Thành phần hoạt tính: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR viên nén 10 mg / 80 mg
Chỉ định Tại sao Goltor được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
GOLTOR chứa các chất hoạt tính ezetemibe và simvastatin. GOLTOR là một loại thuốc được sử dụng để giảm mức cholesterol toàn phần, cholesterol "xấu" (LDL cholesterol) và các chất béo được gọi là chất béo trung tính trong máu. Ngoài ra, GOLTOR làm tăng mức cholesterol "tốt" (HDL cholesterol).
GOLTOR hoạt động theo hai cách để giảm cholesterol. Hoạt chất ezetimibe làm giảm cholesterol được hấp thụ trong đường tiêu hóa. Hoạt chất simvastatin thuộc nhóm "statin" ức chế việc sản xuất cholesterol do cơ thể tổng hợp.
Cholesterol là một trong số các chất béo được tìm thấy trong máu. Cholesterol toàn phần chủ yếu bao gồm cholesterol LDL và cholesterol HDL. Cholesterol LDL thường được gọi là cholesterol "xấu" vì nó có thể tích tụ trong thành động mạch và hình thành mảng. Theo thời gian, sự tích tụ mảng bám này có thể dẫn đến thu hẹp động mạch. Sự thu hẹp này có thể làm chậm hoặc chặn dòng chảy của máu đến các cơ quan quan trọng như tim và não. Sự tắc nghẽn lưu lượng máu này có thể gây ra cơn đau tim hoặc đột quỵ.
HDL cholesterol thường được gọi là cholesterol "tốt" vì nó giúp ngăn ngừa cholesterol xấu tích tụ trong động mạch và bảo vệ chống lại bệnh tim.
Triglyceride là một dạng chất béo khác trong máu có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim.
GOLTOR được sử dụng cho những bệnh nhân không thể kiểm soát mức cholesterol của họ chỉ với chế độ ăn kiêng. Trong khi dùng thuốc này, bạn vẫn nên tuân theo chế độ ăn kiêng giảm cholesterol.
GOLTOR được sử dụng như một chất bổ sung vào chế độ ăn uống của bạn để giảm cholesterol nếu bạn có:
- tăng nồng độ cholesterol trong máu (tăng cholesterol máu nguyên phát) [dị hợp tử gia đình và không gia đình] hoặc tăng nồng độ mỡ máu (tăng lipid máu hỗn hợp):
- những người không được kiểm soát tốt bằng một mình statin;
- mà bạn đã điều trị bằng statin và ezetimibe dưới dạng viên nén riêng biệt;
- một bệnh di truyền (tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử) làm tăng mức cholesterol trong máu của bạn. Có thể là bạn cũng đang được điều trị bằng các phương pháp điều trị khác.
GOLTOR không giúp bạn giảm cân.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Goltor
Không dùng GOLTOR nếu:
- bạn bị dị ứng (quá mẫn cảm) với "ezetimibe, simvastatin hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
- hiện đang có vấn đề về gan
- bạn đang mang thai hoặc cho con bú
- bạn đang dùng (các) thuốc có một hoặc nhiều hoạt chất sau:
- itraconazole, ketoconazole, posaconazole hoặc voriconazole (được sử dụng để điều trị nhiễm trùng nấm)
- erythromycin, clarithromycin hoặc telithromycin (được sử dụng để điều trị nhiễm trùng)
- Thuốc ức chế protease HIV như indinavir, nelfinavir, ritonavir và saquinavir (chất ức chế protease HIV được sử dụng để điều trị nhiễm HIV)
- boceprevir hoặc telaprevir (được sử dụng để điều trị nhiễm vi rút viêm gan C)
- nefazodone (được sử dụng để điều trị trầm cảm)
- cobicistat
- gemfibrozil (được sử dụng để giảm cholesterol)
- cyclosporine (thường được sử dụng ở bệnh nhân cấy ghép nội tạng)
- danazol (một loại hormone do con người tạo ra được sử dụng để điều trị lạc nội mạc tử cung, một tình trạng trong đó niêm mạc tử cung phát triển bên ngoài tử cung).
- bạn đang dùng hoặc, trong 7 ngày qua, đã dùng hoặc được cho một loại thuốc gọi là axit fusidic (được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn).
Không dùng quá 10 mg / 40 mg GOLTOR nếu bạn đang dùng lomitapide (được sử dụng để điều trị tình trạng cholesterol di truyền nghiêm trọng và hiếm gặp).
Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ nếu bạn không chắc liệu loại thuốc bạn đang sử dụng có phải là một trong những loại thuốc được liệt kê ở trên hay không.
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Goltor
Nói với bác sĩ của bạn:
- của tất cả các tình trạng y tế của bạn, bao gồm cả dị ứng.
- nếu bạn tiêu thụ một lượng lớn rượu hoặc nếu bạn đã từng mắc bệnh gan. Trong trường hợp này, GOLTOR có thể không phù hợp với bạn.
- nếu bạn sắp phải phẫu thuật. Bạn có thể cần ngừng dùng GOLTOR trong một thời gian ngắn.
- nếu bạn là người Châu Á, vì một liều lượng khác có thể phù hợp với bạn.
Bác sĩ của bạn phải xét nghiệm máu trước khi bạn dùng GOLTOR và nếu bạn có các triệu chứng của các vấn đề về gan khi dùng GOLTOR. Phân tích này được thực hiện để biết gan có hoạt động bình thường hay không.
Bác sĩ cũng có thể yêu cầu xét nghiệm máu để kiểm tra chức năng gan sau khi bắt đầu liệu pháp GOLTOR.
Trong khi bạn đang được điều trị bằng thuốc này, bác sĩ sẽ kiểm tra cẩn thận để đảm bảo rằng bạn không mắc bệnh tiểu đường hoặc bạn không có nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường. Bạn có nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường nếu bạn có lượng đường và chất béo trong máu cao, nếu bạn thừa cân và bị huyết áp cao.
Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn bị bệnh phổi nặng. Nên tránh sử dụng GOLTOR với fibrat (một số loại thuốc giảm cholesterol) vì việc sử dụng GOLTOR với fibrat chưa được nghiên cứu.
Hãy liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu bạn bị đau cơ, căng cơ và yếu cơ không xác định được nguyên nhân, vì các vấn đề về cơ, hiếm khi nghiêm trọng và dẫn đến chấn thương mô cơ gây tổn thương thận và rất hiếm khi xảy ra tử vong. Nguy cơ chấn thương cơ cao hơn khi dùng GOLTOR liều cao hơn, đặc biệt với liều 10 mg / 80 mg.
Nguy cơ chấn thương cơ cũng lớn hơn ở một số bệnh nhân. Hãy cho bác sĩ của bạn nếu bất kỳ điều nào sau đây áp dụng cho bạn:
- có vấn đề về thận
- có vấn đề về tuyến giáp
- 65 tuổi trở lên
- là nữ
- đã từng gặp vấn đề về cơ khi được điều trị bằng các loại thuốc giảm cholesterol được gọi là "statin" (chẳng hạn như simvastatin, atorvastatin và rosuvastatin) hoặc fibrat (như gemfibrozil và bezafibrate)
- bạn hoặc gia đình trực hệ của bạn bị bệnh cơ di truyền.
Ngoài ra, hãy nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn bị yếu cơ liên tục. Các xét nghiệm và thuốc bổ sung có thể cần thiết để chẩn đoán và điều trị tình trạng này.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Việc sử dụng GOLTOR không được khuyến khích ở trẻ em dưới 10 tuổi.
Tương tác Loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Goltor
Cho bác sĩ biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác có bất kỳ hoạt chất nào sau đây. Dùng GOLTOR cùng với bất kỳ loại thuốc nào sau đây có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về cơ (một số loại đã được đề cập ở trên trong phần "Không dùng GOLTOR nếu"):
- cyclosporine (thường được sử dụng ở những bệnh nhân được cấy ghép nội tạng)
- danazol (một loại hormone nhân tạo được sử dụng để điều trị lạc nội mạc tử cung, một tình trạng trong đó lớp niêm mạc tử cung phát triển bên ngoài tử cung)
- thuốc có hoạt chất như itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole hoặc voriconazole (được sử dụng để điều trị nhiễm nấm)
- fibrat với các thành phần hoạt tính như gemfibrozil và bezafibrate (được sử dụng để giảm cholesterol)
- erythromycin, clarithromycin, telithromycin hoặc axit fusidic (được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn). Không dùng axit fusidic trong khi bạn đang sử dụng thuốc này. Xem thêm đoạn 4 của tờ rơi này.
- Thuốc ức chế protease HIV như indinavir, nelfinavir, ritonavir và saquinavir (được sử dụng để điều trị AIDS)
- boceprevir hoặc telaprevir (được sử dụng để điều trị nhiễm vi rút viêm gan C)
- nefazodone (được sử dụng để điều trị trầm cảm)
- thuốc có hoạt chất cobicistat
- amiodarone (được sử dụng để điều trị nhịp tim không đều)
- verapamil, diltiazem hoặc amlodipine (được sử dụng để điều trị huyết áp cao, đau ngực liên quan đến bệnh tim hoặc các bệnh tim khác)
- lomitapide (được sử dụng để điều trị tình trạng cholesterol di truyền nghiêm trọng và hiếm gặp
- liều cao (1 g trở lên mỗi ngày) niacin hoặc axit nicotinic (cũng được sử dụng để giảm cholesterol)
- colchicine (dùng để điều trị bệnh gút).
Ngoài các loại thuốc được liệt kê ở trên, vui lòng cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết nếu bạn đang dùng hoặc gần đây đã dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, bao gồm cả những loại thuốc mua được mà không cần toa bác sĩ. Đặc biệt, hãy nói với bác sĩ của bạn nếu bạn đang dùng bất kỳ loại thuốc nào sau đây:
- thuốc có thành phần hoạt tính để ngăn ngừa cục máu đông, chẳng hạn như warfarin, fluindione, phenprocoumon hoặc acenocoumarol (thuốc chống đông máu)
- cholestyramine (cũng được sử dụng để giảm cholesterol) vì nó ảnh hưởng đến cách hoạt động của GOLTOR
- fenofibrate (cũng được sử dụng để giảm cholesterol)
- rifampicin (dùng để điều trị bệnh lao).
Bạn cũng nên nói với bất kỳ bác sĩ nào đang kê một loại thuốc mới rằng bạn đang dùng GOLTOR.
GOLTOR với đồ ăn thức uống
Nước bưởi có chứa một hoặc nhiều chất làm thay đổi quá trình chuyển hóa của một số loại thuốc, trong đó có GOLTOR. Nên tránh tiêu thụ nước ép bưởi vì nó có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về cơ.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Không dùng GOLTOR nếu bạn đang mang thai, nếu bạn có ý định có thai hoặc nếu bạn nghi ngờ có thai. Nếu bạn có thai khi đang dùng GOLTOR, hãy ngừng dùng thuốc ngay lập tức và liên hệ với bác sĩ của bạn. Không nên dùng GOLTOR trong thời kỳ cho con bú vì không biết thuốc có đi vào sữa mẹ hay không.
Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào.
Lái xe và sử dụng máy móc
GOLTOR dự kiến sẽ không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc của bạn. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng một số người đã bị chóng mặt sau khi dùng GOLTOR.
GOLTOR chứa lactose
Viên nén GOLTOR chứa một loại đường, lactose. Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn "không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
Liều lượng và phương pháp sử dụng Cách sử dụng Goltor: Liều lượng
Bác sĩ sẽ xác định độ mạnh của máy tính bảng phù hợp với bạn, dựa trên phương pháp điều trị hiện tại và hồ sơ rủi ro của bạn.
Các viên không bị vỡ và không được chia nhỏ.
Luôn dùng thuốc này chính xác như bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
- Trước khi bắt đầu dùng GOLTOR, bạn phải tuân theo một chế độ ăn kiêng để giảm mức cholesterol của mình.
- Trong thời gian điều trị bằng GOLTOR, bạn nên tiếp tục theo chế độ ăn kiêng này để giảm cholesterol.
Người lớn: liều 1 viên GOLTOR uống một lần một ngày.
Sử dụng ở thanh thiếu niên (10 đến 17 tuổi): Liều là 1 viên GOLTOR uống mỗi ngày một lần (không nên vượt quá liều tối đa 10 mg / 40 mg một lần một ngày).
Liều 10 mg / 80 mg GOLTOR chỉ được khuyến cáo ở bệnh nhân người lớn có mức cholesterol rất cao và có nguy cơ cao mắc bệnh tim, những người chưa đạt mức cholesterol lý tưởng với liều thấp nhất.
Đi GOLTOR vào buổi tối. Bạn có thể mang nó theo hoặc không có thức ăn.
