm thay đổi sự hấp thu của clopidogrel.
Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE chỉ ra rằng phenytoin và tolbutamide được chuyển hóa bởi CYP2C9 có thể được sử dụng đồng thời với clopidogrel một cách an toàn.
Các liệu pháp đồng thời khác với ASA
Tương tác với các sản phẩm thuốc sau đây đã được báo cáo với ASA:
Uricosurics (benzbromarone, probenecide, sulfinpyrazone)
Cần thận trọng vì ASA có thể ức chế tác dụng của thuốc tăng uricosuric thông qua việc loại bỏ cạnh tranh axit uric.
Methotrexate
Do sự hiện diện của ASA, nên thận trọng khi dùng methotrexat với liều trên 20 mg / tuần đồng thời với DuoPlavin vì thuốc này có thể ức chế thải trừ methotrexat qua thận, có thể dẫn đến độc tính trên tủy xương.
Các tương tác khác với ASA
Tương tác giữa các loại thuốc sau đây và liều cao hơn (chống viêm) của ASA cũng đã được báo cáo: thuốc ức chế men chuyển (ACE), acetazolamide, thuốc chống động kinh (phenytoin và axit valproic), thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu và thuốc hạ đường huyết đường uống.
Các tương tác khác với clopidogrel và ASA
Hơn 30.000 bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu lâm sàng với clopidogrel + ASA ở liều duy trì nhỏ hơn hoặc bằng 325 mg và được dùng đồng thời nhiều loại thuốc khác nhau bao gồm thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc hạ cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc trị đái tháo đường (kể cả insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối kháng glycoprotein IIb / IIIa mà không có bằng chứng về tương tác tiêu cực có ý nghĩa lâm sàng.
Ngoài thông tin được mô tả ở trên về tương tác với các sản phẩm thuốc cụ thể, các nghiên cứu tương tác với DuoPlavin và một số sản phẩm thuốc thường được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh xơ vữa động mạch chưa được tiến hành.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu lâm sàng về việc tiếp xúc với DuoPlavin trong thời kỳ mang thai. Không nên sử dụng DuoPlavin trong hai quý đầu của thai kỳ trừ khi tình trạng lâm sàng của phụ nữ yêu cầu điều trị bằng clopidogrel / ASA.
Do sự hiện diện của ASA, DuoPlavin được chống chỉ định trong ba tháng cuối của thai kỳ.
Clopidogrel:
Vì không có dữ liệu lâm sàng về việc tiếp xúc với clopidogrel trong thời kỳ mang thai, nên tránh sử dụng diclopidogrel trong thời kỳ mang thai như một biện pháp phòng ngừa.
Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra những tác động có hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với quá trình mang thai, sự phát triển của phôi thai / bào thai, quá trình sinh nở hoặc sự phát triển sau khi sinh (xem phần 5.3).
NHƯ MỘT:
Liều thấp (lên đến 100 mg / ngày):
Các nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng liều lên đến 100 mg / ngày được giới hạn trong sử dụng sản khoa, cần có sự theo dõi của bác sĩ chuyên khoa, có vẻ an toàn.
Liều 100-500 mg / ngày:
Không có đủ kinh nghiệm lâm sàng về việc sử dụng liều trên 100 mg / ngày và lên đến 500 mg / ngày.
Do đó, các khuyến nghị dưới đây về liều 500 mg / ngày trở lên cũng có giá trị cho phạm vi liều này.
Liều 500 mg / ngày và cao hơn:
Ức chế tổng hợp prostaglandin có thể ảnh hưởng xấu đến thai kỳ và / hoặc sự phát triển phôi thai. Dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có tăng nguy cơ sẩy thai, dị dạng tim và rối loạn dạ dày sau khi sử dụng chất ức chế tổng hợp prostaglandin trong thời kỳ đầu mang thai. Nguy cơ tuyệt đối về tim dị tật tăng từ dưới 1% lên khoảng 1,5%. Nguy cơ được cho là tăng theo liều lượng và thời gian điều trị.
Ở động vật, việc sử dụng các chất ức chế tổng hợp prostaglandin đã được chứng minh là có thể gây ra độc tính sinh sản (xem phần 5.3). Cho đến tuần thứ 24 của thời kỳ vô kinh (tháng thứ 5 của thai kỳ), không nên dùng axit acetylsalicylic trừ khi thực sự cần thiết. ), liều lượng phải càng thấp càng tốt và thời gian điều trị càng ngắn càng tốt.
Từ đầu tháng thứ sáu của thai kỳ, tất cả các chất ức chế tổng hợp prostaglandin có thể khiến thai nhi tiếp xúc với:
• nhiễm độc tim phổi (với việc đóng sớm ống động mạch và tăng áp động mạch phổi);
• rối loạn chức năng thận, có thể phát triển thành suy thận với oligo-hydroamnios;
người mẹ và trẻ sơ sinh, vào cuối thai kỳ, để:
• có thể kéo dài thời gian chảy máu, tác dụng chống kết tập tiểu cầu có thể xảy ra ngay cả khi dùng liều rất thấp;
• ức chế các cơn co tử cung do hậu quả là làm chậm hoặc kéo dài thời gian chuyển dạ.
