Thành phần hoạt tính: Exenatide
Bydureon 2 mg bột và dung môi để pha hỗn dịch giải phóng kéo dài để tiêm
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC -
BỘT VÀ DUNG MÔI BYDUREON 2 MG ĐỂ TẠM NGƯNG CÓ THỂ PHÁT HIỆN VỚI GIAI ĐOẠN PHÁT HIỆN
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG -
Mỗi lọ chứa 2 mg exenatide.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, hãy xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC LIỆU -
Thuốc giải phóng kéo dài và dung môi pha hỗn dịch pha tiêm.
Dạng bột: Dạng bột từ trắng đến trắng.
Dung môi: dung dịch trong suốt, không màu từ vàng nhạt đến nâu nhạt.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG -
04.1 Chỉ định điều trị -
Bydureon được chỉ định để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 kết hợp với:
• Metformin
• Sulfonylurea
• Thiazolidinedione
• Metformin và sulfonylurea
• Metformin và thiazolidinedione
ở những bệnh nhân trưởng thành chưa đạt được sự kiểm soát đường huyết đầy đủ với liều dung nạp tối đa của các liệu pháp uống này.
04.2 Quan điểm và phương pháp quản trị -
Liều lượng
Liều khuyến cáo là 2 mg exenatide mỗi tuần một lần.
Bệnh nhân chuyển từ exenatide giải phóng tức thời (Byetta) sang exenatide giải phóng kéo dài (Bydureon) có thể bị tăng thoáng qua nồng độ glucose trong máu, thường cải thiện trong vòng hai tuần đầu sau khi bắt đầu điều trị.
Khi thêm exenatide giải phóng kéo dài vào liệu pháp metformin và / hoặc thiazolidinedione hiện có, có thể duy trì liều metformin và / hoặc thiazolidinedione hiện có. Khi bổ sung exenatide phóng thích kéo dài vào liệu pháp điều trị bằng sulfonylurea, cần xem xét giảm liều sulfonylurea để giảm nguy cơ hạ đường huyết (xem phần 4.4).
Exenatide phóng thích kéo dài nên được dùng mỗi tuần một lần, vào cùng một ngày mỗi tuần. Ngày dùng thuốc hàng tuần có thể được thay đổi nếu cần thiết miễn là liều tiếp theo được dùng sau đó ít nhất một ngày (24 giờ). Có thể dùng exenatide phóng thích kéo dài bất cứ lúc nào trong ngày, bất kể bữa ăn.
Nếu bỏ lỡ một liều, nó nên được sử dụng càng sớm càng tốt. Đối với mũi tiêm tiếp theo, bệnh nhân có thể quay lại ngày tiêm đã chọn, tuy nhiên chỉ nên tiêm một mũi duy nhất trong vòng 24 giờ.
Việc sử dụng exenatide phóng thích kéo dài không cần phải tự theo dõi thêm mức đường huyết. Tuy nhiên, việc tự theo dõi mức đường huyết có thể trở nên cần thiết để điều chỉnh liều sulfonylurea.
Nếu một điều trị hạ glucose khác được bắt đầu sau khi ngừng sử dụng exenatide phóng thích kéo dài, cần chú ý đến exenatide phóng thích kéo dài có tác dụng kéo dài (xem phần 5.2).
Quần thể đặc biệt
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều tùy theo tuổi Tuy nhiên, vì chức năng thận thường giảm theo tuổi, nên xem xét chức năng thận của bệnh nhân (xem phần bệnh nhân suy thận). Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân trên 75 tuổi rất hạn chế (xem phần 5.2).
Tổn thương thận
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin từ 50 đến 80 ml / phút). Kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 ml / phút) còn rất hạn chế (xem phần 5.2). Không khuyến cáo dùng exenatide phóng thích kéo dài ở những bệnh nhân này.
Không khuyến cáo sử dụng exenatide giải phóng kéo dài ở bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối hoặc suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan (xem phần 5.2).
Dân số trẻ em
Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của exenatide phóng thích kéo dài ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi. Dữ liệu hiện có được mô tả trong phần 5.2, nhưng không có khuyến nghị nào về vị trí bệnh.
Phương pháp điều trị
Thuốc exenatide phóng thích kéo dài dành cho bệnh nhân tự sử dụng. Mỗi bộ dụng cụ chỉ dành cho một người sử dụng và chỉ sử dụng một lần.
Trước khi bắt đầu điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài, bệnh nhân và những người không phải là chuyên gia chăm sóc sức khỏe nên được hướng dẫn bởi một chuyên gia chăm sóc sức khỏe.
"Hướng dẫn sử dụng" kèm theo gói phải được tuân thủ cẩn thận.
Mỗi liều nên được thực hiện bằng cách tiêm dưới da vào bụng, đùi hoặc lưng trên của cánh tay ngay sau khi bột hòa tan trong dung môi.
Để biết hướng dẫn về việc tạm ngừng sản phẩm thuốc trước khi sử dụng, hãy xem phần 6.6 và "Hướng dẫn cho người sử dụng".
04.3 Chống chỉ định -
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng -
Không nên sử dụng exenatide phóng thích kéo dài cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường.