Nếu bác sĩ đã kê đơn GOLTOR cùng với một loại thuốc giảm cholesterol khác có chứa hoạt chất cholestyramine hoặc bất kỳ chất cô lập axit mật nào khác, bạn nên dùng GOLTOR ít nhất 2 giờ trước hoặc 4 giờ sau khi dùng chất cô lập axit mật.
Nếu bạn quên dùng GOLTOR
- Không dùng liều gấp đôi để bù cho viên thuốc đã quên, chỉ dùng liều bình thường GOLTOR của bạn vào ngày hôm sau theo giờ bình thường.
Nếu bạn ngừng dùng GOLTOR
- nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn vì cholesterol của bạn có thể tăng trở lại. Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Goltor
Nếu bạn dùng GOLTOR nhiều hơn bạn nên liên hệ với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Goltor là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, GOLTOR có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải chúng (xem phần 2 Những điều bạn cần biết trước khi dùng GOLTOR).
Các tác dụng phụ phổ biến sau đây đã được báo cáo (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):
- đau cơ
- tăng giá trị xét nghiệm máu trong phòng thí nghiệm cho chức năng gan (transaminase) và / hoặc cơ (CK)
Các tác dụng phụ không phổ biến sau đây đã được báo cáo (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người):
- tăng các giá trị xét nghiệm máu liên quan đến chức năng gan; tăng giá trị axit uric trong máu; tăng thời gian máu đông; có protein trong nước tiểu; giảm trọng lượng cơ thể
- chóng mặt đau đầu; cảm giác ngứa ran
- đau bụng; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn; Anh ấy nói lại; chướng bụng; bệnh tiêu chảy; khô miệng; đau bụng
- phát ban; ngứa ngáy; mày đay
- đau khớp; đau cơ, nhạy cảm; điểm yếu hoặc co thắt; đau cổ; đau ở tay hoặc chân; đau lưng • mệt mỏi hoặc suy nhược bất thường; cảm thấy mệt; tưc ngực; sưng tấy, đặc biệt là bàn tay và bàn chân
- rối loạn giấc ngủ; khó đi vào giấc ngủ
Ngoài ra, các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo ở những người dùng GOLTOR hoặc thuốc có chứa các hoạt chất ezetimibe hoặc simvastatin:
- số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu); giảm số lượng tế bào máu, có thể gây ra bầm tím / chảy máu (giảm tiểu cầu)
- mất cảm giác hoặc yếu ở tay và chân; trí nhớ kém; mất trí nhớ; sự hoang mang
- các vấn đề về hô hấp bao gồm ho dai dẳng và / hoặc khó thở hoặc sốt
- táo bón
- viêm tuyến tụy thường kèm theo đau bụng dữ dội
- viêm gan với các triệu chứng sau: vàng da và mắt; ngứa ngáy; nước tiểu sẫm màu hoặc phân màu sáng; cảm thấy mệt mỏi hoặc yếu ớt; ăn mất ngon; suy gan; sỏi túi mật hoặc viêm túi mật (có thể gây đau bụng, buồn nôn và nôn)
- rụng tóc; phát ban đỏ nổi lên, đôi khi có tổn thương hình đích (hồng ban đa dạng)
- phản ứng quá mẫn bao gồm một số đặc điểm sau: quá mẫn cảm (phản ứng dị ứng bao gồm sưng mặt, môi, lưỡi và / hoặc cổ họng có thể gây khó thở hoặc khó nuốt và cần điều trị ngay lập tức, đau hoặc viêm khớp, viêm máu mạch, bầm tím bất thường, phát ban và sưng tấy, nổi mề đay, da nhạy cảm với ánh nắng mặt trời, sốt, đỏ bừng, khó thở và cảm thấy ốm, các triệu chứng giống bệnh lupus (bao gồm phát ban, các vấn đề về da khớp, và ảnh hưởng đến các tế bào bạch cầu).
- Đau cơ; nhạy cảm; yếu cơ hoặc chuột rút; chấn thương cơ; các vấn đề về gân, đôi khi phức tạp do đứt gân.
- giảm sự thèm ăn
- nóng ran; huyết áp cao
- nhức nhối
- rối loạn cương dương
- Phiền muộn
- thay đổi một số giá trị xét nghiệm máu liên quan đến chức năng gan
Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra được báo cáo với một số statin:
- rối loạn giấc ngủ, bao gồm cả ác mộng
- khó khăn về tình dục
- Bệnh tiểu đường. Nhiều khả năng bạn có lượng đường và chất béo trong máu cao, thừa cân và huyết áp cao. Bác sĩ sẽ theo dõi bạn trong quá trình điều trị bằng thuốc này.
- Đau cơ, đau hoặc yếu liên tục có thể không biến mất sau khi ngừng GOLTOR (tần suất không xác định).
Hãy liên hệ với bác sĩ ngay lập tức nếu bạn bị đau cơ, căng cơ và yếu cơ không xác định được nguyên nhân, vì các vấn đề về cơ, hiếm khi nghiêm trọng và dẫn đến chấn thương mô cơ gây tổn thương thận và rất hiếm khi xảy ra tử vong.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia tại: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Bằng cách báo cáo tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên bao bì sau "EXP".
Không bảo quản viên GOLTOR ở nhiệt độ trên 30 ° C.
Vỉ: Bảo quản trong bao bì gốc để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng và độ ẩm.
Chai lọ: Đậy chặt nắp lọ để tránh ánh sáng và độ ẩm của thuốc.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Thông tin khác
GOLTOR là gì
Các chất hoạt tính của GOLTOR là ezetimibe và simvastatin.
Mỗi viên chứa 10 mg ezetimibe và 10 mg, 20 mg, 40 mg, hoặc 80 mg simvastatin.
Các thành phần khác là: butylhydroxyanisole, axit citric monohydrat, natri croscarmellose, hypromellose, lactose monohydrat, magie stearat, cellulose vi tinh thể, propyl gallate.
Mô tả GOLTOR trông như thế nào và nội dung của gói
GOLTOR có sẵn dưới dạng viên nén hình viên nang màu trắng đến trắng nhạt với mã "311", "312", "313" hoặc "315" ở một mặt. Các viên không bị vỡ và không được chia nhỏ.
GOLTOR có sẵn trong các gói 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, nhiều gói chứa 98 (2 gói 49), 100 hoặc 300 viên.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
BẢNG GOLTOR
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên chứa 10 mg ezetimibe và 10, 20, 40 hoặc 80 mg simvastatin.
Tá dược:
Mỗi viên nén 10 mg / 10 mg chứa 58,2 mg lactose monohydrat.
Mỗi viên nén 10 mg / 20 mg chứa 126,5 mg lactose monohydrat.
Mỗi viên nén 10 mg / 40 mg chứa 262,9 mg lactose monohydrat.
Mỗi viên nén 10 mg / 80 mg chứa 535,8 mg lactose monohydrat.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, hãy xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên thuốc.
Viên nén hình viên nang màu trắng đến trắng nhạt có mã "311", "312", "313" hoặc "315" ở một mặt.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Tăng cholesterol máu
GOLTOR được chỉ định như một chất bổ sung vào chế độ ăn uống ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát (dị hợp tử gia đình và không gia đình) hoặc tăng lipid máu hỗn hợp khi sử dụng một sản phẩm kết hợp được chỉ định:
• bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ khi chỉ dùng statin;
• bệnh nhân đã được điều trị bằng statin và ezetimibe.
GOLTOR chứa ezetimibe và simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) đã được chứng minh là làm giảm tần suất các biến cố tim mạch (xem phần 5.1). Tác dụng có lợi của ezetimibe đối với bệnh tật và tử vong tim mạch vẫn chưa được chứng minh.
Tăng cholesterol máu trong gia đình đồng hợp tử (IF đồng hợp tử)
GOLTOR được chỉ định như một chất bổ sung vào chế độ ăn uống ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử. Bệnh nhân cũng có thể trải qua các biện pháp điều trị bổ sung (ví dụ, ngưng sử dụng lipoprotein mật độ thấp [LDL]).
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Tăng cholesterol máu
Bệnh nhân nên tuân thủ một chế độ ăn uống ít chất béo đầy đủ và nên tiếp tục chế độ ăn kiêng trong thời gian điều trị bằng GOLTOR.
Thuốc nên được dùng bằng đường uống. Phạm vi liều của GOLTOR là 10 mg / 10 mg / ngày đến 10 mg / 80 mg / ngày vào buổi tối. Liều dùng có thể không có sẵn ở tất cả các quốc gia thành viên. Liều thông thường là 10 mg / 20 mg / ngày. O 10 mg / 40 mg / ngày, dùng một liều duy nhất vào buổi tối. Liều 10 mg / 80 mg chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích dự kiến sẽ lớn hơn rủi ro tiềm ẩn (xem phần 4.4 và 5.1).
Mức độ cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C), nguy cơ bệnh mạch vành và đáp ứng của bệnh nhân với liệu pháp hạ cholesterol hiện tại nên được xem xét khi bắt đầu điều trị hoặc khi thay đổi liều.
Liều dùng của GOLTOR nên được cá nhân hóa dựa trên hiệu quả được công nhận của các cường độ khác nhau của GOLTOR (xem phần 5.1, Bảng 1) và dựa trên sự đáp ứng với liệu pháp hạ cholesterol đang diễn ra. Việc điều chỉnh liều, nếu cần, nên được thực hiện trong khoảng thời gian. dưới 4 tuần GOLTOR có thể được dùng cùng hoặc không với bữa ăn Không nên chia viên thuốc.
Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử
Liều khởi đầu khuyến cáo cho bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử là GOLTOR 10 mg / 40 mg / ngày vào buổi tối. Liều 10 mg / 80 mg chỉ được khuyến cáo khi lợi ích mang lại nhiều hơn nguy cơ tiềm ẩn (xem ở trên; mục 4.3 và 4.4). GOLTOR có thể được sử dụng ở những bệnh nhân này như một chất bổ trợ cho các phương pháp điều trị hạ lipid khác (ví dụ: phương pháp điều trị bằng LDL) hoặc nếu các phương pháp điều trị như vậy không khả dụng.
Dùng đồng thời với các sản phẩm thuốc khác
Sử dụng GOLTOR nên xảy ra ≥ 2 giờ trước hoặc ≥ 4 giờ sau khi sử dụng chất cô lập axit mật.
Ở những bệnh nhân dùng amiodarone, amlodipine, verapamil, hoặc diltiazem đồng thời với GOLTOR, liều của GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg / ngày (xem phần 4.4 và 4.5).
Ở những bệnh nhân dùng liều hạ lipid của niacin (≥ 1 g / ngày) đồng thời với GOLTOR, liều GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg / ngày (xem phần 4.4 và 4.5).
Sử dụng ở người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem phần 5.2).
Sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên
Việc bắt đầu điều trị phải được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa.
Thanh thiếu niên ≥ 10 tuổi (tình trạng dậy thì: trẻ em trai ở giai đoạn Tanner II trở lên và trẻ em gái đã trải qua giai đoạn hậu kinh nguyệt ít nhất một năm): Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân nhi khoa và vị thành niên (10 đến 17 tuổi) còn hạn chế. Khởi đầu được khuyến nghị thông thường liều 10 mg / 10 mg x 1 lần / ngày vào buổi tối Phạm vi liều khuyến cáo là 10 mg / 10 mg cho đến tối đa 10 mg / 40 mg / ngày (xem phần 4.4 và 5.2).
Bọn trẻ
Sử dụng trong trường hợp tổn thương gan
Không cần điều chỉnh liều ở người suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh từ 5 đến 6). Điều trị bằng GOLTOR không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị suy gan trung bình (điểm Child-Pugh từ 7 đến 9) hoặc suy gan nặng. (Điểm Child-Pugh> 9 ), (xem phần 4.4 và 5.2).
Dùng trong trường hợp thận hư
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (mức lọc cầu thận ước tính ≥60 ml / phút / 1,73 m2). Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính và mức lọc cầu thận ước tính là 2, liều khuyến cáo của GOLTOR là 10/20 mg một lần mỗi ngày vào buổi tối (xem phần 4.4, 5.1 và 5.2). Liều cao hơn nên được sử dụng một cách thận trọng.
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với ezetimibe, simvastatin hoặc với bất kỳ tá dược nào.
Mang thai và cho con bú (xem phần 4.6).
Bệnh gan đang hoạt động hoặc giá trị transaminase huyết thanh tăng cao, dai dẳng và không xác định.
Dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC khoảng 5 lần hoặc hơn) (ví dụ: itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir), boceprevir) và telaprevir, xem phần 4.4 và 4.5).
Dùng đồng thời gemfibrozil, cyclosporin hoặc danazol (xem phần 4.4 và 4.5).