Thai kỳ
Người ta không biết liệu clopidogrel có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy clopidogrel được bài tiết qua sữa. ASA được biết là được bài tiết với số lượng hạn chế qua sữa mẹ.
Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị với DuoPlavin.
Khả năng sinh sản
Không có dữ liệu về khả năng sinh sản được biết đến với DuoPlavin. Clopidogrel đã không được chứng minh là làm thay đổi khả năng sinh sản trong các nghiên cứu trên động vật. Người ta không biết liệu liều lượng ASA trong DuoPlavin có làm thay đổi khả năng sinh sản hay không.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
DuoPlavin không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Clopidogrel đã được đánh giá về độ an toàn trên 42.000 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu lâm sàng, bao gồm hơn 30.000 bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel + ASA, và hơn 9.000 bệnh nhân được điều trị từ 1 năm trở lên. Các phản ứng bất lợi có liên quan lâm sàng được quan sát trong bốn nghiên cứu chính, nghiên cứu CAPRIE (nghiên cứu so sánh giữa clopidogrel và ASA) và nghiên cứu CURE, CLARITY và COMMIT (nghiên cứu so sánh clopidogrel kết hợp với ASA và ASA đơn lẻ) được thảo luận dưới đây. Trong nghiên cứu CAPRIE, clopidogrel 75 mg / ngày nhìn chung có thể so sánh với ASA 325 mg / ngày bất kể tuổi tác, giới tính và chủng tộc của bệnh nhân. Ngoài kinh nghiệm của các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng bất lợi khác đã được báo cáo một cách tự phát.
Chảy máu là phản ứng được báo cáo phổ biến nhất trong cả thử nghiệm lâm sàng và trải nghiệm sau khi tiếp thị, trong đó phản ứng này chủ yếu được báo cáo trong tháng điều trị đầu tiên. Trong nghiên cứu CAPRIE ở cả bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel và ASA, "tỷ lệ mắc chung của bất kỳ loại chảy máu là 9,3%. Tỷ lệ các trường hợp nặng là tương tự đối với clopidogrel và ASA.
Trong nghiên cứu CURE không có chảy máu lớn dư thừa khi dùng clopidogrel + ASA trong 7 ngày sau khi ghép cầu nối động mạch vành ở những bệnh nhân ngừng điều trị hơn 5 ngày trước phẫu thuật. Tỷ lệ này là 9,6% đối với clopidogrel + ASA và 6,3% cho riêng ASA.
Trong nghiên cứu CLARITY, có sự gia tăng tổng thể chảy máu ở nhóm clopidogrel + ASA so với nhóm ASA đơn độc. Tỷ lệ chảy máu lớn giữa các nhóm là tương tự nhau. Phát hiện này nhất quán giữa các phân nhóm bệnh nhân được xác định theo đặc điểm cơ bản và theo loại liệu pháp tiêu sợi huyết hoặc heparin. Trong nghiên cứu COMMIT, tỷ lệ chung của chảy máu não không do não hoặc không do não. chảy máu thấp và tương tự ở hai nhóm.
Bảng phản ứng có hại
Bảng dưới đây liệt kê các phản ứng ngoại ý có liên quan về mặt lâm sàng được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng hoặc được báo cáo một cách tự phát khi dùng riêng clopidogrel, với ASA đơn độc hoặc khi clopidogrel kết hợp với ASA. Tần suất của chúng được xác định bằng cách sử dụng các quy ước sau: chung (≥1 / 100,
* Thông tin được báo cáo trong tài liệu cho ASA với tần suất "không được biết".
** Thông tin liên quan đến clopipdogrel với tần suất "không được biết".
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sử dụng thuốc là rất quan trọng. Nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo mọi phản ứng có hại nghi ngờ thông qua hệ thống báo cáo quốc gia.
04.9 Quá liều
Clopidogrel
Quá liều clopidogrel có thể dẫn đến thời gian chảy máu kéo dài và hậu quả là các biến chứng chảy máu. Nếu quan sát thấy chảy máu, liệu pháp thích hợp nên được xem xét.
Không có thuốc giải độc cho hoạt tính dược lý của clopidogrel. Nếu cần điều chỉnh nhanh thời gian chảy máu kéo dài, truyền tiểu cầu có thể làm đảo ngược tác dụng của clopidogrel.
NHƯ MỘT
Các triệu chứng sau đây liên quan đến nhiễm độc mức độ trung bình: chóng mặt, nhức đầu, ù tai, lú lẫn và các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn và đau dạ dày).