Không nên dùng exenatide phóng thích kéo dài bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
Tổn thương thận
Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc máu, liều duy nhất của exenatide phóng thích tức thời làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại trên đường tiêu hóa; do đó, exenatide phóng thích kéo dài không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối hoặc suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
Đã có những trường hợp suy thận không phổ biến khi dùng exenatide, bao gồm tăng creatinin, suy thận, nặng hơn là suy thận mạn và suy thận cấp, đôi khi cần phải chạy thận nhân tạo. Một số hiện tượng này xảy ra ở những bệnh nhân có các hiện tượng có khả năng thay đổi tình trạng hydrat hóa, bao gồm buồn nôn, nôn và / hoặc tiêu chảy và / hoặc những người đang được điều trị bằng các sản phẩm thuốc được biết là làm suy giảm tình trạng hydrat hóa / chức năng thận. Thuốc dùng đồng thời bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chống viêm không steroid và thuốc lợi tiểu.
Bệnh đường tiêu hóa nghiêm trọng
Exenatide phóng thích kéo dài chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị bệnh đường tiêu hóa nặng, bao gồm cả chứng liệt dạ dày. Việc sử dụng nó thường liên quan đến các phản ứng có hại về đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Vì vậy, việc sử dụng exenatide phóng thích kéo dài không được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị bệnh đường tiêu hóa nặng.
Viêm tụy cấp
Việc sử dụng các chất chủ vận thụ thể GLP-1 có liên quan đến nguy cơ phát triển viêm tụy cấp. Các trường hợp viêm tụy cấp đã được báo cáo tự phát khi dùng exenatide giải phóng kéo dài. Việc phân giải viêm tụy đã được quan sát thấy khi điều trị hỗ trợ, nhưng rất hiếm. Các trường hợp viêm tụy hoại tử hoặc xuất huyết và / hoặc tử vong đã được báo cáo. Bệnh nhân cần được thông báo về triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp: đau bụng dữ dội và dai dẳng. , không nên tiếp tục điều trị exenatide giải phóng kéo dài. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy.
Thuốc sử dụng cùng lúc
Việc sử dụng exenatide giải phóng kéo dài kết hợp với insulin, dẫn xuất D-phenylalanin (meglitinides), chất ức chế alpha-glucosidase, chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 hoặc các chất chủ vận thụ thể GLP-1 khác chưa được nghiên cứu. Việc sử dụng exenatide giải phóng kéo dài kết hợp với exenatide giải phóng tức thời chưa được nghiên cứu và không được khuyến cáo.
Tương tác với warfarin
Các trường hợp tăng INR (Tỷ lệ bình thường hóa quốc tế), đôi khi kết hợp với chảy máu, đã được báo cáo một cách tự phát khi sử dụng đồng thời warfarin và exenatide (xem phần 4.5).
Hạ đường huyết
Khi dùng exenatide giải phóng kéo dài kết hợp với sulfonylurea trong các thử nghiệm lâm sàng, nguy cơ hạ đường huyết sẽ tăng lên. Ngoài ra, trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân suy thận nhẹ được điều trị kết hợp với sulfonylurea có tỷ lệ hạ đường huyết tăng lên so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Để giảm nguy cơ hạ đường huyết liên quan đến việc sử dụng sulfonylurea, nên giảm liều sulfonylurea.
Giảm cân nhanh chóng
Giảm cân nhanh chóng> 1,5 kg mỗi tuần đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide. Giảm trọng lượng ở mức độ này có thể gây ra những hậu quả có hại. Bệnh nhân bị sụt cân nhanh chóng cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh sỏi đường mật.
Ngừng điều trị
Sau khi ngừng sử dụng, tác dụng giải phóng kéo dài của exenatide có thể tiếp tục do nồng độ exenatide trong huyết tương giảm trong 10 tuần. ít nhất là một phần, cho đến khi mức exenatide giảm.
Tá dược vừa đủ
Hàm lượng natri: Sản phẩm thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi liều, tức là nó về cơ bản là "không có natri".
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các dạng tương tác khác -
Sulfonylureas
Liều dùng sulfonylurea có thể cần điều chỉnh do tăng nguy cơ hạ đường huyết khi điều trị bằng sulfonylurea (xem phần 4.2 và 4.4).
Làm rỗng dạ dày
Kết quả của một nghiên cứu sử dụng paracetamol làm chất đánh dấu quá trình làm rỗng dạ dày cho thấy tác dụng của exenatide phóng thích kéo dài trong việc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày là nhỏ và không gây giảm đáng kể về mặt lâm sàng đối với tốc độ và mức độ hấp thu thuốc qua đường uống đồng thời. Do đó, không cần điều chỉnh liều đối với các sản phẩm thuốc nhạy cảm với việc làm rỗng dạ dày chậm.
Khi, sau 14 tuần điều trị exenatide giải phóng kéo dài, viên nén 1000 mg paracetamol được dùng trong bữa ăn, không quan sát thấy những thay đổi đáng kể về AUC của paracetamol so với giai đoạn kiểm soát. 16% (nhịn ăn) và 5% (cho ăn) và tmax tăng từ khoảng 1 giờ trong giai đoạn đối chứng lên 1,4 giờ (nhịn ăn) và 1,3 giờ (cho ăn).