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Bệnh cơ / tiêu cơ vân
Các trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vân đã được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi tiếp thị với ezetimibe. Hầu hết các bệnh nhân phát triển tiêu cơ vân đều đang điều trị đồng thời ezetimibe và statin. Tuy nhiên, rất hiếm khi có báo cáo về tiêu cơ vân khi dùng ezetimibe và đơn trị liệu. Rất hiếm khi bổ sung thuốc ezetimibe với các tác nhân khác được biết là có liên quan đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân.
GOLTOR chứa simvastatin. Simvastatin, giống như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, đôi khi gây ra bệnh cơ, biểu hiện như đau cơ, đau hoặc yếu cơ liên quan đến tăng nồng độ creatine kinase (CK) trên 10 lần giới hạn trên của bình thường. Bệnh cơ đôi khi biểu hiện như tiêu cơ vân có hoặc không. suy thận cấp thứ phát sau myoglobin niệu và rất hiếm khi xảy ra kết cục tử vong Nguy cơ mắc bệnh cơ tăng lên do hoạt tính ức chế men khử HMG-CoA cao trong huyết tương.
Cũng như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, nguy cơ mắc bệnh cơ / tiêu cơ vân có liên quan đến liều dùng simvastatin.Trong một cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, trong đó 41.413 bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) trong số đó đã tham gia vào các nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình ít nhất 4 năm, tỷ lệ mắc bệnh cơ là khoảng 0,03%, 0,08% và 0,61% lần lượt ở liều 20, 40 và 80 mg / ngày Trong các nghiên cứu này, bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ và một số loại thuốc tương tác bị loại trừ.
Trong một nghiên cứu lâm sàng trong đó bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim được điều trị bằng simvastatin 80 mg / ngày (theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh cơ là khoảng 1,0% so với tỷ lệ 0,02% được thấy ở bệnh nhân được điều trị với 20 mg / ngày. Khoảng một nửa số trường hợp bệnh cơ này xảy ra trong năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ mắc bệnh cơ trong mỗi năm điều trị tiếp theo là khoảng 0,1% (xem phần 4.8 và 5.1).
Nguy cơ mắc bệnh cơ cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR 10/80 mg so với các liệu pháp dựa trên statin khác với hiệu quả tương tự trong việc giảm LDL-C. Vì vậy, liều 10/80 mg GOLTOR chỉ nên dùng cho bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch chưa đạt được mục tiêu điều trị với liều thấp hơn và khi lợi ích được mong đợi vượt quá nguy cơ có thể xảy ra. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR 10/80 mg bắt buộc phải có tác nhân tương tác, nên sử dụng liều GOLTOR thấp hơn hoặc chế độ statin thay thế có khả năng tương tác thuốc-thuốc thấp hơn (xem bên dưới. Các biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ do tương tác thuốc và các đoạn 4.2, 4.3 và 4.5).
Trong một nghiên cứu lâm sàng, trên 9.000 bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính được chọn ngẫu nhiên để nhận GOLTOR 10/20 mg mỗi ngày (n = 4.650) hoặc giả dược (n = 4.620) (theo dõi trung bình 4,9 năm), l "tỷ lệ mắc bệnh cơ là 0,2% đối với GOLTOR và 0,1% đối với giả dược. (xem phần 4.8).
Trong một nghiên cứu lâm sàng, trong đó bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch được điều trị bằng simvastatin 40 mg / ngày (thời gian theo dõi trung bình là 3,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ là xấp xỉ 0,05% đối với bệnh nhân không phải người Trung Quốc (n = 7,367) so với 0,24% đối với bệnh nhân Trung Quốc (n = 5,468) Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng này là người Trung Quốc, cần thận trọng khi kê đơn GOLTOR cho bệnh nhân châu Á và nhất thiết phải sử dụng liều thấp nhất.
Giảm chức năng của các protein vận chuyển
Giảm chức năng của các protein vận chuyển OATP ở gan có thể làm tăng tiếp xúc toàn thân với axit simvastatin và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân. Suy giảm chức năng có thể xảy ra do ức chế bởi các thuốc tương tác (ví dụ như cyclosporin) và ở những bệnh nhân mang kiểu gen SLCO1B1 c. 521T> C.
Bệnh nhân mang alen gen SLCO1B1 (c.521T> C) mã hóa cho protein OATP1B1 kém hoạt động hơn đã làm tăng khả năng tiếp xúc toàn thân với axit simvastatin và nguy cơ mắc bệnh cơ cao hơn. Nguy cơ mắc bệnh cơ liên quan đến liều cao (80 mg) simvastatin nói chung là khoảng 1%, nếu không xét nghiệm di truyền. Dựa trên kết quả của nghiên cứu TÌM KIẾM, những người mang gen C (còn gọi là CC) đồng hợp tử được điều trị với 80 mg họ có 15% nguy cơ mắc bệnh cơ trong vòng một năm, trong khi nguy cơ ở người mang gen dị hợp tử C dị hợp tử (CT) là 1,5%. Nguy cơ tương đối là 0,3% ở những bệnh nhân có kiểu gen (TT) phổ biến nhất (xem phần 5.2). Nếu có sẵn, việc xác định kiểu gen cho sự hiện diện của alen C nên được coi là một phần của đánh giá lợi ích-nguy cơ trước khi kê đơn simvastatin 80 mg cho từng bệnh nhân và nên tránh dùng liều cao ở những người có kiểu gen CC. Tuy nhiên, việc không có gen này trong việc xác định kiểu gen không loại trừ khả năng phát triển bệnh cơ.
Đo lường mức độ creatine kinase
Không nên đo nồng độ CK sau khi tập thể dục gắng sức hoặc khi có bất kỳ nguyên nhân thay thế nào làm tăng CK vì điều này có thể làm cho dữ liệu khó giải thích. Nếu nồng độ CK tăng cao đáng kể ở mức ban đầu (lớn hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), nên đo lại nồng độ này trong vòng 5-7 ngày để xác nhận kết quả.
Trước khi điều trị
Tất cả bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng GOLTOR hoặc tăng liều GOLTOR phải được thông báo về nguy cơ mắc bệnh cơ và được hướng dẫn báo cáo bất kỳ cơn đau, đau và yếu cơ không rõ nguyên nhân ngay lập tức.
Cần thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố dễ gây tiêu cơ vân. Để thiết lập giá trị tham chiếu cơ bản, mức CK nên được đo trước khi bắt đầu điều trị trong các trường hợp sau:
• người cao tuổi (≥ 65 tuổi)
• giới tính nữ
• tổn thương thận
• suy giáp không kiểm soát được
• tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị rối loạn cơ di truyền
• tiền sử các đợt nhiễm độc cơ trước đây với statin hoặc fibrate
• lạm dụng rượu.
Trong những trường hợp trên, rủi ro mà việc điều trị mang lại phải được cân nhắc so với lợi ích có thể có, và nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ hơn trong trường hợp điều trị. Nếu bệnh nhân đã từng bị rối loạn cơ trước đây khi đang điều trị bằng fibrate hoặc statin, thì việc điều trị bằng bất kỳ sản phẩm nào có chứa statin (chẳng hạn như GOLTOR) chỉ nên được bắt đầu một cách thận trọng. Nếu nồng độ CK tăng cao đáng kể ở mức ban đầu (lớn hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), thì không nên bắt đầu điều trị.
Trong quá trình điều trị
Nếu bệnh nhân báo cáo đau cơ, yếu hoặc chuột rút trong khi điều trị bằng GOLTOR, nên đo nồng độ CK. Trong trường hợp nồng độ CK tăng cao đáng kể (lớn hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường), trong trường hợp không tập thể dục gắng sức, nên ngừng điều trị. Việc ngừng điều trị có thể được xem xét trong trường hợp có các triệu chứng cơ nghiêm trọng gây khó chịu hàng ngày, ngay cả khi giá trị CK vẫn dưới 5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Nên ngừng điều trị nếu nghi ngờ bệnh cơ vì bất kỳ lý do nào khác.
Nếu các triệu chứng giảm dần và nồng độ CK trở lại bình thường, có thể cân nhắc sử dụng lại GOLTOR, hoặc một sản phẩm khác có chứa statin khác, với liều thấp nhất và được theo dõi chặt chẽ.
Tỷ lệ mắc bệnh cơ cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được chuẩn độ bằng simvastatin 80 mg (xem phần 5.1). Nên đo nồng độ CK định kỳ vì chúng có thể hữu ích trong việc xác định các trường hợp cận lâm sàng của bệnh cơ. Tuy nhiên, không có gì chắc chắn rằng theo dõi như vậy sẽ ngăn ngừa bệnh cơ.
Liệu pháp GOLTOR nên tạm thời bị gián đoạn một vài ngày trước khi phẫu thuật tự chọn lớn và nếu có bất kỳ tình trạng bệnh lý hoặc phẫu thuật lớn nào phát triển.
Các biện pháp giảm nguy cơ mắc bệnh cơ do tương tác thuốc (xem thêm phần 4.5)
Nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên đáng kể khi sử dụng đồng thời GOLTOR với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease (ví dụ: nefrelfirvone), bocepazodvone). ), như với cyclosporin, danazol và gemfibrozil. Việc sử dụng các sản phẩm thuốc này bị chống chỉ định (xem phần 4.3).
Do sự hiện diện của simvastatin trong GOLTOR, nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân cũng tăng lên khi sử dụng đồng thời các fibrat khác, niacin ở liều hạ lipid (≥ 1 g / ngày) hoặc khi sử dụng đồng thời amiodaron, amlodipin, verapamil hoặc diltiazem với một số liều GOLTOR (xem phần 4.2 và 4.5). Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân có thể tăng lên khi GOLTOR được dùng đồng thời với axit fusidic (xem phần 4.5).
Do đó, liên quan đến chất ức chế CYP3A4, sử dụng đồng thời GOLTOR với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, chất ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, contra telphithromycin (xem phần 4.3 và 4.5). Nếu không thể tránh được liệu pháp điều trị bằng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC khoảng 5 lần hoặc hơn), thì nên ngừng điều trị GOLTOR (và nên cân nhắc sử dụng một statin khác) trong khi kết hợp GOLTOR với một số chất ức chế CYP3A4 kém mạnh hơn: fluconazole, verapamil, diltiazem (xem phần 4.2 và 4.5). Nên tránh uống đồng thời nước bưởi và GOLTOR.
Simvastatin không nên dùng đồng thời với axit fusidic. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân dùng phối hợp thuốc này (xem phần 4.5). Ở những bệnh nhân mà việc sử dụng axit fusidic toàn thân được coi là cần thiết, nên ngừng điều trị bằng statin trong thời gian điều trị bằng axit fusidic.
Liệu pháp statin có thể được sử dụng lại sau 7 ngày kể từ liều cuối cùng của axit fusidic. trong từng trường hợp cụ thể dưới sự giám sát y tế nghiêm ngặt.
Nên tránh sử dụng đồng thời GOLTOR với liều trên 10 mg / 20 mg mỗi ngày và niacin ở liều hạ lipid (≥ 1 g / ngày) trừ khi lợi ích lâm sàng có khả năng cao hơn nguy cơ gia tăng bệnh cơ (xem phần 4.2 và 4.5 ).
Các trường hợp hiếm gặp bệnh cơ / tiêu cơ vân có liên quan đến việc dùng đồng thời thuốc ức chế men khử HMG-CoA và liều điều chỉnh lipid của niacin (axit nicotinic) (≥ 1 g / ngày), cả hai đều có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một mình.
Trong một nghiên cứu lâm sàng (theo dõi trung bình 3,9 năm) liên quan đến những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch và có mức LDL-C được kiểm soát tốt khi sử dụng simvastatin 40 mg / ngày có hoặc không kèm theo ezetimibe 10 mg, không có lợi ích bổ sung trên kết quả tim mạch khi bổ sung các liều niacin điều chỉnh lipid (axit nicotinic) (≥1 g / ngày). Các sản phẩm có chứa niacin nên cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích và rủi ro tiềm ẩn và nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của đau cơ, nhạy cảm hoặc yếu, đặc biệt là trong những tháng đầu điều trị và khi liều của một hoặc loại thuốc khác được tăng lên. .
Ngoài ra, trong nghiên cứu này, tỷ lệ mắc bệnh cơ là khoảng 0,24% đối với bệnh nhân Trung Quốc được điều trị bằng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe / simvastatin 10/40 mg so với 1,24% đối với bệnh nhân Trung Quốc được điều trị bằng simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe / simvastatin 10 / 40 mg phối hợp với axit nicotinic / chất laropiprant 2.000 mg / 40 mg dạng phóng thích đã sửa đổi. Mặc dù dân số châu Á duy nhất được đánh giá trong nghiên cứu lâm sàng này là người Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở bệnh nhân Trung Quốc cao hơn ở bệnh nhân không phải người Trung Quốc, việc dùng đồng thời GOLTOR với liều niacin (axit nicotinic) có thể làm thay đổi hồ sơ lipid ( ≥ 1 g / ngày) không được khuyến cáo ở bệnh nhân châu Á.