Trong trường hợp nhiễm độc nặng, xảy ra rối loạn nghiêm trọng cân bằng axit-bazơ. Tăng thông khí ban đầu gây nhiễm kiềm hô hấp. Nhiễm toan hô hấp sau đó xảy ra do tác dụng ức chế trung tâm hô hấp. Nhiễm toan chuyển hóa cũng do sự hiện diện của salicylat. Vì trẻ em và trẻ sơ sinh thường chỉ được nhìn thấy ở giai đoạn nhiễm độc nặng, nhưng chúng thường đã đến giai đoạn nhiễm toan.
Các triệu chứng sau cũng có thể xảy ra: tăng thân nhiệt và đổ mồ hôi, dẫn đến mất nước, bồn chồn, co giật, ảo giác và hạ đường huyết. Suy giảm hệ thần kinh có thể dẫn đến hôn mê, trụy tim mạch và ngừng hô hấp. Liều gây chết người của axit acetylsalicylic là 25-30 g. Nồng độ salicylat trong huyết tương trên 300 mg / l (1,67 mmol / l) cho thấy tình trạng nhiễm độc.
Dùng quá liều kết hợp liều cố định của clopidogrel / ASA có thể làm tăng chảy máu và hậu quả là các biến chứng chảy máu do hoạt tính dược lý của clopidogrel và ASA.
Phù phổi không do tim có thể xảy ra khi dùng quá liều cấp tính và mãn tính của axit acetylsalicylic (xem phần 4.8).
Nếu đã ăn phải một liều độc hại, cần phải nhập viện. Trong trường hợp say vừa, người ta có thể cố gắng gây nôn; trong trường hợp thất bại, rửa dạ dày được chỉ định. Sau đó dùng than hoạt (chất hấp phụ) và natri sulfat (thuốc nhuận tràng). Kiềm hóa nước tiểu (250 mmol natri bicarbonat trong 3 giờ) với theo dõi pH nước tiểu được chỉ định. Trong trường hợp nhiễm độc nặng, ưu tiên điều trị bằng chạy thận nhân tạo. Các dấu hiệu say khác nên được điều trị dựa trên các triệu chứng.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc chống huyết khối, chống kết tập tiểu cầu trừ heparin, mã ATC: B01AC30.
Cơ chế hoạt động
Clopidogrel là tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi enzym CYP450 để tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosine diphosphate (ADP) vào thụ thể P2Y12 của tiểu cầu, và do đó ức chế sự hoạt hóa qua trung gian ADP của phức hợp GPIIb-IIIa glycoprotein, và do đó sự kết tập tiểu cầu bị ức chế. Do sự liên kết không thể đảo ngược, các tiểu cầu tiếp xúc với clopidogrel sẽ bị ảnh hưởng trong suốt phần đời còn lại của chúng (khoảng 7-10 ngày) và sự phục hồi chức năng bình thường của tiểu cầu xảy ra với một quá trình phụ thuộc vào sự luân chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi các chất chủ vận không phải ADP cũng bị ức chế bằng cách ngăn chặn sự khuếch đại hoạt hóa tiểu cầu do ADP được giải phóng.
Bởi vì chất chuyển hóa có hoạt tính được tạo ra bởi hoạt động của các enzym CYP450, một số trong số đó là đa hình hoặc bị ức chế bởi các loại thuốc khác, không phải tất cả bệnh nhân sẽ có đủ sự ức chế tiểu cầu.
Đặc tính dược lực học
Liều lặp lại 75 mg clopidogrel mỗi ngày tạo ra sự ức chế rõ rệt sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên; sự ức chế tăng dần để ổn định từ ngày thứ ba đến thứ bảy. Ở trạng thái ổn định này, mức độ ức chế trung bình quan sát được với liều 75 mg mỗi ngày dao động từ 40 đến 60%. Thời gian kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần trở lại mức ban đầu thường trong vòng 5 ngày kể từ ngày ngừng điều trị.
Axit acetylsalicylic ức chế kết tập tiểu cầu bằng cách phong tỏa không thể đảo ngược của prostaglandin cyclooxygenase và do đó ức chế sự tổng hợp thromboxan A2, một chất cảm ứng kết tập tiểu cầu và co mạch. Tác dụng này kéo dài trong toàn bộ vòng đời của tiểu cầu.