Các nghiên cứu tương tác sau đây được thực hiện bằng cách sử dụng exenatide giải phóng tức thời 10 mcg nhưng không phải exenatide giải phóng kéo dài:
Warfarin
Khi warfarin được sử dụng 35 phút sau khi exenatide giải phóng ngay lập tức, sự chậm trễ về tmax khoảng 2 giờ được quan sát thấy. Không quan sát thấy tác dụng đáng kể nào về mặt lâm sàng đối với Cmax hoặc AUC. Giá trị INR tăng đã được báo cáo một cách tự phát khi sử dụng đồng thời warfarin và exenatide giải phóng kéo dài. Cần kiểm tra INR khi bắt đầu điều trị exenatide giải phóng kéo dài ở bệnh nhân dùng warfarin và / hoặc dẫn xuất coumarin (xem phần 4.4 và 4.8).
Chất ức chế men khử hydroxy metyl glutaryl coenzyme A (HMG CoA)
AUC và Cmax của lovastatin lần lượt giảm khoảng 40% và 28%, và tmax bị trì hoãn khoảng 4 giờ khi sử dụng exenatide giải phóng tức thời kết hợp với một liều lovastatin (40 mg) so với chỉ dùng lovastatin. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược kéo dài 30 tuần với exenatide giải phóng tức thời, sử dụng đồng thời exenatide với chất ức chế HMG CoA reductase không liên quan đến sự thay đổi tương ứng trong hồ sơ lipid (xem đoạn 5.1). Không cần điều chỉnh liều xác định trước; tuy nhiên, hồ sơ lipid phải được theo dõi một cách thích hợp.
Digoxin và lisinopril
Không có tác dụng lâm sàng liên quan đến Cmax hoặc AUC được quan sát thấy trong các nghiên cứu tương tác về tác dụng của exenatide giải phóng tức thời đối với digoxin và lisinopril; tuy nhiên, sự chậm trễ trong tmax khoảng 2 giờ đã được quan sát thấy.
Ethinylestradiol và levonorgestrel
Sử dụng thuốc tránh thai kết hợp uống (30 microgam ethinylestradiol cộng với 150 microgam levonorgestrel) một giờ trước khi dùng exenatide giải phóng ngay không làm thay đổi AUC, Cmax, hoặc Cmin của ethinylestradiol hoặc levonorgestrel. Sử dụng viên uống tránh thai kết hợp 35 phút sau exenatide không làm thay đổi AUC, nhưng làm giảm 45% ethinylestradiol Cmax và giảm 27-41% levonorgestrel Cmax và làm chậm tmax 2-4 giờ do làm rỗng dạ dày chậm hơn Việc giảm Cmax có liên quan hạn chế về mặt lâm sàng và không cần điều chỉnh liều đối với thuốc tránh thai.
Dân số trẻ em
Các nghiên cứu tương tác với exenatide chỉ được thực hiện ở người lớn.
04.6 Mang thai và cho con bú -
Phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ
Do thời gian thải trừ của exenatide giải phóng kéo dài kéo dài, phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải sử dụng biện pháp tránh thai trong khi điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài. Nên ngừng dùng exenatide phóng thích kéo dài ít nhất 3 tháng trước khi mang thai theo kế hoạch.
Thai kỳ
Dữ liệu về việc sử dụng exenatide phóng thích kéo dài ở phụ nữ có thai là không đầy đủ. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với hệ sinh sản (xem phần 5.3). Nguy cơ tiềm ẩn đối với con người chưa được biết rõ. Không nên sử dụng exenatide phóng thích kéo dài trong thời kỳ mang thai và sử dụng insulin được khuyến khích.
Giờ cho ăn
Người ta không biết liệu exenatide có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không nên dùng exenatide giải phóng kéo dài trong thời kỳ cho con bú.
Khả năng sinh sản
Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản của con người đã được thực hiện.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc -
Exenatide phóng thích kéo dài có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Khi sử dụng exenatide giải phóng kéo dài kết hợp với sulfonylurea, bệnh nhân nên thực hiện các biện pháp phòng ngừa cần thiết để tránh xảy ra phản ứng hạ đường huyết trong khi lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn -
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các phản ứng có hại thường gặp nhất chủ yếu là đường tiêu hóa (buồn nôn là phản ứng thường xuyên nhất và liên quan khi bắt đầu điều trị và giảm khi tiếp tục điều trị, và tiêu chảy).Ngoài ra, các phản ứng tại chỗ tiêm (ngứa, nốt sần, ban đỏ), hạ đường huyết (khi dùng sulphonylurea) và nhức đầu đã xảy ra.
Kể từ khi exenatide phóng thích ngay lập tức được bán trên thị trường, viêm tụy cấp đã được báo cáo với tần suất không xác định và suy thận cấp đã được báo cáo không phổ biến (xem phần 4.4).
Bảng tóm tắt các phản ứng có hại
Tần suất của các phản ứng có hại do phóng thích kéo dài được xác định từ các thử nghiệm lâm sàng và báo cáo tự phát (không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng, tần suất không được biết) được tóm tắt dưới đây trong Bảng 1.