Acipimox có liên quan về mặt cấu trúc với niacin. Mặc dù acipimox chưa được nghiên cứu, nguy cơ bị các tác dụng độc hại liên quan đến cơ có thể tương tự như của niacin.
Nên tránh sử dụng đồng thời GOLTOR với liều trên 10 mg / 20 mg mỗi ngày và amiodarone, amlodipine, verapamil, hoặc diltiazem nên tránh (xem phần 4.2 và 4.5).
Bệnh nhân đang dùng các sản phẩm thuốc khác được biết là có tác dụng ức chế vừa phải CYP3A4 ở liều điều trị khi sử dụng đồng thời với GOLTOR, đặc biệt với GOLTOR liều cao hơn, có thể tăng nguy cơ mắc bệnh cơ. Nếu GOLTOR được dùng đồng thời với một chất ức chế CYP3A4 vừa phải (tác nhân làm tăng AUC khoảng 2-5 lần), có thể phải điều chỉnh liều. Đối với một số chất ức chế CYP3A4 vừa phải, ví dụ như diltiazem, liều tối đa là 10/20 mg GOLTOR được khuyến cáo (xem phần 4.2).
Tính an toàn và hiệu quả của GOLTOR dùng với fibrat chưa được nghiên cứu. Tăng nguy cơ mắc bệnh cơ khi sử dụng đồng thời simvastatin và fibrat (đặc biệt là gemfibrozil). Do đó, chống chỉ định sử dụng đồng thời GOLTOR và gemfibrozil (xem phần 4.3) và không khuyến cáo sử dụng đồng thời với các fibrat khác (xem phần 4.5).
Men gan
Trong các nghiên cứu dùng thuốc kết hợp có kiểm soát trong đó bệnh nhân được điều trị bằng ezetimibe và simvastatin, đã quan sát thấy sự gia tăng liên tiếp của transaminase (≥3 lần giới hạn trên của bình thường [ULN]) (xem phần 4.8).
Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, trong đó hơn 9.000 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính được chọn ngẫu nhiên để nhận GOLTOR 10/20 mg mỗi ngày (n = 4.650) hoặc giả dược (n = 4.620) (thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh tăng transaminase liên tiếp (> 3 lần ULN) là 0,7% đối với GOLTOR và 0,6% đối với giả dược (xem phần 4.8).
Khuyến cáo rằng các xét nghiệm chức năng gan được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng GOLTOR và sau đó khi có chỉ định lâm sàng. Bệnh nhân được chuẩn độ đến liều 10 mg / 80 mg phải trải qua một bài kiểm tra bổ sung trước khi chuẩn độ, 3 tháng sau khi chuẩn độ đến liều 10 mg / 80 mg, và định kỳ sau đó (ví dụ, sáu tháng một lần) trong năm đầu điều trị. Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân tăng transaminase huyết thanh và ở những bệnh nhân này, xét nghiệm máu nên được lặp lại nhanh chóng và thực hiện thường xuyên hơn sau đó. Nếu nồng độ transaminase cho thấy bằng chứng về sự tiến triển, đặc biệt nếu chúng tăng gấp 3 lần ULN và kéo dài, thì nên ngừng điều trị bằng thuốc. Lưu ý rằng ALT có thể phát sinh từ cơ, do đó sự gia tăng ALT và CK có thể chỉ ra bệnh cơ (xem ở trên Bệnh cơ / tiêu cơ vân).
Đã có một số báo cáo hiếm hoi sau khi tiếp thị về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân dùng statin, kể cả simvastatin. Nếu tổn thương gan nghiêm trọng với các triệu chứng lâm sàng và / hoặc tăng bilirubin máu hoặc vàng da xảy ra trong khi điều trị bằng GOLTOR, hãy ngừng điều trị ngay lập tức. Nếu không tìm thấy căn nguyên thay thế, không bắt đầu lại liệu pháp với GOLTOR.
GOLTOR nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân uống nhiều rượu.
Suy gan
Do tác dụng chưa được biết rõ của việc tăng phơi nhiễm với ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng, không khuyến cáo dùng GOLTOR (xem phần 5.2).
Đái tháo đường
Một số bằng chứng cho thấy rằng statin, như một tác dụng phân loại, làm tăng lượng glucose trong máu và ở một số bệnh nhân, có nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường cao, có thể gây ra mức độ tăng đường huyết do đó liệu pháp điều trị đái tháo đường là thích hợp.
Tuy nhiên, nguy cơ này vượt trội hơn khi giảm nguy cơ mạch máu khi sử dụng statin và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị bằng statin.
Bệnh nhân có nguy cơ (glucose lúc đói 5,6 - 6,9 mmol / L, BMI> 30Kg / m2, tăng triglycerid, tăng huyết áp) cần được theo dõi cả lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.
Bệnh nhi (10 đến 17 tuổi)
Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe dùng đồng thời với simvastatin ở bệnh nhân từ 10 đến 17 tuổi bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát ở trẻ em trai vị thành niên (Tanner giai đoạn II trở lên) và trẻ em gái ở giai đoạn sau mãn kinh cho lúc ít nhất một năm.
Trong nghiên cứu có đối chứng hạn chế này, nói chung không có ảnh hưởng đến sự phát triển hoặc trưởng thành giới tính ở trẻ em trai hoặc trẻ em gái vị thành niên, hoặc bất kỳ ảnh hưởng nào đến độ dài chu kỳ kinh nguyệt ở trẻ em gái. Tuy nhiên, ảnh hưởng của ezetimibe trong thời gian điều trị> 33 tuần đối với sự phát triển và thành thục sinh dục vẫn chưa được nghiên cứu (xem phần 4.2 và 4.8).
Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe dùng chung với liều simvastatin lớn hơn 40 mg mỗi ngày chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi.
Ezetimibe chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 10 tuổi hoặc ở các bé gái trước khi có kinh (xem phần 4.2 và 4.8).
Hiệu quả lâu dài của liệu pháp ezetimibe ở bệnh nhân dưới 17 tuổi để giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở người trưởng thành chưa được nghiên cứu.
Bó
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe cùng với fibrat (xem phần trên và phần 4.3 và 4.5).
Thuốc chống đông máu
Nếu GOLTOR được thêm vào warfarin, một chất chống đông máu coumarin khác, hoặc fluindione, thì Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế phải được theo dõi đầy đủ (xem phần 4.5).
Bệnh phổi kẽ
Các trường hợp bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với một số statin, bao gồm simvastatin, đặc biệt là khi điều trị lâu dài (xem phần 4.8). Các triệu chứng có thể bao gồm khó thở, ho không có đờm và suy giảm sức khỏe nói chung (mệt mỏi, sụt cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi kẽ, nên ngừng điều trị GOLTOR.
Tá dược vừa đủ
Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Tương tác dược lực học
Tương tác với các sản phẩm thuốc hạ lipid máu có thể gây ra bệnh cơ khi dùng một mình
Nguy cơ mắc bệnh cơ, bao gồm tiêu cơ vân, tăng lên khi dùng đồng thời simvastatin với fibrat. Ngoài ra, "tương tác dược động học của simvastatin với gemfibrozil làm tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương (xem bên dưới, Tương tác dược động học và phần 4.3 và 4.4). Các trường hợp hiếm gặp bệnh cơ / tiêu cơ vân có liên quan đến việc dùng đồng thời simvastatin và liều điều chỉnh lipid của niacin (≥ 1 g / ngày) (xem phần 4.4).
Chất xơ có thể làm tăng bài tiết cholesterol trong mật, dẫn đến sỏi đường mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng trên chó, ezetimibe làm tăng cholesterol trong mật túi mật (xem phần 5.3). Mặc dù mức độ liên quan của các dữ liệu tiền lâm sàng này đối với con người chưa được biết, nhưng không khuyến cáo sử dụng đồng thời GOLTOR với fibrat (xem phần 4.4).
Tương tác dược động học
Các khuyến nghị kê đơn cho các tác nhân tương tác được tóm tắt trong bảng sau (các chi tiết khác được bao gồm trong văn bản; xem thêm các phần 4.2, 4.3 và 4.4).
Ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc khác đối với GOLTOR
GOLTOR
Niacin: Trong một nghiên cứu trên 15 người trưởng thành khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời GOLTOR (10 mg / 20 mg mỗi ngày trong 7 ngày) đã tạo ra một sự gia tăng nhỏ giá trị AUC trung bình của niacin (22%) và axit nicotinuric (19%). dưới dạng viên nén phóng thích kéo dài NIASPAN (1.000 mg trong 2 ngày và 2.000 mg trong 5 ngày, uống sau bữa ăn sáng ít chất béo). Trong cùng một nghiên cứu, việc sử dụng đồng thời NIASPAN làm tăng nhẹ giá trị AUC trung bình của ezetimibe (9%), tổng ezetimibe (26%), simvastatin (20%) và axit simvastatin (35%). (Xem phần 4.2 và 4.4).
Không có nghiên cứu tương tác thuốc nào được thực hiện với liều simvastatin cao hơn.
Ezetimibe
Thuốc kháng axit: Dùng đồng thời với thuốc kháng acid làm giảm tốc độ hấp thu của ezetimibe nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe. Sự giảm tốc độ hấp thu này không được coi là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Cholestyramine: dùng đồng thời cholestyramin làm giảm diện tích trung bình dưới đường cong (AUC) của tổng ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronid) khoảng 55%. Tương tác này có thể giảm thêm cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) do bổ sung GOLTOR với cholestyramine (xem phần 4.2).
Ciclosporin: Trong một nghiên cứu trên tám bệnh nhân sau ghép thận có độ thanh thải creatinin> 50 ml / phút ở liều ổn định của cyclosporin, việc dùng một liều ezetimibe 10 mg duy nhất làm tăng 3,4 lần (khoảng 2,3 - 7,9 lần) AUC trung bình cho tổng ezetimibe so với một quần thể đối chứng khỏe mạnh từ một nghiên cứu khác được điều trị bằng ezetimibe một mình (n = 17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép tạng bị suy thận nặng được điều trị bằng cyclosporin và một số sản phẩm thuốc khác, cho thấy "tổng số tiếp xúc với" ezetimibe cao hơn so với các đối chứng liên quan được điều trị bằng ezetimibe đơn thuần.Trong một nghiên cứu chéo hai giai đoạn ở mười hai đối tượng khỏe mạnh, sử dụng ezetimibe 20 mg mỗi ngày trong 8 ngày với cyclosporine 100 mg liều duy nhất vào ngày thứ 7 đã làm tăng trung bình 15% AUC của cyclosporine (khoảng từ giảm 10% đến 51 tăng%) so với liều đơn 100 mg cyclosporin. Không có nghiên cứu có đối chứng nào được thực hiện về ảnh hưởng của việc dùng đồng thời ezetimibe đối với việc tiếp xúc với cyclosporin ở bệnh nhân ghép thận. Chống chỉ định dùng đồng thời GOLTOR và cyclosporin (xem phần 4.3).
Bó: Dùng đồng thời fenofibrate hoặc gemfibrozil làm tăng tổng nồng độ của ezetimibe tương ứng khoảng 1,5 và 1,7 lần. Mặc dù những gia tăng này không được coi là đáng kể về mặt lâm sàng, chống chỉ định dùng đồng thời GOLTOR với gemfibrozil và với các fibrat khác không được khuyến cáo (xem phần 4.3 và 4.4).
Simvastatin
Simvastatin là chất nền của cytochrome P450 3A4. Các chất ức chế mạnh cytochrom P450 3A4 làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân do làm tăng nồng độ hoạt tính ức chế men khử HMG-CoA trong huyết tương khi điều trị bằng simvastatin. Các chất ức chế như vậy bao gồm itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir và nefazodone theo thời gian tiếp xúc với axit simvastatin (chất chuyển hóa axit beta-hydroxy có hoạt tính). Telithromycin gây ra sự tiếp xúc với axit simvastatin gấp 11 lần.
Chống chỉ định kết hợp với itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, chất ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin và nefazodone cũng như với gemfibrozil và cyclospor 4.3). Nếu không thể tránh khỏi việc điều trị bằng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (tác nhân làm tăng AUC khoảng 5 lần hoặc hơn), nên ngừng điều trị GOLTOR (và cân nhắc việc sử dụng một statin khác) trong suốt quá trình điều trị Thận trọng khi kết hợp GOLTOR với một số chất ức chế CYP3A4 kém mạnh hơn: fluconazole, verapamil, hoặc diltiazem (xem phần 4.2 và 4.4).