Dữ liệu thực nghiệm cho thấy rằng ibuprofen có thể ức chế tác dụng của aspirin liều thấp đối với sự kết tập tiểu cầu khi dùng đồng thời. Một nghiên cứu cho thấy rằng khi dùng một liều duy nhất 400 mg ibuprofen trong vòng 8 giờ trước đó hoặc 30 phút sau khi dùng aspirin giải phóng tức thì (81 mg), đã làm giảm tác dụng của ASA đối với sự hình thành thromboxan hoặc kết tập tiểu cầu. những hạn chế của những dữ liệu này và sự không chắc chắn liên quan đến việc ngoại suy dữ liệu ex vivo đối với tình trạng lâm sàng ngụ ý rằng không thể đưa ra kết luận chắc chắn về việc sử dụng ibuprofen thường xuyên và không có ảnh hưởng nào liên quan đến lâm sàng được coi là có khả năng xảy ra đối với việc sử dụng ibuprofen không thường xuyên.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel + ASA được đánh giá trong ba nghiên cứu mù đôi với hơn 61.900 bệnh nhân: nghiên cứu CURE, CLARITY và COMMIT, so sánh clopidogrel + ASA và ASA đơn thuần, cả hai đều được sử dụng kết hợp với các liệu pháp tiêu chuẩn khác. Nghiên cứu được thực hiện trên 12.562 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không sóng Q), những người đã trải qua cơn đau ngực gần đây nhất hoặc các triệu chứng phù hợp với thiếu máu cục bộ trong 24 giờ trước đó. Bệnh nhân được yêu cầu thay đổi điện tâm đồ phù hợp với thiếu máu cục bộ mới hoặc tăng men tim hoặc troponin I hoặc T ít nhất 2 lần giới hạn trên của bình thường. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, tiếp theo là 75 mg / ngày, N = 6.259) + ASA (75-325 mg một lần mỗi ngày) hoặc ASA đơn thuần (N = 6,303) (75-325 mg một lần mỗi ngày), và khác các liệu pháp tiêu chuẩn. Bệnh nhân được điều trị cho đến một năm. Trong nghiên cứu CURE, 823 bệnh nhân (6,6%) được điều trị đồng thời với thuốc đối kháng thụ thể GPIIb / IIIa. Heparin được sử dụng cho hơn 90% bệnh nhân và tỷ lệ chảy máu tương đối đối với clopidogrel + ASA và ASA đơn độc không bị ảnh hưởng đáng kể khi điều trị đồng thời với heparin.
Số lượng bệnh nhân trải qua tiêu điểm chính [tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim (MI) hoặc đột quỵ] là 582 (9,3%) ở nhóm clopidogrel + ASA và 719 (11,4%) ở nhóm được điều trị bằng ASA đơn thuần, với 20 % giảm nguy cơ tương đối (RRR) (KTC 95% 10% đến 28%; p = 0,00009) cho nhóm clopidogrel + ASA (giảm 17% nguy cơ tương đối khi bệnh nhân được điều trị bảo tồn, 29% khi nong mạch vành qua da (PTCA) có hoặc không có stent và 10% khi phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (CABG).Các biến cố tim mạch mới (điểm cuối chính) được ngăn ngừa với mức giảm nguy cơ tương đối là 22% (CI: 8,6 xuống 33,4), 32% (CI: 12,8 đến 46,4), 4% (CI: -26,9 đến 26,7), 6% (CI : -33,5 đến 34,3) và 14% (CI: -31,6 đến 44,2), trong các khoảng thời gian nghiên cứu lần lượt là 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 và 9-12 tháng. Do đó, sau 3 tháng điều trị, lợi ích quan sát được ở nhóm clopidogrel + ASA không tăng thêm trong khi nguy cơ xuất huyết vẫn tồn tại (xem phần 4.4).
Việc sử dụng clopidogrel trong CURE có liên quan đến việc giảm nhu cầu điều trị tiêu huyết khối (RRR = 43,3%; CI: 24,3% đến 57,5%) và thuốc ức chế GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Số lượng bệnh nhân gặp phải tiêu chí đồng chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ khó chữa) là 1,035 (16,5%) ở nhóm clopidogrel + ASA và 1,187 (18,8%)) trong nhóm được điều trị bằng ASA đơn thuần, với giảm nguy cơ tương đối 14% (KTC 95% 6% đến 21%, p = 0,0005) cho nhóm được điều trị bằng clopidogrel + ASA. Lợi ích này chủ yếu được xác định bằng việc giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim có ý nghĩa thống kê [287 (4,6 %) ở nhóm được điều trị bằng clopidogrel + ASA và 363 (5,8%) ở nhóm được điều trị bằng ASA đơn thuần] Không quan sát thấy ảnh hưởng đến tỷ lệ tái nhập viện do đau thắt ngực không ổn định.
Kết quả thu được ở các quần thể có các đặc điểm khác nhau (ví dụ như đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q, mức độ nguy cơ thấp hoặc cao, bệnh tiểu đường, nhu cầu tái thông mạch máu, tuổi, giới tính, v.v.) được tìm thấy phù hợp với kết quả của "Tiểu Đặc biệt, trong một phân tích hậu kỳ ở 2.172 bệnh nhân (17% tổng dân số của nghiên cứu CURE) đã trải qua việc đặt stent (Stent-CURE), dữ liệu cho thấy RRR đáng kể là 26,2% ủng hộ clopidogrel đối với điểm cuối đồng chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) và RRR đáng kể là 23,9% đối với điểm cuối đồng chính thứ hai (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc thiếu máu cục bộ chịu lửa). Hơn nữa, hồ sơ an toàn của clopidogrel trong phân nhóm bệnh nhân này không bộc lộ bất kỳ vấn đề cụ thể nào và do đó kết quả thu được của phân nhóm này phù hợp với kết quả chung của nghiên cứu.