Nguồn dữ liệu của các thử nghiệm lâm sàng của exenatide bao gồm 18 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, 21 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng tích cực và 2 thử nghiệm lâm sàng nhãn mở. Các liệu pháp cơ bản bao gồm chế độ ăn uống và tập thể dục, metformin, sulfonylurea, thiazolidinedione, hoặc kết hợp thuốc hạ đường huyết.
Các phản ứng được liệt kê dưới đây theo các điều khoản của MedDRA dựa trên lớp cơ quan hệ thống và tần số tuyệt đối. Tần suất được định nghĩa là: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,
Bảng 1: Các phản ứng có hại của exenatide phóng thích kéo dài được xác định từ các nghiên cứu lâm sàng và báo cáo tự phát
¹ Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên các nghiên cứu về hiệu quả lâu dài và tính an toàn đã hoàn thành với tổng số exenatide phóng thích kéo dài n = 2868 (bệnh nhân được điều trị bằng sulfonylurea n = 1002).
² Tỷ lệ mắc bệnh dựa trên dữ liệu báo cáo tự phát với exenatide phóng thích kéo dài (mẫu số không xác định).
Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Hạ đường huyết
Tỷ lệ hạ đường huyết tăng lên khi dùng exenatide phóng thích kéo dài kết hợp với sulfonylurea (24,0% đấu với 5,4%) (xem phần 4.4). Để giảm nguy cơ hạ đường huyết liên quan đến việc sử dụng sulfonylurea, có thể xem xét giảm liều sulfonylurea (xem phần 4.2 và 4.4).
Exenatide giải phóng kéo dài có liên quan đến tỷ lệ mắc các đợt hạ đường huyết thấp hơn đáng kể so với insulin nền ở những bệnh nhân cũng được điều trị bằng metformin (3% đấu với 19%) và cả ở những bệnh nhân đang điều trị bằng metformin liên quan đến sulfonylurea (20% đấu với 42%).
Trong 11 nghiên cứu về exenatide phóng thích kéo dài, hầu hết các đợt hạ đường huyết (99,9% n = 649) là nhẹ và được giải quyết khi dùng carbohydrate đường uống. Chỉ có một bệnh nhân báo cáo một đợt hạ đường huyết nghiêm trọng vì anh ta có giá trị đường huyết thấp (2,2 mmol / L) và cần được hỗ trợ điều trị bằng đường uống để giải quyết biến cố này.
Buồn nôn
Phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất là buồn nôn. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài, nói chung 20% báo cáo ít nhất một đợt buồn nôn so với 34% bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng tức thời. Hầu hết các cơn buồn nôn ở mức độ nhẹ đến trung bình. Với việc tiếp tục điều trị, tần suất giảm ở hầu hết bệnh nhân ban đầu buồn nôn.
Tỷ lệ ngừng điều trị do các tác dụng ngoại ý trong 30 tuần thử nghiệm lâm sàng có đối chứng là 6% ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài, 5% ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng ngay. buồn nôn và nôn. Ngừng do buồn nôn hoặc nôn đã
Phản ứng tại chỗ tiêm
Trong 6 tháng của giai đoạn được kiểm soát của nghiên cứu, các phản ứng tại chỗ tiêm được báo cáo với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng chất so sánh (16% đấu với khoảng 2-7%). Các phản ứng tại chỗ tiêm này thường nhẹ và thường không dẫn đến việc rút khỏi các nghiên cứu. Bệnh nhân có thể được điều trị để giảm các triệu chứng trong khi tiếp tục điều trị. Mỗi tuần nên sử dụng một vị trí tiêm khác nhau cho những lần tiêm tiếp theo. Theo kinh nghiệm sau khi tiếp thị, các trường hợp áp xe và viêm mô tế bào tại chỗ tiêm đã được báo cáo.
Các nốt nhỏ dưới da tại chỗ tiêm đã được quan sát thấy rất thường xuyên trong các nghiên cứu lâm sàng, phù hợp với các đặc tính đã biết của công thức hạt polyme poly (D, L-lactide-co-glycolide). Hầu hết các nốt riêng lẻ không có triệu chứng, không ảnh hưởng đến việc tham gia nghiên cứu và tự khỏi trong vòng 4-8 tuần.
Tính sinh miễn dịch
Phù hợp với khả năng sinh miễn dịch tiềm tàng của thuốc protein và peptide, bệnh nhân có thể phát triển các kháng thể kháng exenatide sau khi điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài. Ở hầu hết bệnh nhân phát triển kháng thể, hiệu giá kháng thể giảm dần theo thời gian.
Sự hiện diện của các kháng thể (hiệu giá cao hoặc thấp) không dự đoán được việc kiểm soát đường huyết cho từng bệnh nhân.
Trong các thử nghiệm lâm sàng exenatide phóng thích kéo dài, khoảng 45% bệnh nhân có hiệu giá kháng thể kháng exenatide thấp vào cuối nghiên cứu. Tỷ lệ tổng thể của bệnh nhân có tình trạng dương tính với kháng thể là nhất quán trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng. Nhìn chung, mức độ kiểm soát đường huyết (HbA1c) tương đương với mức độ được thấy ở những bệnh nhân không có phản ứng với kháng thể. Trong các nghiên cứu pha 3, trung bình, 12% bệnh nhân có hiệu giá kháng thể cao hơn. Trong một số trường hợp này, phản ứng đường huyết đối với exenatide phóng thích kéo dài không có ở cuối giai đoạn được kiểm soát của nghiên cứu; 2,6% bệnh nhân không cải thiện đường huyết với hiệu giá kháng thể cao hơn, trong khi 1,6% không cải thiện với kháng thể âm tính.
