Thành phần hoạt tính: Ranolazine
Ranexa 375 mg viên nén giải phóng kéo dài
Ranexa 500 mg viên nén giải phóng kéo dài
Ranexa 750 mg viên nén giải phóng kéo dài
Tại sao Ranexa được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Ranexa là một loại thuốc được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để điều trị cơn đau thắt ngực, một chứng rối loạn xảy ra với cảm giác đau hoặc khó chịu ở ngực nằm ở bất kỳ vị trí nào ở phần trên của thân giữa cổ và bụng trên, thường được kích hoạt khi tập thể dục. hoạt động thể chất hoặc quá mức ".
Nói chuyện với bác sĩ của bạn nếu bạn không cảm thấy tốt hơn hoặc nếu bạn cảm thấy tồi tệ hơn.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Ranexa
Không dùng Ranexa
- nếu bạn bị dị ứng với ranolazine hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
- nếu bạn có vấn đề về thận nghiêm trọng.
- nếu bạn có vấn đề về gan vừa hoặc nặng.
- nếu bạn đang sử dụng một số loại thuốc để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn (clarithromycin, telithromycin), nhiễm nấm (itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole), nhiễm HIV (chất ức chế protease), trầm cảm (nefazodone) hoặc rối loạn nhịp tim (ví dụ: quinidine, dofetilide hoặc sotalol ).
Những lưu ý khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Ranexa
Nói chuyện với bác sĩ của bạn trước khi dùng Ranexa:
- nếu bạn có vấn đề về thận nhẹ hoặc trung bình.
- nếu bạn có vấn đề về gan nhẹ.
- nếu bạn đã từng có một điện tâm đồ (ECG) bất thường.
- nếu bạn là người cao tuổi.
- nếu bạn nặng ít (60 kg trở xuống).
- nếu bạn bị suy tim. Trong những trường hợp này, bác sĩ có thể quyết định cho bạn dùng liều thấp hơn hoặc áp dụng các biện pháp phòng ngừa khác.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Ranexa
Không sử dụng các loại thuốc sau nếu bạn dùng Ranexa:
- một số loại thuốc để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn (clarithromycin, telithromycin), nhiễm nấm (itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole), nhiễm HIV (chất ức chế protease), trầm cảm (nefazodone) hoặc rối loạn nhịp tim (ví dụ: quinidine, dofetilide hoặc sotalol).
Nói với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn trước khi dùng Ranexa nếu bạn sử dụng:
- một số loại thuốc để điều trị "nhiễm trùng do vi khuẩn (erythromycin) hoặc" nhiễm nấm (fluconazole), một loại thuốc được sử dụng để ngăn chặn sự đào thải của cơ quan được cấy ghép (cyclosporin) hoặc nếu bạn đang dùng thuốc viên tim như diltiazem hoặc verapamil. Những loại thuốc này có thể làm tăng số lượng các tác dụng phụ, chẳng hạn như chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn, đây là những tác dụng phụ có thể có của Ranexa. Bác sĩ có thể quyết định kê đơn giảm liều.
- thuốc điều trị chứng động kinh hoặc một chứng rối loạn thần kinh khác (ví dụ như phenytoin, carbamazepine hoặc phenobarbital); nếu bạn đang dùng rifampicin cho "nhiễm trùng (ví dụ: bệnh lao) hoặc sản phẩm thảo dược" St. John's wort ", vì những loại thuốc này có thể làm giảm hiệu quả của Ranexa .
- thuốc tim có chứa digoxin hoặc metoprolol, vì bác sĩ có thể quyết định thay đổi liều lượng của những loại thuốc này khi bạn đang dùng Ranexa.
- một số loại thuốc để điều trị dị ứng (ví dụ: terfenadine, astemizole, mizolastine), rối loạn nhịp tim (ví dụ như disopyramide, procainamide) và trầm cảm (ví dụ: "imipramine, doxepin hoặc" amitriptyline), vì những loại thuốc này có thể làm thay đổi điện tâm đồ.
- một số loại thuốc để điều trị trầm cảm (bupropion), rối loạn tâm thần, nhiễm HIV (efavirenz) hoặc ung thư (cyclophosphamide).
- một số loại thuốc để điều trị mức cholesterol trong máu cao (ví dụ: simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Những loại thuốc này có thể gây đau và tổn thương cơ. Bác sĩ của bạn có thể quyết định thay đổi liều lượng của những loại thuốc này trong khi bạn đang dùng Ranexa.
- một số loại thuốc được sử dụng để ngăn ngừa thải ghép nội tạng (ví dụ: tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, everolimus), vì bác sĩ có thể quyết định thay đổi liều lượng của những loại thuốc này khi bạn đang dùng Ranexa.