Ở những bệnh nhân NMCT cấp đoạn ST chênh lên, tính an toàn và hiệu quả của clopidogrel được đánh giá trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, CLARITY và COMMIT.
Nghiên cứu CLARITY thu nhận 3.491 bệnh nhân xuất hiện trong vòng 12 giờ sau khi bắt đầu NMCT cấp đoạn ST và là ứng viên cho liệu pháp tiêu huyết khối. Bệnh nhân được dùng clopidogrel (liều nạp 300 mg, tiếp theo là 75 mg / ngày, n = 1,752) + Riêng ASA hoặc ASA (n = 1,739) (liều tải 150 đến 325 mg, tiếp theo là 75-162 mg / ngày), một loại thuốc tiêu sợi huyết và nếu cần, heparin. Quan sát được trong 30 ngày. Điểm kết thúc chính là sự xuất hiện của một trong số các biến cố sau: tắc động mạch liên quan đến nhồi máu, được tìm thấy trên phim chụp mạch trước khi xuất viện, hoặc tử vong, hoặc tái phát NMCT trước khi chụp mạch vành. hoặc khi xuất viện. Dân số bệnh nhân bao gồm 19,7% phụ nữ và 29,2% bệnh nhân ≥ 65 tuổi . Nhìn chung 99,7% bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết (fibrin đặc hiệu: 68,7%, fibrin không đặc hiệu: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% thuốc chẹn beta, 54,7% thuốc ức chế men chuyển và 63% statin. Tỷ lệ mắc bệnh tiêu sợi huyết chính là 15,0%. ở những bệnh nhân trong nhóm clopidogrel + ASA và 21,7% ở những bệnh nhân trong nhóm ASA đơn độc, với mức giảm tuyệt đối 6,7% và giảm 36% nguy cơ ủng hộ clopidogrel (KTC 95%: 24,47%; các bệnh liên quan đến nhồi máu cơ tim. Điều này lợi ích nhất quán trên tất cả các phân nhóm được chỉ định trước bao gồm các phân nhóm liên quan đến tuổi và giới tính, vị trí của cơn đau tim, và loại thuốc tiêu sợi huyết hoặc heparin được sử dụng.
Nghiên cứu COMMIT với thiết kế giai thừa 2x2 thu nhận 45.852 bệnh nhân có biểu hiện trong vòng 24 giờ sau khi khởi phát các triệu chứng nghi ngờ NMCT, có hỗ trợ các bất thường về điện tâm đồ (ví dụ, đoạn ST chênh lên, đoạn ST chênh lên, hoặc tắc nhánh trái). Bệnh nhân được dùng clopidogrel (75 mg / ngày, n = 22,961) kết hợp với ASA (162 mg / ngày), hoặc ASA đơn thuần (162 mg / ngày) (n = 22,891) trong 28 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. Đồng Tiêu chí chính là tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và lần đầu xuất hiện tái nhồi máu, đột quỵ hoặc tử vong. Dân số bao gồm 27,8% phụ nữ, 58,4% bệnh nhân ≥ 60 tuổi (26% ≥ 70 tuổi) và 54,5% bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết.
Clopidogrel + ASA làm giảm đáng kể 7% nguy cơ tử vong tương đối do bất kỳ nguyên nhân nào (p = 0,029), và nguy cơ tương đối của sự kết hợp của tái phẫu thuật, đột quỵ hoặc tử vong là 9% (p = 0,002), với mức giảm tuyệt đối 0,5%. và 0,9%, tương ứng. Lợi ích này phù hợp với độ tuổi, giới tính và cách sử dụng hoặc cách khác của thuốc tiêu sợi huyết và được thấy sớm nhất là trong 24 giờ đầu tiên.
Dân số nhi khoa
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với DuoPlavin trong tất cả các nhóm bệnh nhi trong điều trị xơ vữa động mạch vành (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em).
05.2 Đặc tính dược động học
Clopidogrel:
Sự hấp thụ
Sau khi uống liều duy nhất và lặp lại 75 mg / ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không thay đổi (khoảng 2,2-2,5 ng / ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi dùng thuốc. Hấp thu ít nhất là 50% dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa clopidogrel.
Phân bổ:
Trong ống nghiệmhoặc, clopidogrel và chất chuyển hóa chính (không hoạt động) của nó liên kết thuận nghịch với protein huyết tương người (tương ứng là 98% và 94%). Liên kết không thể bão hòa trong ống nghiệm trên một loạt các nồng độ.