Những bệnh nhân đã phát triển các kháng thể kháng exenatide có xu hướng có nhiều phản ứng hơn tại chỗ tiêm (ví dụ: đỏ da và ngứa), nhưng mặt khác, gặp các tác dụng phụ có tỷ lệ và loại tương tự đối với những bệnh nhân không mắc phải. đã phát triển các kháng thể chống exenatide.
Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài, tỷ lệ các phản ứng sinh miễn dịch tiềm tàng tại chỗ tiêm (thường gặp nhất là ngứa kèm theo hoặc không có ban đỏ) trong nghiên cứu 30 tuần và hai nghiên cứu 26 tuần là khoảng 9%. ít phổ biến hơn ở bệnh nhân âm tính với kháng thể (4%) so với bệnh nhân dương tính với kháng thể (13%), với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở những người có hiệu giá kháng thể cao hơn.
Kiểm tra các mẫu dương tính với kháng thể cho thấy không có phản ứng chéo đáng kể với các peptit nội sinh tương tự (glucagon hoặc GLP-1).
Giảm cân nhanh chóng
Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 30 tuần, khoảng 3% bệnh nhân (n = 4/148) được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài đã trải qua ít nhất một khoảng thời gian giảm cân nhanh chóng (sự sụt giảm trọng lượng cơ thể được phát hiện giữa 2 lần kiểm soát liên tiếp trong nghiên cứu lớn hơn 1,5 kg / tuần).
Tăng nhịp tim
Sự gia tăng trung bình của nhịp tim (HR) 2,6 nhịp mỗi phút (bpm) so với ban đầu (74 bpm) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng exenatide phóng thích kéo dài tổng hợp. Mười lăm phần trăm bệnh nhân được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài có nhịp tim tăng trung bình ≥10 bpm; Khoảng 5% đến 10% đối tượng trong các nhóm điều trị khác có nhịp tim tăng trung bình ≥10 bpm.
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsiveabili.
04.9 Quá liều -
Tác động của quá liều exenatide (dựa trên các nghiên cứu lâm sàng về exenatide giải phóng tức thời) bao gồm buồn nôn nghiêm trọng, nôn nhiều và giảm nhanh lượng đường huyết. Trong trường hợp quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ thích hợp tùy thuộc vào các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC -
05.1 "Đặc tính dược lực học -
Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường, thuốc hạ đường huyết khác, trừ insulin.
Mã ATC: A10BX04.
Cơ chế hoạt động
Exenatide là một chất chủ vận thụ thể glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) thể hiện nhiều tác dụng hạ đường huyết của glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). Trình tự axit amin của exenatide trùng lặp một phần với trình tự GLP-1 của người. Exenatide đã hiển thị trong ống nghiệm để liên kết với thụ thể GLP-1 của con người và kích hoạt nó với cơ chế hoạt động qua trung gian AMP vòng và / hoặc các con đường tín hiệu nội bào khác.
Exenatide làm tăng tiết insulin từ tế bào beta tuyến tụy theo cách phụ thuộc vào glucose. Khi lượng đường trong máu giảm xuống, quá trình bài tiết insulin bị chậm lại. Khi exenatide được sử dụng kết hợp với metformin và / hoặc thiazolidinedione, không có sự gia tăng tỷ lệ hạ đường huyết so với giả dược kết hợp với metformin và / hoặc thiazolidinedione, điều này có thể là do cơ chế dẫn truyền nội chất phụ thuộc glucose này (xem đoạn 4.4) .
Exenatide ngăn chặn sự bài tiết glucagon được biết là tăng cao không thích hợp ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Nồng độ glucagon thấp hơn dẫn đến giảm sản lượng glucose ở gan. Tuy nhiên, exenatide không làm thay đổi phản ứng glucagon bình thường và các phản ứng nội tiết tố khác dẫn đến hạ đường huyết.
Exenatide làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và do đó làm giảm tốc độ glucose được đưa vào trong bữa ăn xuất hiện trong tuần hoàn.
Sử dụng exenatide đã được chứng minh là làm giảm lượng thức ăn do giảm cảm giác thèm ăn và tăng cảm giác no.
Tác dụng dược lực học
Exenatide cải thiện việc kiểm soát đường huyết thông qua tác dụng kéo dài của nó đối với việc hạ đường huyết lúc đói và sau ăn ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Không giống như GLP-1 nội sinh, exenatide giải phóng kéo dài có đặc điểm dược động học và dược lực học ở nam giới thích hợp với việc sử dụng mỗi tuần một lần.
Một nghiên cứu dược lực học với exenatide đã cho thấy ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (n = 13) có sự phục hồi giai đoạn đầu của quá trình tiết insulin và cải thiện về giai đoạn thứ hai của quá trình tiết insulin để đáp ứng với việc tiêm một liều glucoza tĩnh mạch.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng dài hạn về exenatide phóng thích kéo dài được trình bày dưới đây; Các nghiên cứu này liên quan đến 1628 đối tượng (804 được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài), 54% nam giới và 46% nữ giới, 281 đối tượng (141 người điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài) ở độ tuổi ≥65.