Fluconazole: Các trường hợp hiếm gặp của tiêu cơ vân liên quan đến việc dùng đồng thời simvastatin và fluconazole đã được báo cáo. (xem phần 4.4).
Cyclosporine: nguy cơ bệnh cơ / tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời ciclosporin với GOLTOR; do đó việc sử dụng với cyclosporin bị chống chỉ định (xem phần 4.3 và 4.4) Mặc dù cơ chế chưa được hiểu đầy đủ, nhưng cyclosporin đã được chứng minh là làm tăng AUC của các chất ức chế HMG-CoA reductase của axit simvastatin có lẽ một phần là do ức chế CYP3A4 và / hoặc OATP1B1.
Danazol: nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời danazol với GOLTOR; do đó, chống chỉ định sử dụng với danazol (xem phần 4.3 và 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil làm tăng AUC của chất chuyển hóa axit của simvastatin lên 1,9 lần, có thể do ức chế quá trình glucuronid hóa và / hoặc OATP1B1 (xem phần 4.3 và 4.4). Chống chỉ định dùng đồng thời với gemfibrozil.
Axit fusidic
Nguy cơ mắc bệnh cơ bao gồm tiêu cơ vân có thể tăng lên khi dùng đồng thời axit fusidic toàn thân với statin. Sử dụng đồng thời sự kết hợp này có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc. Cơ chế của tương tác này (cho dù dược lực học hay dược động học, hoặc cả hai) vẫn chưa được biết rõ. Đã có báo cáo về tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân dùng phối hợp thuốc này. Nếu cần điều trị bằng axit fusidic, nên ngừng điều trị GOLTOR trong thời gian điều trị bằng axit fusidic (xem phần 4.4).
Amiodarone: nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời amiodaron với simvastatin (xem phần 4.4). Trong một nghiên cứu lâm sàng, bệnh cơ được báo cáo ở 6% bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin 80 mg và amiodarone. Do đó, liều GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với amiodaron.
Thuốc chặn canxi
• Verapamil: Nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời verapamil với simvastatin 40 mg hoặc 80 mg (xem phần 4.4).
Trong một nghiên cứu dược động học, việc dùng đồng thời simvastatin với verapamil đã làm tăng 2,3 lần mức độ phơi nhiễm với axit simvastatin có lẽ một phần do ức chế CYP3A4. Do đó, liều GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với verapamil.
• Diltiazem: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng đồng thời diltiazem với simvastatin 80 mg (xem phần 4.4). Trong một nghiên cứu dược động học, dùng đồng thời diltiazem và simvastatin gây ra sự tiếp xúc với axit simvastatin gấp 2,7 lần, có thể do ức chế CYP3A4. Do đó, liều GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với diltiazem.
• Amlodipine
Bệnh nhân điều trị đồng thời với amlodipine và simvastatin có nguy cơ mắc bệnh cơ cao hơn. Trong một nghiên cứu dược động học, việc dùng đồng thời với amlodipine gây ra sự tiếp xúc với axit simvastatin gấp 1,6 lần. Do đó, liều GOLTOR không được vượt quá 10 mg / 20 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng đồng thời với amlodipine.
Các chất ức chế CYP3A4 vừa phải
Bệnh nhân đang dùng các sản phẩm thuốc khác được biết là có tác dụng ức chế vừa phải CYP3A4 khi sử dụng đồng thời với GOLTOR, đặc biệt với liều cao hơn của GOLTOR, có thể tăng nguy cơ mắc bệnh cơ (xem phần 4.4).
Chất ức chế protein vận chuyển OATP1B1
Axit simvastatin là chất nền của protein vận chuyển OATP1B1. Dùng đồng thời các sản phẩm thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1 có thể dẫn đến tăng nồng độ axit simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bệnh cơ (xem phần 4.3 và 4.4).
Nước bưởi: nước bưởi ức chế cytochrom P450 3A4. Uống đồng thời simvastatin và một lượng lớn (hơn một lít mỗi ngày) nước ép bưởi dẫn đến việc tiếp xúc với axit simvastatin tăng gấp 7 lần. Uống 240 ml nước bưởi vào buổi sáng và simvastatin vào buổi tối cũng làm tăng 1,9 lần. Do đó, nên tránh uống nước bưởi trong khi điều trị bằng GOLTOR.
Colchicine: Đã có báo cáo về bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng đồng thời colchicine và simvastatin ở bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ những bệnh nhân dùng phối hợp này.
Rifampicin: Vì rifampicin là chất cảm ứng mạnh của CYP3A4, bệnh nhân đang điều trị rifampicin dài hạn (ví dụ: điều trị bệnh lao) có thể bị mất tác dụng của simvastatin. Trong một nghiên cứu dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương (AUC) đối với axit simvastatin đã giảm 93% khi dùng đồng thời với rifampicin.
NiacinCác trường hợp bệnh cơ / tiêu cơ vân đã được quan sát khi dùng simvastatin đồng thời với liều điều chỉnh lipid của niacin (≥ 1 g / ngày) (xem phần 4.4).
Ảnh hưởng của GOLTOR đến dược động học của các sản phẩm thuốc khác
Ezetimibe
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, ezetimibe đã được chứng minh là không gây ra các enzym cytochrom P450 liên quan đến chuyển hóa thuốc. acetyltransferase.
Thuốc chống đông máu: Trong một nghiên cứu ở 12 người đàn ông trưởng thành khỏe mạnh, dùng đồng thời ezetimibe (10 mg x 1 lần / ngày) không có ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của warfarin và thời gian prothrombin. Tuy nhiên, đã có những báo cáo sau lưu hành về sự gia tăng Tỷ lệ Bình thường Quốc tế ở những bệnh nhân đã thêm ezetimibe vào warfarin hoặc fluindione. xem phần 4.4).
Simvastatin
Simvastatin không có tác dụng ức chế cytochrom P450 3A4. Do đó, tác dụng của simvastatin lên nồng độ trong huyết tương của các chất được chuyển hóa qua cytochrom P450 3A4 không được mong đợi.
Thuốc uống chống đông máu: trong hai nghiên cứu lâm sàng, một ở những người tình nguyện bình thường và một ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, simvastatin 20-40 mg / ngày làm tăng vừa phải tác dụng của thuốc chống đông coumarin; Thời gian prothrombin được báo cáo theo Tỷ lệ Bình thường Quốc tế (INR) tăng từ mức cơ bản 1,7 lên 1,8 và từ mức cơ bản 2,6 lên 3,4 ở người tình nguyện và bệnh nhân nghiên cứu, tương ứng. Rất hiếm trường hợp INR tăng cao đã được báo cáo. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông coumarin, thời gian prothrombin nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị bằng GOLTOR và đủ thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo rằng không xảy ra sự thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Một khi thời gian prothrombin ổn định đã được ghi lại, có thể theo dõi thời gian prothrombin ở những khoảng thời gian được khuyến cáo thường quy cho bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin. Nếu liều lượng của GOLTOR bị thay đổi hoặc bị gián đoạn việc sử dụng, quy trình tương tự phải được lặp lại. Liệu pháp simvastatin không liên quan đến chảy máu hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở những bệnh nhân không điều trị bằng thuốc chống đông máu.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Xơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính và việc ngừng thuốc hạ lipid máu thường xuyên trong thời kỳ mang thai phải có tác động không đáng kể đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát.
GOLTOR
GOLTOR được chống chỉ định trong thời kỳ mang thai. Không có dữ liệu lâm sàng nào về việc sử dụng GOLTOR trong thời kỳ mang thai.
Simvastatin
Tính an toàn của simvastatin trên phụ nữ có thai chưa được xác định. Không có nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát nào được thực hiện với simvastatin ở phụ nữ có thai. Đã có những báo cáo hiếm hoi về những bất thường bẩm sinh sau khi tử cung tiếp xúc với chất ức chế men khử HMG-CoA.Tuy nhiên, trong một phân tích tiền cứu khoảng 200 thai kỳ tiếp xúc với simvastatin trong tam cá nguyệt đầu tiên hoặc một chất ức chế HMG-CoA reductase khác có liên quan chặt chẽ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh tương đương với tỷ lệ gặp ở dân số chung. Số lần mang thai này đủ về mặt thống kê để loại trừ sự gia tăng các dị tật bẩm sinh 2,5 lần hoặc lớn hơn tỷ lệ mắc ban đầu.
Mặc dù không có bằng chứng cho thấy tỷ lệ bất thường bẩm sinh ở con của những bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin hoặc các chất ức chế HMG-CoA reductase có liên quan khác với tỷ lệ được thấy trong dân số chung, điều trị cho bà mẹ bằng simvastatin có thể làm giảm mức thai nhi của mevalonate, tiền chất của quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Vì lý do này, GOLTOR không nên dùng cho phụ nữ đang mang thai, mong muốn có thai hoặc nghi ngờ mình có thai. Nên tạm ngừng điều trị bằng GOLTOR trong thời gian mang thai hoặc cho đến khi chưa xác định được kết quả rằng người phụ nữ không mang thai (xem phần 4.3).
Ezetimibe
Không có dữ liệu về việc sử dụng ezetimibe trong thời kỳ mang thai.
Giờ cho ăn
GOLTOR chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú Các nghiên cứu trên chuột cho thấy ezetimibe được bài tiết qua sữa. Người ta không biết liệu các thành phần hoạt tính của GOLTOR có được bài tiết vào sữa mẹ hay không (xem phần 4.3).
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc, tuy nhiên, khi lái xe hoặc sử dụng máy móc cần lưu ý rằng chóng mặt đã được báo cáo.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tính an toàn của GOLTOR (hoặc dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin tương đương với GOLTOR) đã được đánh giá trên khoảng 12.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng.
Tần suất của các tác dụng không mong muốn được phân loại như sau: rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến ≥ 1/100,
Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR (N = 2,404) và với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn so với giả dược (N = 1,340).
Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR (N = 9,595) và với tỷ lệ cao hơn so với statin đã dùng một lần (N = 8,883).
Bệnh nhi (10 đến 17 tuổi)
Trong một nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân vị thành niên (10 đến 17 tuổi) bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (n = 248), tăng ALT và / hoặc AST (≥ 3 X ULN, liên tiếp) đã được quan sát thấy ở 3% (4 bệnh nhân) bệnh nhân trong nhóm ezetimibe / simvastatin so với 2% (2 bệnh nhân) bệnh nhân trong nhóm đơn trị liệu simvastatin; tỷ lệ phần trăm tăng giá trị CPK (≥ 10 X ULN) lần lượt là 2% (2 bệnh nhân) và 0%. Không có trường hợp bệnh cơ nào được báo cáo.
Nghiên cứu này không thích hợp để so sánh các phản ứng có hại của thuốc hiếm gặp.
Bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính
Trong Nghiên cứu Bảo vệ Tim và Thận (SHARP) (xem phần 5.1), với hơn 9.000 bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR 10/20 mg mỗi ngày (n = 4.650) hoặc giả dược (n = 4.620), các cấu hình an toàn được so sánh trong thời gian thời gian theo dõi trung bình là 4,9 năm. Trong nghiên cứu này, chỉ ghi nhận các tác dụng phụ nghiêm trọng và ngừng thuốc do bất kỳ tác dụng phụ nào. Tỷ lệ ngừng thuốc do các tác dụng ngoại ý là tương đương nhau (10,4% ở bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR, 9,8% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược). Tỷ lệ bệnh cơ / tiêu cơ vân là 0,2% ở bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR và 0,1% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Tăng transaminase liên tiếp (> 3x ULN) xảy ra ở 0,7% bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR so với 0,6% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược Trong nghiên cứu này, không có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ các tác dụng phụ được chỉ định trước, bao gồm ung thư (9,4% đối với GOLTOR, 9,5% đối với giả dược), viêm gan, cắt túi mật hoặc các biến chứng của sỏi mật hoặc viêm tụy.
Điều tra chẩn đoán
Trong các nghiên cứu về liều lượng phối hợp, tỷ lệ tăng transaminase huyết thanh quan trọng về mặt lâm sàng (ALT và / hoặc AST ≥ 3 X ULN, các giá trị liên tiếp) là 1,7% ở những bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR. Những lần tăng này nói chung không có triệu chứng, không liên quan đến ứ mật, và bị tái phát về cơ sở sau khi ngừng điều trị hoặc trong quá trình điều trị (xem phần 4.4).
Tăng CK có liên quan về mặt lâm sàng (≥ 10 X ULN) được quan sát thấy ở 0,2% bệnh nhân được điều trị bằng GOLTOR.