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác.
Ranexa với đồ ăn thức uống
Ranexa có thể được thực hiện cùng hoặc không với thức ăn. Bạn không nên uống nước bưởi khi đang điều trị bằng Ranexa.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Thai kỳ
Không dùng Ranexa nếu bạn đang mang thai trừ khi được bác sĩ khuyên.
Giờ cho ăn
Không dùng Ranexa nếu bạn đang cho con bú. Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ nếu bạn đang cho con bú. Nếu bạn đang mang thai, nghĩ rằng bạn có thể mang thai hoặc đang có kế hoạch sinh con, hãy hỏi ý kiến bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
Lái xe và sử dụng máy móc
Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của Ranexa đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Xin bác sĩ cho lời khuyên về cách lái xe và sử dụng máy móc.
Ranexa có thể gây ra các tác dụng phụ như chóng mặt (thường gặp), mờ mắt (không phổ biến), lú lẫn (không phổ biến), ảo giác (không phổ biến), nhìn đôi (không phổ biến), phối hợp bất thường (hiếm gặp), có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc của bạn . Nếu bạn gặp các triệu chứng này, không lái xe hoặc sử dụng máy móc trước khi chúng đã hoàn toàn giải quyết.
Viên nén giải phóng kéo dài Ranexa 750 mg chứa chất tạo màu azo E102. Chất tạo màu này có thể gây ra các phản ứng dị ứng.
Viên nén giải phóng kéo dài Ranexa 750 mg chứa lactose monohydrat. Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn "không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
Liều lượng, Phương pháp và Thời gian Quản lý Cách sử dụng Ranexa: Định vị
Luôn dùng thuốc này đúng như những gì bác sĩ đã nói với bạn. Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Bạn nên nuốt toàn bộ viên thuốc với nước. Bạn không nên nghiền nát, ngậm hoặc nhai viên thuốc hoặc bẻ đôi viên thuốc vì điều này có thể ảnh hưởng đến cách giải phóng thuốc từ viên thuốc vào cơ thể của bạn.
Liều khởi đầu ở người lớn là một viên 375 mg x 2 lần / ngày, sau 2-4 tuần bác sĩ có thể tăng liều lượng để đạt được hiệu quả mong muốn. Liều lượng tối đa của Ranexa là 750 mg hai lần một ngày.
Điều quan trọng là bạn phải thông báo cho bác sĩ nếu bạn gặp các tác dụng phụ như chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn. Bác sĩ có thể giảm liều của bạn hoặc, nếu điều này là không đủ, hãy ngừng điều trị Ranexa của bạn.
Sử dụng ở trẻ em và thanh thiếu niên
Trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi không nên dùng Ranexa.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Ranexa
Nếu bạn dùng nhiều Ranexa hơn mức cần thiết
Nếu bạn vô tình uống quá nhiều viên Ranexa hoặc dùng liều cao hơn so với khuyến cáo của bác sĩ, điều quan trọng là bạn phải nói thẳng với họ. Nếu bạn không thể liên hệ với bác sĩ của mình, hãy đến phòng cấp cứu gần nhất. Mang theo bất kỳ viên thuốc nào còn lại bên mình, bao gồm cả hộp và hộp để nhân viên bệnh viện có thể dễ dàng hiểu bạn đang dùng thuốc gì.
Nếu bạn quên uống Ranexa
Nếu bạn quên uống một liều, hãy uống ngay khi nhớ ra trừ khi gần đến giờ dùng liều tiếp theo (nếu chỉ còn ít hơn 6 giờ nữa). Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Ranexa là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Bạn nên ngừng dùng Ranexa và đến gặp bác sĩ ngay lập tức nếu bạn gặp phải các triệu chứng sau đây của phù thần kinh, một tình trạng hiếm gặp nhưng đôi khi nghiêm trọng:
- sưng mặt, lưỡi hoặc cổ họng
- khó nuốt
- phát ban hoặc khó thở.
Hãy cho bác sĩ biết nếu bạn gặp các tác dụng phụ thông thường như chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn. Bác sĩ có thể giảm liều của bạn hoặc ngừng điều trị bằng Ranexa.
Các tác dụng phụ khác mà bạn có thể gặp phải bao gồm:
Các tác dụng phụ thường gặp (ảnh hưởng từ 1 đến 10 người dùng trong 100 người):
táo bón
chóng mặt
đau đầu
buồn nôn,
Anh ấy sửa lại
cảm giác yếu đuối.