Kiểm soát đường huyết
Trong hai nghiên cứu, exenatide giải phóng kéo dài 2 mg x 1 lần / tuần được so sánh với exenatide giải phóng tức thời 5 mcg x 2 lần / ngày trong 4 tuần, tiếp theo là exenatide giải phóng tức thời 10 mcg x 2 lần / ngày. Một nghiên cứu kéo dài 24 tuần (n = 252) và nghiên cứu khác kéo dài 30 tuần (n = 295) và được theo sau bởi một giai đoạn mở rộng nhãn mở, trong đó tất cả bệnh nhân được điều trị với 2 mg exenatide phóng thích kéo dài một lần một tuần trong một thêm 22 tuần (n = 243) Trong cả hai nghiên cứu, sự giảm HbA1c rõ ràng ở cả hai nhóm điều trị ngay từ lần đo HbA1c đầu tiên (sau 4 hoặc 6 tuần) sau khi bắt đầu điều trị.
Exenatide giải phóng kéo dài dẫn đến giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân được sử dụng exenatide giải phóng tức thì (Bảng 2).
Tác dụng có liên quan về mặt lâm sàng trên HbA1c đã được thấy ở cả bệnh nhân điều trị exenatide phóng thích kéo dài và hai lần mỗi ngày trong cả hai nghiên cứu, bất kể liệu pháp điều trị đái tháo đường nền.
Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài hơn những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide giải phóng tức thời đạt được mức giảm HbA1c ≤7% hoặc
Cả bệnh nhân được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài và giải phóng tức thì đều giảm được trọng lượng cơ thể so với ban đầu, mặc dù sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị là không đáng kể.
Giảm HbA1c hơn nữa và giảm cân bền vững theo thời gian được quan sát thấy trong ít nhất 52 tuần ở những bệnh nhân đã hoàn thành cả nghiên cứu có kiểm soát trong 30 tuần và nghiên cứu mở rộng không kiểm soát. Những bệnh nhân được đánh giá chuyển từ exenatide sang exenatide giải phóng kéo dài (n = 121 ) đạt được sự cải thiện tương tự về HbA1c là -2,0% vào cuối 22 tuần kéo dài so với ban đầu như những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài trong 52 tuần.
Bảng 2: Kết quả từ hai nghiên cứu exenatide phóng thích kéo dài đấu với exenatide giải phóng ngay lập tức kết hợp với chế độ ăn kiêng và chỉ tập thể dục, metformin và / hoặc sulfonylurea và metformin và / hoặc thiazolidinedione (mục đích để điều trị mẫu bệnh nhân)
ES = lỗi tiêu chuẩn, CI = khoảng tin cậy, * p
Một nghiên cứu kéo dài 26 tuần được thực hiện trong đó exenatide phóng thích kéo dài 2 mg được so sánh với insulin glargine một lần mỗi ngày. Exenatide giải phóng kéo dài cho thấy sự biến đổi HbA1c nhiều hơn so với insulin glargine. So với điều trị bằng insulin glargine, điều trị exenatide phóng thích kéo dài làm giảm đáng kể trọng lượng cơ thể trung bình và có liên quan đến ít biến cố hạ đường huyết hơn (Bảng 3).
Bảng 3: Kết quả từ một nghiên cứu 26 tuần về exenatide phóng thích kéo dài đấu với insulin glargine kết hợp với metformin đơn độc hoặc metformin và sulphonylurea (ý định điều trị mẫu bệnh nhân)
ES = lỗi tiêu chuẩn, CI = khoảng tin cậy, * p
¹ Insulin glargine được đo ở nồng độ glucose mục tiêu 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Liều insulin glargine trung bình khi bắt đầu điều trị là 10,1 IU / ngày với mức tăng lên đến 31,1 IU / ngày đối với bệnh nhân điều trị bằng insulin glargine.
Kết quả ở tuần 156 phù hợp với những kết quả được báo cáo trước đó trong báo cáo tạm thời ở tuần 26. Điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài kiên trì và cải thiện đáng kể việc kiểm soát đường huyết và kiểm soát cân nặng, so với điều trị bằng insulin glargine. Kết quả an toàn sau 156 tuần phù hợp với kết quả được báo cáo ở tuần thứ 26.
Trong một nghiên cứu mù đôi kéo dài 26 tuần, exenatide phóng thích kéo dài được so sánh với liều tối đa hàng ngày của sitagliptin và pioglitazone ở những đối tượng cũng đang dùng metformin. Tất cả các nhóm điều trị đều giảm đáng kể HbA1 so với ban đầu.
Exenatide giải phóng kéo dài cho thấy khả năng giảm trọng lượng cơ thể lớn hơn đáng kể so với sitagliptin. Bệnh nhân được điều trị bằng pioglitazone có sự gia tăng trọng lượng cơ thể (Bảng 4).