Kinh nghiệm sau tiếp thị
Các tác dụng không mong muốn bổ sung sau đây đã được báo cáo khi sử dụng sau khi tiếp thị với GOLTOR hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong quá trình sử dụng sau khi tiếp thị với một trong các thành phần riêng lẻ.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: giảm tiểu cầu; thiếu máu
Rối loạn hệ thần kinh: bệnh thần kinh ngoại vi; suy giảm trí nhớ
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: ho; khó thở; bệnh phổi kẽ (xem phần 4.4)
Rối loạn tiêu hóa: táo bón; viêm tụy; viêm dạ dày
Rối loạn da và mô dưới da: rụng tóc; ban đỏ đa dạng; phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mày đay, phản vệ, phù mạch
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: chuột rút cơ; bệnh cơ * (bao gồm cả viêm cơ); tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp (xem phần 4.4); bệnh gân, đôi khi phức tạp do đứt
* Trong một nghiên cứu lâm sàng, bệnh cơ xảy ra phổ biến ở những bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin 80 mg / ngày so với những bệnh nhân được điều trị với 20 mg / ngày (tương ứng là 1,0% so với 0,02%) (xem phần 4.4 và 4.5).
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: giảm cảm giác thèm ăn
Rối loạn mạch máu: bốc hỏa; tăng huyết áp
Rối loạn Chung và Điều kiện Địa điểm Quản lý: Đau
Rối loạn gan mật: viêm gan / vàng da; suy gan gây tử vong và không tử vong; sỏi đường mật; viêm túi mật
Hệ thống sinh sản và rối loạn vú: rối loạn cương dương
Rối loạn tâm thần: trầm cảm, mất ngủ
Hội chứng quá mẫn rõ ràng đã được báo cáo hiếm khi xảy ra, bao gồm một số trường hợp sau: phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ, viêm da cơ, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, tăng tốc độ lắng hồng cầu, viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng, sốt, bốc hỏa, thở khò khè và khó chịu.
Điều tra: tăng phosphatase kiềm; kiểm tra chức năng gan bất thường.
Tăng HbA1c và nồng độ đường huyết lúc đói đã được báo cáo khi dùng statin, kể cả simvastatin.
Đã có những báo cáo hiếm hoi sau khi tiếp thị về suy giảm nhận thức (ví dụ: mất trí nhớ, hay quên, mất trí nhớ, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin, bao gồm cả simvastatin. Các báo cáo này nhìn chung không nghiêm trọng và có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị bằng statin, với thời gian khởi phát triệu chứng khác nhau (1 ngày đến hàng năm) và giải quyết triệu chứng (trung bình 3 tuần).
Các tác dụng ngoại ý bổ sung sau đây đã được báo cáo với một số statin:
• Rối loạn giấc ngủ, bao gồm cả ác mộng
• Rối loạn chức năng tình dục
• Đái tháo đường: tần suất sẽ phụ thuộc vào sự có hay không của các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp).
04.9 Quá liều
GOLTOR
Trong trường hợp quá liều, nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Dùng đồng thời ezetimibe (1.000 mg / kg) và simvastatin (1.000 mg / kg) được dung nạp tốt trong các nghiên cứu độc tính cấp tính qua đường miệng ở chuột nhắt và chuột cống. Không có dấu hiệu lâm sàng của độc tính được quan sát thấy ở những động vật này. Ước tính LD50 qua đường miệng cho cả hai loài là ezetimibe ≥ 1.000 mg / kg / simvastatin ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimibe
Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc dùng ezetimibe, 50 mg / ngày cho 15 đối tượng khỏe mạnh trong tối đa 14 ngày, hoặc 40 mg / ngày cho 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát trong tối đa 56 ngày, thường được dung nạp tốt. Rất ít trường hợp quá liều đã được báo cáo; hầu hết chúng không liên quan đến tác dụng phụ. Các tác dụng phụ được báo cáo không nghiêm trọng. Ở động vật, không có độc tính nào được quan sát thấy sau khi uống liều duy nhất 5.000 mg / kg ezetimibe ở chuột cống và chuột nhắt và 3.000 mg / kg ở chó.
Simvastatin
Rất ít trường hợp quá liều đã được báo cáo; liều tối đa được thực hiện là 3,6 g. Tất cả các bệnh nhân đều hồi phục không có di chứng.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase kết hợp với các tác nhân dược lý khác làm thay đổi hồ sơ lipid.
Mã ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimibe / simvastatin) là một sản phẩm hạ lipid, ức chế có chọn lọc sự hấp thu cholesterol ở ruột và các sterol thực vật liên quan và ức chế sự tổng hợp nội sinh của cholesterol.
Cơ chế hoạt động:
GOLTOR
Cholesterol huyết tương có nguồn gốc từ quá trình hấp thu và tổng hợp nội sinh ở ruột. GOLTOR chứa ezetimibe và simvastatin, hai hợp chất làm giảm lipid với cơ chế tác động bổ sung. GOLTOR làm giảm mức độ tăng của cholesterol toàn phần (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceride (TG), cholesterol lipoprotein tỷ trọng không cao (C-non-HDL) và làm tăng cholesterol cao lipoprotein mật độ (HDL-C) thông qua việc ức chế kép sự hấp thu và tổng hợp cholesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột. Ezetimibe có hoạt tính bằng đường uống và có cơ chế hoạt động khác với cơ chế hoạt động của các nhóm chất làm giảm cholesterol khác (ví dụ như statin, chất cô lập axit mật [nhựa], dẫn xuất của axit fibric và stanol thực vật). Mục tiêu phân tử của ezetimibe là chất vận chuyển sterol , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm về sự hấp thu cholesterol và phytosterol trong ruột.
Ezetimibe khu trú ở mức đường viền bàn chải của ruột non và ức chế sự hấp thu cholesterol, làm giảm sự di chuyển của cholesterol từ ruột đến gan; statin làm giảm sự tổng hợp cholesterol ở gan và hai cơ chế riêng biệt này tạo ra sự giảm bổ sung cholesterol. Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol máu, ezetimibe ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột tới 54% so với giả dược.
Một loạt các nghiên cứu tiền lâm sàng đã được thực hiện để xác định tính chọn lọc của ezetimibe trong việc ức chế sự hấp thu cholesterol. Ezetimibe ức chế sự hấp thu của [14C] -cholesterol mà không ảnh hưởng đến sự hấp thu triglycerid, axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc vitamin A và D tan trong chất béo.
Simvastatin
Sau khi uống, simvastatin, là một lacton không hoạt động, được thủy phân trong gan thành dạng beta-hydroxyacid có hoạt tính tương ứng, có hoạt tính ức chế mạnh HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA reductase). Enzyme này xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, một bước sớm và hạn chế trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.
Simvastatin đã được chứng minh là làm giảm cả nồng độ LDL-C bình thường và tăng cao. LDL được hình thành từ lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) và chủ yếu bị dị hóa bởi thụ thể LDL ái lực cao C-VLDL) và cảm ứng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong khi điều trị với simvastatin. Simvastatin cũng làm tăng vừa phải HDL-C và giảm TG huyết tương.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, GOLTOR làm giảm đáng kể tổng C, LDL-C, Apo B, TG, và không HDL-C, và tăng HDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu.
Tăng cholesterol máu nguyên phát
Trong một nghiên cứu 8 tuần, mù đôi, có đối chứng với giả dược, 240 bệnh nhân bị tăng cholesterol máu đã được điều trị bằng simvastatin đơn trị liệu và không đạt được mục tiêu LDL-C theo Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia (NCEP) (từ 2, 6 đến 4,1 mmol / l [100 đến 160 mg / dl tùy thuộc vào đặc điểm cơ bản) được chọn ngẫu nhiên để nhận ezetimibe 10 mg hoặc giả dược ngoài liệu pháp simvastatin hiện có của họ. Không đạt được mục tiêu LDL-C ban đầu (~ 80%), đáng kể Nhiều bệnh nhân ngẫu nhiên dùng ezetimibe được dùng với simvastatin đạt được mục tiêu LDL-C tại thời điểm kết thúc nghiên cứu so với các bệnh nhân ngẫu nhiên dùng giả dược dùng đồng thời với simvastatin, tương ứng là 76% và 21,5%.
Mức giảm LDL-C tương ứng đối với ezetimibe hoặc giả dược dùng đồng thời với simvastatin là khác nhau có ý nghĩa (tương ứng là 27% và 3%).
Hơn nữa, ezetimibe, dùng đồng thời với liệu pháp simvastatin, làm giảm đáng kể tổng C, Apo B, TG so với giả dược dùng đồng thời với simvastatin.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm mù đôi kéo dài 24 tuần, 214 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bằng thiazolidinediones (rosiglitazone và pioglitazone) trong tối thiểu 3 tháng và simvastatin 20 mg trong tối thiểu 6 tuần với LDL-C trung bình là 2,4 mmol / l (93 mg / dl), được chọn ngẫu nhiên để nhận simvastatin 40 mg hoặc dùng đồng thời các hoạt chất tương đương với GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg có hiệu quả hơn đáng kể so với việc tăng gấp đôi liều simvastatin lên 40 mg trong việc giảm thêm LDL-C (-21% và 0%, tương ứng), tổng-C (-14% và -1%, tương ứng), ApoB (-14% và -2%, tương ứng) và C-non-HDL (-20% và -2%, tương ứng) so với mức giảm quan sát được với simvastatin 20 mg. Kết quả cho HDL-C và TG giữa hai các nhóm điều trị không khác biệt đáng kể và kết quả không bị ảnh hưởng bởi loại điều trị với thiazolidinediones.
Hiệu quả của các cường độ khác nhau của GOLTOR (10 mg / 10 mg đến 10 mg / 80 mg / ngày) đã được chứng minh trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược kéo dài 12 tuần, bao gồm tất cả các liều hiện có của GOLTOR và tất cả các liều lượng liên quan của simvastatin.
Khi so sánh bệnh nhân được điều trị với tất cả các liều GOLTOR với bệnh nhân được điều trị với tất cả các liều simvastatin, GOLTOR làm giảm đáng kể tổng C, LDL-C và TG (xem Bảng 1) và cả Apo B (-42% và -29%, tương ứng) , non-HDL-C (tương ứng -49% và -34%) và protein phản ứng C (-33% và -9%, tương ứng). Tác dụng của GOLTOR trên HDL-C tương tự như tác dụng của simvastatin. Một "phân tích sâu hơn cho thấy GOLTOR làm tăng đáng kể HDL-C so với giả dược.
Bảng 1
Đáp ứng với GOLTOR ở bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát
(trung bình thay đổi% so với ban đầu khi không có điều trị b)
a Đối với chất béo trung tính, độ lệch% trung bình so với đường cơ sở
b Cơ bản - không có trong điều trị bằng thuốc hạ lipid
c Các liều kết hợp của GOLTOR (10 / 10-10 / 80) làm giảm đáng kể tổng C, LDL-C và TG so với simvastatin và làm tăng đáng kể HDL-C so với giả dược.
Trong một nghiên cứu được thiết kế tương tự, kết quả cho tất cả các thông số lipid nhìn chung là nhất quán. Trong một phân tích kết hợp của hai nghiên cứu này, phản ứng lipid với GOLTOR là tương tự nhau ở những bệnh nhân có mức TG lớn hơn hoặc ít hơn 200 mg / dL.
Trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng (ENHANCE), 720 bệnh nhân bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử được chọn ngẫu nhiên để nhận ezetimibe 10 mg kết hợp với simvastatin 80 mg (n = 357) hoặc simvastatin 80 mg (n = 363) cho 2 nhiều năm. Mục tiêu chính của nghiên cứu là khảo sát ảnh hưởng của liệu pháp phối hợp ezetimibe / simvastatin trên độ dày của thân và môi trường (IMT) của động mạch cảnh so với chỉ dùng simvastatin. Tác động của chất chỉ điểm này vẫn chưa được chứng minh. đối với bệnh tật và tử vong tim mạch.
Điểm cuối chính, sự thay đổi IMT trung bình của tất cả sáu đoạn động mạch cảnh, không khác biệt có ý nghĩa (p = 0,29) giữa hai nhóm điều trị dựa trên các phép đo siêu âm B-mode. Với ezetimibe 10 mg kết hợp với simvastatin 80 mg hoặc simvastatin 80 mg đơn thuần, độ dày của áo chẽn thân và áo chẽn giữa tăng lần lượt là 0,0111 mm và 0,0058 mm trong thời gian nghiên cứu 2 năm (tại thời điểm ban đầu, đo IMT động mạch cảnh trung bình là Tương ứng là 0,68 mm và 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg kết hợp với simvastatin 80 mg làm giảm LDL-C, tổng C, Apo B và TG nhiều hơn đáng kể so với simvastatin 80 mg. Các phản ứng có hại được báo cáo với ezetimibe 10 mg kết hợp với simvastatin 80 mg phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của nó.