Chuyển đổi sinh học
Clopidogrel được chuyển hóa chủ yếu qua gan. Trong ống nghiệm Và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai con đường chuyển hóa chính: một esterase qua trung gian dẫn đến thủy phân thành dẫn xuất axit cacboxylic không hoạt động của nó (85% các chất chuyển hóa trong tuần hoàn) và một qua trung gian của nhiều cytochromes. Clopidogrel được chuyển hóa đầu tiên thành chất chuyển hóa trung gian 2- oxo -clopidogrel Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn xuất thiol của clopidogrel. Trong ống nghiệm con đường chuyển hóa này qua trung gian của CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính đã được phân lập trong ống nghiệmhoặc, nó liên kết nhanh chóng và không thể đảo ngược với các thụ thể tiểu cầu, do đó ức chế kết tập tiểu cầu.
Sau khi dùng một liều nạp 300 mg clopidogrel, Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp đôi so với sau khi dùng liều duy trì 75 mg trong 4 ngày. Cmax được quan sát thấy khoảng 30 đến 60 phút sau khi dùng.
Loại bỏ
Ở người, sau khi uống một liều clopidogrel có nhãn 14C, khoảng 50% được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 46% qua phân trong vòng 120 giờ kể từ khi dùng thuốc. Sau một liều 75 mg duy nhất, clopidogrel có thời gian bán thải khoảng 6 Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.
Dược di truyền học
CYP2C19 tham gia vào việc hình thành cả chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và tác dụng chống kết tập tiểu cầu, được đo bằng phương pháp kết tập tiểu cầu ex vivo, thay đổi theo kiểu gen CYP2C19.
Các alen CYP2C19 * 1 chịu trách nhiệm chuyển hóa đầy đủ chức năng trong khi các alen CYP2C19 * 2 và CYP2C19 * 3 tương ứng với chuyển hóa không có chức năng. Các alen CYP2C19 * 2 và CYP2C19 * 3 tạo nên phần lớn các alen suy giảm ở những người chuyển hóa Da trắng (85%) và người Châu Á (99%). Các alen khác liên quan đến chuyển hóa không có hoặc giảm ít xảy ra hơn và bao gồm CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 và * 8. Một người chuyển hóa kém sẽ có hai alen không hoạt động như đã nêu ở trên. đối với kiểu gen CYP2C19 của những người chuyển hóa kém là khoảng 2% đối với người Da trắng, 4% đối với người da đen và 14% đối với người Trung Quốc. Các xét nghiệm có sẵn để xác định kiểu gen CYP2C19 của bệnh nhân.
Một nghiên cứu chéo trên 40 đối tượng khỏe mạnh, 10 đối tượng cho mỗi nhóm trong số 4 nhóm chuyển hóa CYP2C19 (cực nhanh, rộng, trung gian và chậm), đánh giá phản ứng dược động học và chống kết tập tiểu cầu khi sử dụng clopidogrel 300 mg, tiếp theo là 75 mg / ngày và 600 mg tiếp theo là 150mg / ngày trong thời gian 5 ngày (trạng thái ổn định) cho mỗi nhóm. Không có sự khác biệt đáng kể về phơi nhiễm chất chuyển hóa có hoạt tính và ức chế trung bình kết tập tiểu cầu (PAH) giữa những người chuyển hóa siêu nhanh, rộng và trung gian. Ở những người chuyển hóa kém, phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 63%. 71% so với những người chuyển hóa nhiều. Đáp ứng chống kết tập tiểu cầu sau chế độ dùng liều 300 mg / 75 mg clopidogrel đã giảm ở những người chuyển hóa kém với PAH trung bình (5 mcM ADP) 24% (24 giờ) và 37% (ngày thứ 5) so với "PAH được tìm thấy ở những người chuyển hóa nhiều là 39%. (24 giờ) và 58% (ngày thứ 5) và quan sát thấy ở những người chuyển hóa trung gian là 37% (24 giờ) và 60% (ngày thứ 5). Liều 600 mg / 150mg, mức độ tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn mức phơi nhiễm tìm thấy ở nhóm clopidogrel 300 mg / 75mg. Ngoài ra, PAH là 32% (24 giờ) và 61% (ngày thứ 5), một giá trị cao hơn so với quan sát thấy ở nhóm những người chuyển hóa kém được điều trị bằng chế độ liều 300mg / 75mg và tương tự như của những người chuyển hóa CYP2C19 khác được điều trị bằng chế độ liều 300mg / 75mg. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng đã không thiết lập một liều lượng thích hợp cho quần thể bệnh nhân này.
Phù hợp với kết quả trên, một phân tích tổng hợp bao gồm 6 nghiên cứu với tổng số 335 đối tượng được điều trị bằng clopidogrel ở trạng thái ổn định, cho thấy sự giảm tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính là 28% đối với người chuyển hóa trung gian và 72% đối với người chuyển hóa kém. trong khi ức chế kết tập tiểu cầu (5 μM ADP) được giảm với sự khác biệt về PAH tương ứng là 5,9% và 21,4% so với những người chuyển hóa rộng rãi.
Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 lên kết quả lâm sàng ở bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng. Tuy nhiên, một số phân tích hồi cứu tồn tại để đánh giá tác động này ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel có kết quả kiểu gen : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) và ACTIVE-A (n = 601), và một số nhóm thuần tập đã xuất bản học.
Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và trong 3 nghiên cứu thuần tập (Collet, Sibbing, Giusti), nhóm bệnh nhân kết hợp có cả người chuyển hóa trung gian và chuyển hóa chậm đã báo cáo tỷ lệ biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ) hoặc huyết khối trong stent cao hơn so với cho những người chuyển hóa rộng rãi.
Trong nghiên cứu CHARISMA và trong một nghiên cứu thuần tập (Simon), tỷ lệ biến cố gia tăng chỉ được quan sát thấy ở những người chuyển hóa kém so với những người chuyển hóa nhiều.
Trong các nghiên cứu CURE, CLARITY, ACTIVE-A và trong một trong các nghiên cứu thuần tập (Trenk), không có sự gia tăng tần suất các biến cố được quan sát dựa trên tình trạng của người chuyển hóa.
Không có phân tích nào trong số này có kích thước thích hợp để phát hiện sự khác biệt về kết quả ở những người chuyển hóa kém.
Quần thể đặc biệt
Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel vẫn chưa được biết trong những quần thể đặc biệt này.
Suy thận
Tuy nhiên, sau khi dùng liều lặp lại 75 mg / ngày clopidogrel hàng ngày ở những đối tượng bị rối loạn chức năng thận nặng (độ thanh thải creatinin 5 đến 15 ml / phút), sự ức chế kết tập tiểu cầu do ADP thấp hơn (25%) so với những người khỏe mạnh, tuy nhiên, thời gian chảy máu kéo dài tương tự như ở những người khỏe mạnh được dùng clopidogrel 75 mg / ngày. Ngoài ra, khả năng dung nạp thuốc trên lâm sàng tốt ở tất cả các bệnh nhân.
Suy gan
Sau khi dùng liều lặp lại clopidogrel 75 mg / ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, sự ức chế kết tập tiểu cầu do ADP tương tự như ở người khỏe mạnh.
Thời gian chảy máu kéo dài trung bình cũng tương tự giữa hai nhóm.
Cuộc đua
Tỷ lệ lưu hành của các alen CYP2C19 dẫn đến giảm hoạt động chuyển hóa CYP2C19 trung gian và trung gian khác nhau tùy theo chủng tộc / dân tộc (xem Di truyền dược lý). Từ các tài liệu, dữ liệu hạn chế có sẵn trong dân số châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này đối với các biến cố lâm sàng.
Axit axetylsalixylic (ASA):
Sự hấp thụ
Sau khi hấp thụ, ASA có trong DuoPlavin được thủy phân thành axit salicylic với đỉnh huyết tương của axit salicylic xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi dùng; các nồng độ ASA trong huyết tương này không còn phát hiện được trong 1,5-3 giờ sau khi dùng thuốc.
Phân bổ:
Liên kết với protein huyết tương của ASA thấp và thể tích phân bố biểu kiến của nó thấp (10 l). Chất chuyển hóa của nó, axit salicylic, liên kết mạnh mẽ với protein huyết tương, nhưng liên kết của nó phụ thuộc vào nồng độ (không tuyến tính) Ở nồng độ thấp (albumin. Axit salicylic phân bố rộng rãi trong tất cả các mô và chất lỏng của cơ thể sinh vật, bao gồm hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ và các mô của thai nhi.
Biến đổi sinh học và loại bỏ
ASA có trong DuoPlavin được thủy phân nhanh chóng trong huyết tương thành axit salicylic, với thời gian bán hủy là 0,3-0,4 giờ ở liều ASA từ 75 đến 100 mg. Axit salicylic được liên hợp chủ yếu trong gan để tạo thành axit salicyluric, một glucuronide phenolic, một acyl glucuronid và các chất chuyển hóa nhỏ khác. Axit salicylic có trong DuoPlavin có thời gian bán hủy trong huyết tương khoảng 2 giờ. Sự chuyển hóa của salicylat là bão hòa và toàn bộ Độ thanh thải của cơ thể giảm ở nồng độ cao hơn trong huyết thanh do gan hạn chế khả năng tạo thành cả axit salicyluric và phenol glucuronid. Sau liều độc (10 - 20 g), thời gian bán thải trong huyết tương có thể tăng lên sau 20 giờ. Ở liều cao ASA, sự đào thải axit salicylic tuân theo động học bậc 0 (tức là tốc độ thải trừ không đổi theo nồng độ trong huyết tương) , với thời gian bán hủy biểu kiến từ 6 giờ trở lên. Sự bài tiết của hoạt chất không thay đổi ở thận phụ thuộc vào pH nước tiểu. Khi pH nước tiểu tăng trên 6,5, độ thanh thải salicylat tự do ở thận tăng 80%. Sau khi dùng liều điều trị, khoảng 10% được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng salicylic axit, 75% dưới dạng axit salicyluric, 10% dưới dạng phenol glucuronid và 5% dưới dạng acyl glucuronid của axit salicylic. Dựa trên các đặc điểm dược động học và chuyển hóa của cả hai hợp chất, các tương tác dược động học có liên quan về mặt lâm sàng khó có thể xảy ra.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Clopidogrel
Trong các nghiên cứu phi lâm sàng ở chuột và khỉ đầu chó, việc thay đổi các thông số gan là tác động thường xuyên được quan sát thấy nhất. Điều này xảy ra đối với liều cao hơn ít nhất 25 lần so với liều lâm sàng tương ứng là 75 mg / ngày được dùng cho người và dẫn đến ảnh hưởng trên các enzym chuyển hóa ở gan. Không thấy tác dụng của clopidogrel trên các enzym chuyển hóa ở gan ở người ở liều điều trị.