Bảng 4: Kết quả từ một nghiên cứu 26 tuần về exenatide phóng thích kéo dài đấu với sitagliptin e đấu với pioglitazone kết hợp với metformin (mục đích để điều trị mẫu bệnh nhân)
ES = lỗi tiêu chuẩn, CI = khoảng tin cậy, * p
Trọng lượng cơ thể
Giảm trọng lượng cơ thể so với ban đầu đã được quan sát thấy trong tất cả các nghiên cứu exenatide phóng thích kéo dài. Sự giảm trọng lượng cơ thể này được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide phóng thích kéo dài bất kể buồn nôn có xảy ra hay không mặc dù mức giảm nhiều hơn ở nhóm buồn nôn (giảm trung bình từ -2,9 kg xuống -5,2 kg khi có cảm giác buồn nôn so với giảm trung bình từ -2,2kg xuống -2,9kg mà không có cảm giác buồn nôn).
Tỷ lệ bệnh nhân giảm được cả trọng lượng cơ thể và HbA1c dao động từ 70 đến 79% (tỷ lệ bệnh nhân giảm được HbA1c từ 88% đến 96%).
Đường huyết trong huyết tương / huyết thanh
Điều trị bằng exenatide giải phóng kéo dài dẫn đến giảm đáng kể glucose huyết tương / huyết thanh lúc đói, những giảm này được quan sát thấy sớm nhất là sau 4 tuần. Nồng độ sau ăn cũng giảm hơn nữa. Sự cải thiện về đường huyết tương / huyết thanh lúc đói được duy trì trong 52 tuần.
Chức năng tế bào beta
Các nghiên cứu lâm sàng với exenatide phóng thích kéo dài đã chỉ ra sự cải thiện chức năng tế bào beta, sử dụng các phương pháp đo lường như "đánh giá mô hình cân bằng nội môi" (HOMA-B). Thời gian tác dụng lên chức năng tế bào beta được duy trì trong 52 tuần.
Huyết áp
Giảm huyết áp tâm thu (từ 2,9 mmHg xuống 4,7 mmHg) đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu exenatide phóng thích kéo dài. Trong một nghiên cứu so sánh với exenatide giải phóng tức thời ở tuần thứ 30, cả exenatide giải phóng kéo dài và giải phóng tức thì đều làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu so với ban đầu (tương ứng 4,7 ± 1,1 mmHg và 3,4 ± 1,1 mmHg) và sự khác biệt giữa các lần điều trị không có ý nghĩa. Sự cải thiện huyết áp được duy trì trong 52 tuần.
Lipid lúc đói
Exenatide phóng thích kéo dài không có tác dụng phụ lên các chỉ số lipid.
Dân số trẻ em
Cơ quan Thuốc Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ gửi kết quả của các nghiên cứu với exenatide phóng thích kéo dài ở một hoặc nhiều nhóm bệnh nhi mắc bệnh đái tháo đường týp 2 (xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em.).
05.2 "Đặc tính dược động học -
Các đặc tính hấp thụ của exenatide phản ánh các đặc điểm giải phóng duy trì của công thức exenatide giải phóng duy trì. Sau khi được hấp thụ vào tuần hoàn, exenatide được phân phối và thải trừ theo các đặc tính dược động học toàn thân đã biết (như mô tả trong phần này).
Sự hấp thụ
Sau khi sử dụng hàng tuần 2 mg exenatide phóng thích kéo dài, nồng độ exenatide trung bình vượt quá nồng độ hiệu dụng đáy (~ 50 pg / mL) trong 2 tuần với sự gia tăng dần nồng độ exenatide trung bình trong huyết tương trong 6-7 tuần. Nồng độ exenatide khoảng 300 pg / mL được duy trì cho thấy rằng trạng thái ổn định đã đạt được. Nồng độ exenatide ở trạng thái ổn định được duy trì trong khoảng thời gian một tuần giữa các liều với sự dao động tối thiểu (đỉnh và đáy) so với nồng độ điều trị trung bình này.
Phân bổ
Thể tích phân bố biểu kiến trung bình của exenatide sau khi tiêm dưới da một liều exenatide duy nhất là 28 L.
Biến đổi sinh học và loại bỏ
Các nghiên cứu phi lâm sàng đã chỉ ra rằng exenatide được loại bỏ chủ yếu bởi quá trình lọc ở cầu thận với sự phân hủy protein sau đó. Độ thanh thải biểu kiến trung bình của exenatide là 9 l / h. Các đặc điểm dược động học này của exenatide không phụ thuộc vào liều lượng. Khoảng 10 tuần sau khi ngừng điều trị exenatide phóng thích kéo dài, nồng độ exenatide trong huyết tương giảm xuống dưới nồng độ tối thiểu có thể phát hiện được.
Quần thể đặc biệt
Tổn thương thận
Phân tích dược động học trên quần thể bệnh nhân suy thận được dùng 2 mg exenatide phóng thích kéo dài chỉ ra rằng có thể có sự gia tăng tiếp xúc toàn thân khoảng 74% và 23% (dự đoán trung bình ở mỗi nhóm) tương ứng ở những bệnh nhân trung bình (N = 10) và suy thận nhẹ (N = 56) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (N = 84).
Suy gan
Các nghiên cứu dược động học chưa được thực hiện ở bệnh nhân suy gan. Exenatide được thải trừ chủ yếu qua thận; do đó, rối loạn chức năng gan không làm thay đổi nồng độ exenatide trong huyết tương.