GOLTOR chứa simvastatin. Trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn có đối chứng với giả dược, Nghiên cứu về sự tồn tại của Simvastatin ở Scandinavia (20-40 mg n = 4.444 bệnh nhân) e Nghiên cứu bảo vệ tim (40 mg; N = 20.536 bệnh nhân), hiệu quả của liệu pháp simvastatin được đánh giá ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố mạch vành do bệnh tim mạch vành đang diễn ra, đái tháo đường, bệnh mạch máu ngoại vi, tiền sử đột quỵ hoặc bệnh mạch máu não khác. Điều trị bằng simvastatin đã đã được chứng minh là làm giảm: nguy cơ tử vong nói chung thông qua việc giảm tử vong do CHD; nguy cơ nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ; và nhu cầu phẫu thuật với các thủ thuật tái thông mạch vành và không mạch vành.
Nghiên cứu về hiệu quả của việc giảm bổ sung Cholesterol và Homocysteine (TÌM KIẾM) đã đánh giá hiệu quả của việc điều trị bằng simvastatin 80 mg so với 20 mg (theo dõi trung bình trong 6,7 năm) trên các biến cố mạch máu lớn (MVE; được định nghĩa là thiếu máu cơ tim gây tử vong bệnh, nhồi máu cơ tim không tử vong, thủ thuật tái thông mạch vành, đột quỵ không gây tử vong hoặc tử vong, hoặc thủ thuật tái thông mạch ngoại vi) ở 12.064 bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ MVE giữa 2 nhóm; simvastatin 20 mg (n = 1,553; 25,7%) so với simvastatin 80 mg (n = 1,477; 24,5%); RR 0,94, KTC 95%: 0,88 đến 1,1. Sự khác biệt tuyệt đối về mức LDL-C giữa hai nhóm so với quá trình nghiên cứu là 0,35 ± 0,01 mmol / L. Các cấu hình an toàn tương tự nhau giữa hai nhóm điều trị ngoại trừ "tỷ lệ mắc bệnh cơ là khoảng 1,0% đối với bệnh nhân được điều trị bằng simvastatin 80 mg so với 0,02% đối với bệnh nhân được điều trị với 20 mg. Khoảng một nửa số trường hợp bệnh cơ này xảy ra trong năm điều trị đầu tiên. Tỷ lệ mắc bệnh cơ trong mỗi năm điều trị tiếp theo là khoảng 0,1%.
GOLTOR đã được chứng minh là làm giảm các biến cố tim mạch chính ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính; tuy nhiên, sự gia tăng lợi ích của GOLTOR đối với bệnh tật và tử vong tim mạch so với lợi ích của simvastatin đã được chứng minh chưa được xác định rõ ràng.
Các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhi (10 đến 17 tuổi)
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng, 142 bé trai (Tanner giai đoạn II trở lên) và 106 bé gái sau khi mãn kinh, từ 10 đến 17 tuổi (trung bình 14,2 tuổi) bị tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (IF dị hợp tử) với LDL-C ban đầu. giá trị từ 4,1 đến 10,4 mmol / L được phân ngẫu nhiên thành ezetimibe 10 mg đồng dùng với simvastatin (10, 20 hoặc 40 mg) hoặc simvastatin (10, 20 hoặc 40 mg) đơn thuần trong 6 tuần, ezetimibe và simvastatin 40 mg đồng -dùng thuốc hoặc simvastatin 40 mg một mình trong 27 tuần tiếp theo, sau đó dùng chung ezetimibe và simvastatin (10 mg, 20 mg, hoặc 40 mg) nhãn mở trong 20 tuần.
Ở tuần thứ 6, ezetimibe dùng đồng thời với simvastatin (tất cả các liều) làm giảm đáng kể tổng C (38% so với 26%), LDL-C (49% so với 34%), Apo B (39% so với 27%) và không HDL-C (47% so với 33%) so với simvastatin đơn thuần (tất cả các liều). Kết quả tương tự giữa hai nhóm điều trị TG và HDL-C (-17% so với -12% và + 7% so với + 6%, tương ứng Ở tuần thứ 33, kết quả phù hợp với tuần thứ 6 và có nhiều bệnh nhân hơn đáng kể dùng ezetimibe và simvastatin 40 mg (62%) đạt được "mục tiêu điều trị lý tưởng theo NCEP AAP (
Tính an toàn và hiệu quả của ezetimibe dùng chung với liều simvastatin lớn hơn 40 mg mỗi ngày chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi từ 10 đến 17. Hiệu quả chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân dưới 17 tuổi khi điều trị lâu dài với ezetimibe trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở tuổi trưởng thành.
Tăng cholesterol máu trong gia đình đồng hợp tử (IF đồng hợp tử)
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kéo dài 12 tuần được thực hiện trên những bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng và / hoặc kiểu gen của IF đồng hợp tử. Dữ liệu từ một nhóm nhỏ bệnh nhân (n = 14) được điều trị bằng simvastatin 40 mg lúc ban đầu được phân tích. Tăng liều simvastatin từ 40 lên 80 mg (n = 5) dẫn đến giảm 13% LDL-C so với ban đầu so với 40 mg simvastatin. Dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin tương đương với GOLTOR (10 mg / 40 mg và 10 mg / 80 mg kết hợp, n = 9) dẫn đến giảm 23% LDL-C so với ban đầu so với 40 mg simvastatin. Ở những bệnh nhân dùng đồng thời với ezetimibe và simvastatin tương đương với GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), giảm 29% LDL-C so với ban đầu so với simvastatin 40 mg.
Phòng ngừa các biến cố mạch máu lớn trong bệnh thận mãn tính (CKD)
Nghiên cứu Bảo vệ Tim và Thận (SHARP) là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, đa quốc gia trên 9.438 bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính, một phần ba trong số họ đang chạy thận nhân tạo lúc ban đầu. Tổng cộng có 4.650 bệnh nhân được chỉ định dùng GOLTOR 10/20 và 4.620 bệnh nhân dùng giả dược, và theo dõi trong thời gian trung bình là 4,9 năm. Bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 62 tuổi và 63% là nam, 72% da trắng, 23% mắc bệnh tiểu đường và đối với những người không chạy thận, mức lọc cầu thận ước tính trung bình (eGFR) là 26,5 mL / phút / 1,73 m2. Có Không có tiêu chí đưa vào nghiên cứu dựa trên lipid. LDL-C trung bình ban đầu là 108 mg / dL. Sau một năm, kể cả những bệnh nhân không còn dùng thuốc nghiên cứu, LDL-C đã giảm 26% so với giả dược bằng simvastatin 20 mg một mình và 38 % bằng GOLTOR 10/20 mg.
So sánh chính được chỉ định trong phác đồ SHARP là "phân tích ý định điều trị về" biến cố mạch máu lớn "(MVE; được định nghĩa là nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc tử vong do tim, đột quỵ, hoặc bất kỳ thủ thuật tái thông mạch máu) chỉ ở những bệnh nhân này ban đầu được ngẫu nhiên cho nhóm GOLTOR (n = 4,193) hoặc giả dược (n = 4,191). Phân tích thứ cấp bao gồm cùng một tổ hợp được phân tích cho toàn bộ nhóm thuần tập ngẫu nhiên (đường cơ sở nghiên cứu hoặc 1 năm) thành GOLTOR (n = 4,650) hoặc giả dược (n = 4,620) như cũng như các thành phần của hỗn hợp này.
Phân tích điểm cuối chính cho thấy GOLTOR làm giảm đáng kể nguy cơ biến cố mạch máu lớn (749 bệnh nhân biến cố ở nhóm giả dược so với 639 ở nhóm GOLTOR) với mức giảm nguy cơ tương đối là 16% (p = 0,001).
Tuy nhiên, thiết kế của nghiên cứu này không cho phép đóng góp riêng biệt của ezetimibe đơn thành phần về hiệu quả làm giảm đáng kể nguy cơ biến cố mạch máu lớn ở bệnh nhân CKD.
Các thành phần riêng lẻ của MVE ở tất cả các bệnh nhân ngẫu nhiên được trình bày trong Bảng 2. GOLTOR làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ và bất kỳ sự tái thông mạch nào, không có sự khác biệt về số lượng có ý nghĩa ủng hộ GOLTOR đối với nhồi máu cơ tim không tử vong và tử vong do tim.
ban 2
Biến cố mạch máu lớn theo nhóm điều trị ở tất cả bệnh nhân ngẫu nhiên trong SHARPa
a Phân tích theo ý định điều trị trên tất cả bệnh nhân SHARP được phân ngẫu nhiên với GOLTOR hoặc giả dược tại thời điểm ban đầu hoặc sau 1 năm
b MAE; được định nghĩa là tổng hợp của nhồi máu cơ tim không tử vong, tử vong do mạch vành, đột quỵ không xuất huyết hoặc bất kỳ tái thông mạch nào
Mức giảm tuyệt đối LDL cholesterol đạt được với GOLTOR thấp hơn ở những bệnh nhân có LDL-C cơ bản thấp hơn (
Hẹp động mạch chủ
Simvastatin và Ezetimibe để điều trị hẹp eo động mạch chủ (SEAS) là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược với thời gian trung bình là 4,4 năm ở 1.873 bệnh nhân hẹp eo động mạch chủ không có triệu chứng (AS), được ghi lại bằng tốc độ dòng chảy đỉnh động mạch chủ được đo bằng Doppler từ 2,5 đến 4,0 m / s. Chỉ những bệnh nhân được đăng ký điều trị bằng statin không được cho là cần thiết để giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để dùng giả dược hoặc ezetimibe 10 mg và simvastatin 40 mg mỗi ngày khi dùng đồng thời.
Tiêu chí chính là tổng hợp các biến cố tim mạch lớn (MCE) bao gồm tử vong do tim mạch, phẫu thuật thay van động mạch chủ (AVR), suy tim sung huyết (CHF) do tiến triển của AS, nhồi máu cơ tim không tử vong, ghép nối động mạch vành (CABG )), can thiệp mạch vành qua da (PCI), nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, và đột quỵ không xuất huyết.
So với giả dược, ezetimibe / simvastatin 10/40 mg không làm giảm đáng kể nguy cơ MCE. Kết cục chính xảy ra ở 333 bệnh nhân (35,3%) trong nhóm ezetimibe / simvastatin và ở 355 bệnh nhân (38,2%) trong nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ trong nhóm ezetimibe / simvastatin, 0,96; khoảng tin cậy 95%, 0,83-1,12; p = 0,59) Thay van động mạch chủ được thực hiện ở 267 bệnh nhân (28,3%) trong nhóm ezetimibe / simvastatin và 278 bệnh nhân (29,9%) trong nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ, 1,00; KTC 95%, 0,84-1,18; p = 0,97) Ít bệnh nhân bị biến cố tim mạch do thiếu máu cục bộ ở nhóm ezetimibe / simvastatin (n = 148) so với nhóm giả dược (n = 187) (tỷ lệ nguy cơ, 0,78; KTC 95%, 0,63 đến 0,97; p = 0,02), chủ yếu là do cho một số ít bệnh nhân hơn mà họ đã trải qua ghép nối động mạch vành.
Ung thư xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm ezetimibe / simvastatin (105 so với 70, p = 0,01). Mức độ phù hợp lâm sàng của quan sát này là không chắc chắn vì trong nghiên cứu SHARP lớn hơn, tổng số bệnh nhân mắc bất kỳ loại ung thư sự cố nào (438 ở nhóm ezetimibe / simvastatin so với 439 ở nhóm giả dược) không khác nhau và do đó kết quả của SEAS nghiên cứu nó không thể được xác nhận bởi SHARP.
05.2 Đặc tính dược động học
Không có tương tác dược động học đáng kể nào được ghi nhận khi dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin.
Sự hấp thụ :
GOLTOR
GOLTOR tương đương sinh học với việc dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin.
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh chóng và rộng rãi khi kết hợp với glucuronid có hoạt tính dược lý (ezetimibe-glucuronid). Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (Cmax) được quan sát trong vòng 1-2 giờ đối với ezetimibe-glucuronid và 4-12 giờ đối với ezetimibe. Sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe không thể xác định được vì hợp chất này hầu như không hòa tan trong môi trường nước thích hợp để tiêm.
Dùng đồng thời với thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không béo) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimibe dạng viên nén 10 mg.
Simvastatin
Tính khả dụng của axit-hydroxy hoạt tính đối với tuần hoàn toàn thân sau khi uống simvastatin dưới 5% liều dùng, phù hợp với quá trình chiết xuất qua đường đầu tiên ở gan. Các chất chuyển hóa chính của simvastatin có trong huyết tương người là? -hydroxy acid và bốn chất chuyển hóa có hoạt tính khác.