Tác dụng phụ không phổ biến (ảnh hưởng đến 1 đến 10 người dùng trong 1000):
suy giảm độ nhạy cảm
lo lắng, khó ngủ, lú lẫn, ảo giác
mờ mắt, rối loạn thị giác, thay đổi các giác quan (xúc giác hoặc vị giác), run, cảm thấy mệt mỏi hoặc uể oải, tê hoặc buồn ngủ, cảm thấy yếu ớt hoặc ngất xỉu, chóng mặt khi đứng lên
nước tiểu sẫm màu, tiểu ra máu, tiểu khó
mất nước
khó thở, ho, chảy máu mũi
tầm nhìn đôi
đổ mồ hôi nhiều, ngứa
cảm giác sưng hoặc đầy
bốc hỏa, huyết áp thấp
tăng một chất gọi là creatinine hoặc tăng urê máu, tăng số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu trong máu, thay đổi dấu vết điện tâm đồ ở tim
sưng khớp, đau tứ chi
chán ăn và / hoặc giảm cân
chuột rút cơ bắp
cảm giác ù tai và / hoặc chóng mặt
đau dạ dày hoặc khó chịu, khó tiêu, khô miệng hoặc khí ruột.
Tác dụng phụ hiếm gặp (ảnh hưởng đến 1 đến 10 người dùng trong 10.000):
khó đi tiểu bình thường
thay đổi giá trị phòng thí nghiệm cho gan
suy thận cấp tính
thay đổi khứu giác, tê miệng hoặc môi, suy giảm thính lực
đổ mồ hôi lạnh, phát ban
vấn đề trong phối hợp
tụt huyết áp khi đứng lên, giảm hoặc mất ý thức
mất phương hướng
cảm giác lạnh ở tay và chân, phát ban, phản ứng dị ứng da
bất lực
khó đi lại do thiếu thăng bằng
viêm tụy hoặc ruột
mất trí nhớ
đau thắt cổ họng.
Tác dụng phụ sau đây cũng đã được báo cáo:
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V.
Bằng cách báo cáo các tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau khi hết hạn sử dụng được ghi trên mỗi vỉ thuốc và bên ngoài hộp và chai sau "EXP".
Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Ranexa chứa gì
Thành phần hoạt chất trong Ranexa là ranolazine. Mỗi viên chứa 375 mg, 500 mg hoặc 750 mg ranolazine.
Các thành phần khác là: hypromellose, magie stearat, chất đồng trùng hợp của ethyl acrylate và axit metacrylic, cellulose vi tinh thể, natri hydroxit, titan đioxit và sáp carnauba.
Tùy thuộc vào độ bền của viên, lớp phủ cũng chứa:
Viên nén 375 mg: macrogol, polysorbate 80, blue No. 2 / Hồ nhôm carmine màu chàm E132
Viên nén 500 mg: macrogol, talc, rượu polyvinyl thủy phân một phần, oxit sắt vàng (E172), oxit sắt đỏ (E172)
Viên nén 750 mg: glycerol triacetate, lactose monohydrate, màu xanh lam. 1 / E133 nhôm sơn mài FCF màu xanh lam sáng và số màu vàng. 5 / Hồ nhôm tartrazine E102
Ranexa trông như thế nào và nội dung của gói
Viên nén giải phóng kéo dài Ranexa là viên nén hình bầu dục.
Viên nén 375 mg có màu xanh nhạt với 375 khắc trên một mặt.
Các viên nén 500 mg có màu cam nhạt và có vạch 500 ở một mặt.
Viên nén 750 mg có màu xanh lá cây nhạt và được in chữ 750 ở một mặt.
Ranexa được cung cấp dưới dạng hộp 30, 60 hoặc 100 viên chứa trong vỉ hoặc 60 viên trong lọ. Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
RANEXA 375 MG BẢNG LIÊN QUAN ĐẾN TIỆN ÍCH
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên chứa 375 mg ranolazine.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Máy tính bảng giải phóng kéo dài
Máy tính bảng hình bầu dục màu xanh nhạt được chạm khắc với CVT375 hoặc 375 ở một bên.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Ranexa được chỉ định ở người lớn như một liệu pháp hỗ trợ trong điều trị triệu chứng cho những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định không được kiểm soát đầy đủ với hoặc không dung nạp với các liệu pháp điều trị chống đau thắt lưng đầu tay, chẳng hạn như thuốc chẹn beta và / hoặc thuốc chẹn kênh canxi.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Bệnh nhân nên được phát Tờ rơi gói Ranexa và Thẻ an toàn cho bệnh nhân, với lời cảnh báo phải xuất trình tờ này cho chuyên gia chăm sóc sức khỏe cùng với danh sách các loại thuốc mỗi lần khám.