Ở liều rất cao, khả năng dung nạp của dạ dày kém (viêm dạ dày, ăn mòn dạ dày và / hoặc nôn mửa) đã được báo cáo ở chuột và khỉ đầu chó.
Không có tác dụng gây ung thư nào được quan sát thấy sau khi dùng clopidogrel ở chuột trong 78 tuần và ở chuột trong 104 tuần với liều 77 mg / kg / ngày (đại diện cho ít nhất 25 lần sự phơi nhiễm xảy ra ở liều lâm sàng là 75 mg / ngày ở người). Clopidogrel đã được thử nghiệm trong một loạt các nghiên cứu về độc tính di truyền ở ống nghiệm và trong vivhoặc, nó không cho thấy bất kỳ hoạt động gây độc gen nào.
Clopidogrel không cho thấy bất kỳ ảnh hưởng nào đến khả năng sinh sản ở chuột đực và chuột cái và không cho thấy bất kỳ tác dụng gây quái thai nào ở chuột cống hoặc thỏ. Khi sử dụng cho chuột đang cho con bú, clopidogrel gây ra sự chậm trễ một chút trong sự phát triển của con cái. Các nghiên cứu dược động học cụ thể được thực hiện với clopidogrel được dán nhãn đã chỉ ra rằng hợp chất chính và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Do đó, không thể loại trừ tác dụng trực tiếp (độc nhẹ) hoặc gián tiếp (kém ngon miệng).
Axit acetylsalicylic
Các nghiên cứu về liều đơn cho thấy độc tính qua đường miệng của ASA thấp. Các nghiên cứu về độc tính liều lặp lại cho thấy liều lên đến 200 mg / kg / ngày được dung nạp tốt ở chuột; con chó có vẻ nhạy cảm hơn, có thể là do độ nhạy cao của răng nanh đối với tác động gây loét của NSAID. Không có vấn đề đáng kể nào được nêu bật về độc tính di truyền hoặc khả năng sinh xương của ASA. Mặc dù các nghiên cứu chính thức về khả năng gây ung thư với ASA chưa được tiến hành, nhưng nó không được chứng minh là tác nhân thúc đẩy ung thư.
Dữ liệu về độc tính sinh sản cho thấy ASA gây quái thai ở một số động vật thí nghiệm.
Ở động vật, sử dụng chất ức chế tổng hợp prostaglandin đã được chứng minh là làm tăng khả năng mất mạng trước và sau khi làm tổ và khả năng chết của phôi thai. Hơn nữa, sự gia tăng tỷ lệ mắc các dị tật khác nhau, bao gồm cả các dị tật tim mạch, cũng được tìm thấy ở động vật được sử dụng chất ức chế tổng hợp prostaglandin trong thời kỳ phát sinh cơ quan.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Nhân tế bào
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Xenluloza vi tinh thể
Hydroxypropylcellulose thay thế thấp
Bột ngô
Dầu thầu dầu hydro hóa
Axit stearic
Silica keo khan
lớp áo
Lactose monohydrate
Hypromellose (E464)
Titanium dioxide (E171)
Triacetin (E1518)
Oxit sắt màu vàng (E172)
Chất đánh bóng
Sáp carnauba
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
2 năm
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Bảo quản dưới 25 ° C.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Vỉ nhôm trong thùng các tông chứa 14, 28, 30 và 84 viên nén bao phim.
Vỉ nhôm đục lỗ đơn liều trong hộp các tông chứa viên nén bao phim 30x1, 50x1, 90x1 và 100x1.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Nước pháp
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/10/619 /001 - Thùng 14 viên nén bao phim đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/002 - Thùng 28 viên nén bao phim đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/003 - Hộp viên nén bao phim 30x1 đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/004 - Hộp viên nén bao phim 50x1 đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/005 - Thùng 84 viên nén bao phim đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/006 - Hộp viên nén bao phim 90x1 trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/007 - Hộp viên nén bao phim 100x1 đóng trong vỉ nhôm
EU / 1/10/619/015 - Hộp 30 viên nén bao phim đóng trong vỉ nhôm
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 15 tháng 3 năm 2010
Ngày của lần gia hạn cuối cùng:
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
D.CCE tháng 11 năm 2014