Giới tính, chủng tộc và trọng lượng cơ thể
Giới tính, chủng tộc và trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng đến các đặc tính dược động học của exenatide.
Người cao tuổi
Dữ liệu ở bệnh nhân cao tuổi còn hạn chế, nhưng không gợi ý bất kỳ sự thay đổi rõ rệt nào trong việc tiếp xúc với exenatide khi tăng tuổi lên đến xấp xỉ 75 tuổi.
Trong một nghiên cứu dược động học exenatide giải phóng tức thì ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, sử dụng exenatide (10 microgam) làm tăng AUC trung bình của exenatide là 36% ở 15 đối tượng cao tuổi từ 75 đến 85 tuổi so với 15 đối tượng từ 45 tuổi. và 65 tuổi có thể liên quan đến giảm chức năng thận ở nhóm tuổi lớn hơn (xem phần 4.2).
Dân số trẻ em
Trong một nghiên cứu dược động học với exenatide giải phóng tức thì ở 13 bệnh nhân tiểu đường loại 2 từ 12 đến 16 tuổi, sử dụng exenatide (5 microgam) dưới dạng một liều duy nhất dẫn đến giá trị AUC trung bình thấp hơn một chút (thấp hơn 16%) và Cmax ( Thấp hơn 25%) so với tỷ lệ gặp ở bệnh nhân người lớn Không có nghiên cứu dược động học nào với exenatide phóng thích kéo dài ở trẻ em.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng -
Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại hoặc độc tính di truyền được thực hiện với exenatide giải phóng tức thời hoặc giải phóng kéo dài.
Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 104 tuần với exenatide phóng thích kéo dài, sự gia tăng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mắc các khối u tế bào C tuyến giáp (u tuyến và / hoặc ung thư biểu mô) đã được quan sát thấy ở chuột ở tất cả các liều (1,4 đến 26 lần mức phơi nhiễm lâm sàng ở người với exenatide phóng thích kéo dài). Mức độ liên quan của những phát hiện này đối với con người hiện chưa được biết.
Các nghiên cứu trên động vật với exenatide không chỉ ra tác động có hại trực tiếp đến khả năng sinh sản; liều cao exenatide gây ảnh hưởng đến hệ xương và giảm sự phát triển của thai nhi và trẻ sơ sinh.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC -
06.1 Tá dược -
Bụi bặm
poly (D, L-lactide-co-glycolide);
sacaroza.
Dung môi
natri croscarmellose;
natri clorua;
polysorbate 20;
natri dihydro photphat monohydrat;
dinatri photphat heptahydrat;
nước pha tiêm.
06.2 Tính không tương thích "-
Trong trường hợp không có các nghiên cứu về khả năng tương thích, sản phẩm thuốc này không được trộn lẫn với các sản phẩm thuốc khác.
06.3 Thời gian hiệu lực "-
3 năm.
Sau khi đình chỉ
Hỗn dịch nên được tiêm ngay sau khi trộn bột và dung môi.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản -
Bảo quản trong tủ lạnh (2 ° C - 8 ° C).
Không đóng băng.
Trước khi sử dụng, bộ sản phẩm có thể giữ được tối đa 4 tuần ở nhiệt độ dưới 30 ° C.
Lưu trữ trong gói ban đầu để bảo vệ thuốc khỏi ánh sáng.
Để biết điều kiện bảo quản sau khi trộn thuốc, xem phần 6.3.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì -
Bột được đóng gói trong lọ thủy tinh loại I 3 ml được đóng bằng đĩa cao su clorobutyl và một con dấu bằng nhôm có nắp đậy bằng nhựa.
Dung môi được đóng gói trong một ống tiêm chứa sẵn thủy tinh loại I 1,5 ml được đóng bằng nắp cao su bromobutyl và một pít tông cao su.
Mỗi bộ liều đơn chứa một lọ với 2 mg exenatide, một ống tiêm chứa sẵn 0,65 ml dung môi, một đầu nối lọ và hai kim tiêm (một phụ tùng).
Gói 4 bộ liều đơn và một gói nhiều gói chứa 12 bộ liều đơn (3 gói x 4). Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý -
Bệnh nhân nên được khuyến cáo để loại bỏ kim tiêm một cách an toàn, vẫn còn kim tiêm sau mỗi lần tiêm. Bệnh nhân không cần giữ lại bất kỳ thành phần nào của bộ dụng cụ dùng một lần.
Dung môi phải được kiểm tra bằng mắt thường trước khi sử dụng, chỉ nên sử dụng dung môi nếu nó trong và không có hạt.Sau khi huyền phù, hỗn hợp chỉ nên được sử dụng nếu nó xuất hiện từ trắng đến trắng đục và có mây.
Exenatide phóng thích kéo dài nên được tiêm ngay sau khi bột huyền phù trong dung môi.
Không nên sử dụng exenatide giải phóng kéo dài nếu nó đã được đông lạnh.
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ "ỦY QUYỀN TIẾP THỊ" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Thụy Điển
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ -
EU / 1/11/966 / 001-002
041276015
041276027
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP -
Ngày ủy quyền đầu tiên: 17 tháng 6 năm 2011
Ngày gia hạn gần đây nhất: ngày 17 tháng 6 năm 2016
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN -
Tháng 2 năm 2016