Liều lượng
Ranexa có sẵn dưới dạng viên nén giải phóng kéo dài 375 mg, 500 mg và 750 mg.
Người lớn
Liều khởi đầu được khuyến cáo của Ranexa là 375 mg x 2 lần / ngày. Sau 2-4 tuần, nên tăng liều lên 500 mg x 2 lần / ngày và dựa trên đáp ứng của bệnh nhân, tiếp tục tăng lên đến liều khuyến cáo tối đa là 750 mg x 2 lần / ngày (xem phần 5.1).
Nếu bệnh nhân gặp các tác dụng phụ liên quan đến điều trị, chẳng hạn như chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn, có thể cần giảm liều Ranexa xuống 500 mg hoặc 375 mg x 2 lần / ngày. Nếu các triệu chứng không thuyên giảm sau khi giảm liều, nên ngừng điều trị.
Điều trị đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (P-gp)
Khuyến cáo điều chỉnh liều cẩn thận ở những bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế CYP3A4 vừa phải (ví dụ: diltiazem, fluconazole, erythromycin) hoặc với các chất ức chế P-gp (ví dụ: verapamil, cyclosporin) (xem phần 4.4 và 4.5).
Chống chỉ định dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh (xem phần 4.3 và 4.5).
Suy thận
Khuyến cáo điều chỉnh liều cẩn thận ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin 30-80 ml / phút) (xem phần 4.4, 4.8 và 5.2). Ranexa được chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
Suy gan
Khuyến cáo điều chỉnh liều cẩn thận ở bệnh nhân suy gan nhẹ (xem phần 4.4 và 5.2). Ranexa được chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng (xem phần 4.3 và 5.2).
Người cao tuổi
Cần thận trọng khi điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem phần 4.4) Tiếp xúc với ranolazine có thể tăng ở người cao tuổi do chức năng thận giảm theo tuổi (xem phần 5.2). xem phần 4.8).
Bệnh nhân nhẹ cân
Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý cao hơn ở bệnh nhân nhẹ cân (≤ 60 kg). Cần thận trọng khi điều chỉnh liều ở bệnh nhân nhẹ cân (xem phần 4.4, 4.8 và 5.2).
Suy tim sung huyết (SCC)
Cần thận trọng khi điều chỉnh liều ở bệnh nhân SCC vừa hoặc nặng (NYHA độ III-IV) (xem phần 4.4 và 5.2).
Dân số nhi khoa
Tính an toàn và hiệu quả của Ranexa ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định.
Không có sẵn dữ liệu.
Phương pháp điều trị
Viên nén Ranexa nên được nuốt toàn bộ, không nghiền nát, phá vỡ hoặc nhai chúng. Chúng có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn.
04.3 Chống chỉ định
Quá mẫn với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin
Suy gan trung bình hoặc nặng (xem phần 4.2 và 5.2).
Dùng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ: itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, chất ức chế protease HIV, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (xem phần 4.2 và 4.5).
Dùng đồng thời thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia (ví dụ quinidine) hoặc nhóm III (ví dụ dofetilide, sotalol) không phải amiodarone.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Cần thận trọng khi kê đơn hoặc tăng liều lượng ranolazine ở những bệnh nhân "dự kiến mức độ phơi nhiễm cao hơn:"
• sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 vừa phải (xem phần 4.2 và 4.5)
• sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp (xem phần 4.2 và 4.5)
• suy gan nhẹ (xem phần 4.2 và 5.2)
• suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin 30-80 ml / phút) (xem phần 4.2, 4.8 và 5.2).
• bệnh nhân cao tuổi (xem phần 4.2, 4.8 và 5.2)
• bệnh nhân nhẹ cân (≤ 60 kg) (xem phần 4.2, 4.8 và 5.2).
• bệnh nhân SCC vừa hoặc nặng (NYHA độ III-IV) (xem phần 4.2 và 5.2).
Dự kiến sẽ tăng tiếp xúc ở những bệnh nhân có nhiều hơn một trong các yếu tố trên. Các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều có thể xảy ra. Cần theo dõi thường xuyên các biến cố nếu Ranexa được sử dụng cho những bệnh nhân có sự kết hợp của một số yếu tố trên. tác dụng, giảm liều lượng và nếu cần, ngừng điều trị.