Thành phần huyết tương của cả chất ức chế toàn phần và có hoạt tính đều không bị thay đổi khi dùng simvastatin ngay trước bữa ăn tiêu chuẩn so với lúc đói.
Phân bổ :
Ezetimibe
Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid liên kết tương ứng 99,7% và 88-92% với protein huyết tương người.
Simvastatin
Cả simvastatin và axit? -Ydroxy đều liên kết với protein huyết tương người (95%).
Dược động học đơn và đa liều của simvastatin cho thấy không có sự tích lũy thuốc sau khi dùng nhiều liều. Trong tất cả các nghiên cứu dược động học ở trên, nồng độ tối đa của chất ức chế xảy ra sau khi dùng liều từ 1,3 đến 2,4 giờ.
Chuyển đổi sinh học :
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua liên hợp glucuronid (một phản ứng ở giai đoạn II) với sự bài tiết qua mật sau đó. Sự trao đổi chất oxy hóa tối thiểu (phản ứng ở giai đoạn I) đã được quan sát thấy ở tất cả các loài được đánh giá. Ezetimibe và ezetimibe glucuronid là các hợp chất dẫn xuất từ thuốc chính được tìm thấy trong huyết tương, lần lượt chiếm khoảng 10-20% và 80-90% tổng lượng thuốc có trong huyết tương. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronid đều được thải trừ chậm khỏi huyết tương với các bằng chứng của chu trình gan ruột đáng kể. Thời gian bán hủy của ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là khoảng 22 giờ.
Simvastatin
Simvastatin là một lacton không hoạt động được thủy phân nhanh chóng in vivo trong? -hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh HMG-CoA reductase. Sự thủy phân xảy ra chủ yếu ở gan; tốc độ thủy phân trong huyết tương người rất chậm.
Ở người, simvastatin được hấp thu tốt và trải qua quá trình chiết xuất lần đầu tiên nhanh chóng ở gan. Quá trình chiết xuất ở gan phụ thuộc vào lưu lượng máu qua gan. Gan là vị trí hoạt động chính của nó, sau đó sẽ bài tiết các chất tương đương trong mật. Do đó, tính khả dụng của thuốc có hoạt tính trong hệ tuần hoàn là thấp.
Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa? -Hydroxyacid, thời gian bán thải trung bình của nó là 1,9 giờ.
Loại bỏ :
Ezetimibe
Sau khi uống ezetimibe 14C (20 mg) ở người, tổng số ezetimibe chiếm khoảng 93% tổng hoạt độ phóng xạ huyết tương. Khoảng 78% và 11% hoạt độ phóng xạ được sử dụng được thu hồi lần lượt trong phân và nước tiểu trong thời gian thu thập mẫu 10 ngày. Sau 48 giờ, không có mức độ phóng xạ nào có thể phát hiện được trong huyết tương.
Simvastatin
Axit simvastatin được vận chuyển tích cực đến tế bào gan qua chất mang OATP1B1.
Sau khi dùng một liều simvastatin đường uống ở người, 13% hoạt độ phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và 60% trong phân trong vòng 96 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch chất chuyển hóa? -Hydroxyacid, chỉ có trung bình 0,3% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng chất ức chế.
Quần thể đặc biệt:
Bệnh nhân nhi
Sự hấp thu và chuyển hóa của ezetimibe là tương tự ở trẻ em và thanh thiếu niên (10 đến 18 tuổi) và người lớn. Dựa trên tổng ezetimibe, không có sự khác biệt về dược động học giữa thanh thiếu niên và người lớn.
Bệnh nhân lão khoa
Nồng độ ezetimibe toàn phần trong huyết tương cao gấp đôi ở người già (≥ 65 tuổi) so với người trẻ (18-45 tuổi). Mức độ an toàn và giảm LDL-C có thể so sánh giữa người già và người trẻ tuổi được điều trị bằng ezetimibe (xem phần 4.2 ).
Suy gan
Sau khi dùng một liều duy nhất 10 mg ezetimibe, diện tích trung bình dưới đường cong (AUC) cho tổng ezetimibe tăng khoảng 1,7 lần ở những bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child Pugh 5 hoặc 6), so với những người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu kéo dài 14 ngày với nhiều liều (10 mg / ngày) ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm Child Pugh từ 7 đến 9), AUC trung bình cho tổng ezetimibe tăng khoảng 4 lần mỗi ngày 1 và vào ngày 14 so với những người khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Do tác dụng chưa biết của việc tăng phơi nhiễm với ezetimibe ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (điểm Child Pugh> 9), ezetimibe không được khuyến cáo ở những bệnh nhân này (xem phần 4.2. Và 4.4).
Suy thận
Ezetimibe
Sau một liều duy nhất 10 mg ezetimibe ở bệnh nhân bị bệnh thận nặng (n = 8; CrCl trung bình ≤30 mL / phút), AUC trung bình cho tổng ezetimibe tăng khoảng 1,5 lần so với người khỏe mạnh. (N = 9), (xem phần 4.2).
Một bệnh nhân khác trong nghiên cứu này (sau ghép thận và được điều trị bằng nhiều loại thuốc bao gồm cả cyclosporin) có mức "phơi nhiễm" ezetimibe tổng cộng gấp 12 lần.
Simvastatin
Trong một nghiên cứu với bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
Tình dục
Nồng độ của ezetimibe toàn phần trong huyết tương ở phụ nữ cao hơn một chút (khoảng 20%) so với nam giới. Mức độ an toàn và giảm LDL-C là tương đương giữa nam và nữ được điều trị bằng ezetimibe.
SLCO1B1 đa hình
Người mang alen c.521T> C của gen SLCO1B1 đã làm giảm hoạt động của OATP1B1. Mức độ tiếp xúc trung bình (AUC) với chất chuyển hóa có hoạt tính chính, axit simvastatin, là 120% ở người mang gen dị hợp tử của alen C (CT) và 221% ở người mang gen đồng hợp tử (CC) so với người bệnh có kiểu gen (TT) chung nhất là alen C có tần số 18% ở quần thể người Châu Âu. Có nguy cơ tăng tiếp xúc với axit simvastatin ở bệnh nhân đa hình SLCO1B1, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tiêu cơ vân (xem phần 4.4).
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
GOLTOR
Trong các nghiên cứu dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin, các tác dụng độc hại quan sát được về cơ bản là những tác dụng thường liên quan đến statin. Một số tác dụng độc hại rõ ràng hơn so với những tác dụng được thấy khi chỉ điều trị bằng statin. Điều này được cho là do tương tác dược động học và / hoặc dược lực học khi dùng đồng thời. Tương tác kiểu này không xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng. Các đợt bệnh cơ xảy ra ở chuột chỉ sau khi tiếp xúc với liều cao hơn nhiều lần so với liều điều trị ở người (xấp xỉ 20 lần mức AUC đối với simvastatin và 1,800 lần mức AUC đối với chất chuyển hóa có hoạt tính). Không có bằng chứng cho thấy việc dùng đồng thời ezetimibe có bất kỳ ảnh hưởng nào đến khả năng gây độc của simvastatin.
Ở chó được dùng đồng thời với ezetimibe và statin, ở mức độ phơi nhiễm thấp (tăng sản ống mật, tích tụ sắc tố, thâm nhiễm tế bào đơn nhân và tế bào gan nhỏ). Những thay đổi này không tiến triển khi tiếp xúc với liều lượng kéo dài đến 14 tháng. Kết quả xét nghiệm gan đã phục hồi tổng thể sau khi ngừng tiếp xúc. Những dữ liệu này phù hợp với những dữ liệu được mô tả với chất ức chế HMG-CoA hoặc do mức cholesterol rất thấp đạt được ở những con chó được nghiên cứu.
Dùng đồng thời ezetimibe và simvastatin không gây quái thai ở chuột. Đã quan sát thấy một số lượng hạn chế các biến dạng xương (hợp nhất các đốt sống đuôi, giảm số lượng các đốt sống đuôi) đã được quan sát thấy ở thỏ cái đang mang thai.
Trong một loạt các bài luận in vivo Và trong ống nghiệm Ezetimibe, dùng một mình hoặc dùng đồng thời với simvastatin, không cho thấy khả năng gây độc cho gen.
Ezetimibe
Các nghiên cứu về độc tính mãn tính trên động vật với ezetimibe không xác định được các cơ quan đích đối với các tác động độc hại. Ở những con chó được điều trị trong 4 tuần với ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / ngày), nồng độ cholesterol trong mật tăng 2,5 đến 3,5. Tuy nhiên, không có sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh sỏi mật hoặc các ảnh hưởng gan mật khác được quan sát thấy trong một nghiên cứu trên chó kéo dài một năm được điều trị với liều lên đến 300 mg / kg / ngày. Giá trị lâm sàng của những dữ liệu này đối với con người là chưa rõ.
Các thử nghiệm về khả năng gây ung thư trong thời gian dài trên ezetimibe cho kết quả âm tính.
Ezetimibe không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở cả hai giới ở chuột cống, không phát hiện ra quái thai ở chuột cống hoặc thỏ, cũng như không làm thay đổi sự phát triển trước hoặc sau khi sinh. kg / ngày.
Simvastatin
Dựa trên các nghiên cứu thông thường trên động vật về dược lực học, độc tính liều lặp lại, độc tính di truyền và sinh ung thư, không có rủi ro nào cho bệnh nhân ngoài những rủi ro được mong đợi trên cơ sở cơ chế dược lý. Ở liều dung nạp tối đa ở cả chuột và thỏ, simvastatin không gây dị tật thai nhi và không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, chức năng sinh sản hoặc sự phát triển của trẻ sơ sinh.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Butylhydroxyanisole
Axit citric monohydrat
Croscarmelloza natri
Hypromellose
Lactose monohydrate
Chất Magiê Stearate
Xenluloza vi tinh thể
Propyl gallate
06.2 Tính không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
2 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Không bảo quản trên 30 ° C.
Mụn rộp: Bảo quản trong bao bì gốc để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng và độ ẩm.
Chai lọ: Đậy chặt nắp lọ để tránh ánh sáng và độ ẩm của thuốc.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg và 10 mg / 40 mg
Chai polyethylene mật độ cao (HDPE) màu trắng có nắp đậy bằng polypropylene chống trẻ em và gel silicon hút ẩm, được đậy kín bằng một mấu đặc biệt, chứa 100 viên.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Vỉ PVC / Aluminium polyamide được hàn với lá nhôm bằng cách sử dụng nhựa vinyl. Có thể chiết viên nén bằng cách ấn vào túi nhựa. Các gói 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, nhiều gói chứa 98 (2 hộp 49), 100 hoặc 300 viên.
Vỉ một liều bằng PVC / nhôm polyamit được hàn với lá nhôm bằng nhựa vinyl. Các viên nén có thể được chiết xuất bằng cách ép vào túi nhựa. Các gói 30, 50, 100 hoặc 300 viên.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Vỉ polychlorotrifluoroethylene / PVC đục được dán kín vào lá nhôm bằng cách sử dụng nhựa vinyl. Có thể chiết viên nén bằng cách ấn vào túi nhựa. Gói 90 viên.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg và 10 mg / 80 mg
Vỉ polychlorotrifluoroethylene / PVC đục được dán kín vào lá nhôm bằng cách sử dụng nhựa vinyl. Có thể chiết viên nén bằng cách ấn vào túi nhựa. Các gói 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 hoặc 300 viên.
Vỉ polychlorotrifluoroethylene / PVC liều một lần được dán kín vào lá nhôm bằng cách sử dụng nhựa vinyl. Các viên nén có thể được chiết xuất bằng cách ép vào túi nhựa. Các gói 30, 50, 100 hoặc 300 viên.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Không có hướng dẫn đặc biệt.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
THÊM PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47 tuổi
00144 Rome
Đại lý bán:
SIGMA-TAU Industrie Farmaboliche Riunite S.p.A.
Qua Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
100 viên nén trong chai 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 10 mg AIC n. 036678124
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg liều duy nhất AIC n. 036678136
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 10 mg liều duy nhất AIC n. 036678148
300 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 10 mg AIC n. 036678163
100 viên nén trong chai 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg liều duy nhất AIC n. 036678288
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg liều duy nhất AIC n. 036678290
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 20 mg liều duy nhất AIC n. 036678302
100 viên nén trong chai 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg liều duy nhất AIC n. 036678439
100 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 40 mg liều duy nhất AIC n. 036678454
7 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 viên nén trong vỉ liều duy nhất 10 mg / 80 mg AIC n. 036678567
50 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg liều duy nhất AIC n. 036678579
100 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg liều duy nhất AIC n. 036678581
300 viên nén trong vỉ 10 mg / 80 mg liều duy nhất AIC n. 036678593
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: tháng 8 năm 2005
Ngày gia hạn cuối cùng: tháng 2 năm 2010
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
Tháng 3 năm 2015