Nguy cơ gia tăng phơi nhiễm dẫn đến các tác dụng ngoại ý ở những phân nhóm khác nhau này cao hơn ở những bệnh nhân có hoạt động CYP2D6 kém (người chuyển hóa kém, ML) hơn ở những người có chất chuyển hóa CYP2D6 tốt (người chuyển hóa rộng, MR). (Xem phần 5.2). dựa trên nguy cơ được báo cáo cho bệnh nhân CYP2D6 ML và được yêu cầu khi tình trạng CYP2D6 không rõ. Ở những bệnh nhân có tình trạng CYP2D6 MR, những biện pháp phòng ngừa này ít cần thiết hơn. , Ranexa có thể được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân có sự kết hợp của một số yếu tố nguy cơ nêu trên.
QT kéo dài
Một "phân tích dân số của dữ liệu tổng hợp từ bệnh nhân và tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy ước tính đường cong của tỷ lệ nồng độ trong huyết tương với QTc là 2,4 msec trên 1000 ng / mL, gần bằng mức tăng 2,7 msec đối với phạm vi nồng độ trong huyết tương tương ứng với 500-1000 mg ranolazine hai lần mỗi ngày. Do đó, nên thận trọng khi điều trị bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình mắc hội chứng QT dài bẩm sinh, bệnh nhân kéo dài khoảng QT mắc phải và bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ảnh hưởng đến khoảng QTc (xem thêm phần 4.5).
Tương tác giữa các loại thuốc
Hiệu quả kém được mong đợi khi dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4. Ranexa không nên được sử dụng cho những bệnh nhân được điều trị bằng chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ như rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John's wort) (xem phần 4.5).
Suy thận
Chức năng thận suy giảm theo tuổi và do đó điều quan trọng là phải theo dõi chức năng thận định kỳ trong thời gian điều trị bằng ranolazine (xem phần 4.2, 4.3, 4.8 và 5.2).
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc khác đối với ranolazine
Chất ức chế CYP3A4 hoặc P-gp
Ranolazine là chất nền của cytochrome CYP3A4. Các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, nguy cơ xảy ra các tác dụng ngoại ý liên quan đến liều lượng (ví dụ như buồn nôn, chóng mặt) cũng có thể tăng. Điều trị đồng thời với ketoconazole 200 mg x 2 lần / ngày làm tăng AUC của ranolazine lên 3,0-3,9 lần trong thời gian điều trị. Chống chỉ định kết hợp ranolazine với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, HIV protease, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) (xem phần 4.3). Nước bưởi cũng là một chất ức chế mạnh CYP3A4.
Diltiazem, một chất ức chế CYP3A4 hiệu lực trung bình, với liều từ 180 đến 360 mg một lần mỗi ngày gây ra sự gia tăng phụ thuộc vào liều lượng ranolazine ở trạng thái ổn định trung bình từ 1,5 đến 2,4 lần. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng diltiazem và các chất ức chế CYP3A4 hiệu lực trung bình khác, chẳng hạn như erythromycin hoặc fluconazole, nên điều chỉnh liều Ranexa cẩn thận. Có thể cần giảm liều Ranexa (xem phần 4.2 và 4.4).
Ranolazine là chất nền cho P-gp. Thuốc ức chế p-gp như cyclosporin hoặc verapamil làm tăng nồng độ ranolazine trong huyết tương. Verapamil, với liều 120 mg ba lần mỗi ngày, làm tăng nồng độ ranolazine ở trạng thái ổn định lên 2,2 lần. Điều chỉnh liều cẩn thận của Ranexa được khuyến cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế P-gp. Có thể cần giảm liều Ranexa (xem phần 4.2 và 4.4).
Chất cảm ứng CYP3A4
Rifampicin với liều 600 mg x 1 lần / ngày làm giảm khoảng 95% nồng độ ranolazine ở trạng thái ổn định. Nên tránh bắt đầu điều trị Ranexa trong khi sử dụng các chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ.rifampicin, phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, St. John's wort) (xem phần 4.4).
Thuốc ức chế CYP2D6
Ranolazine được chuyển hóa một phần bởi CYP2D6 nên các chất ức chế men này có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Paroxetine, một chất ức chế mạnh CYP2D6, với liều 20 mg x 1 lần / ngày đã làm tăng nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của ranolazine với liều 1000 mg x 2 lần / ngày trung bình gấp 1,2 lần. Không cần điều chỉnh liều lượng. Ở mức liều 500 mg hai lần mỗi ngày, sử dụng đồng thời với chất ức chế CYP2D6 mạnh có thể làm tăng AUC của ranolazine khoảng 62%.
Ảnh hưởng của ranolazine đối với các sản phẩm thuốc khác
Ranolazine là chất ức chế trung bình / mạnh đối với P-gp và chất ức chế nhẹ CYP3A4 và có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của chất nền P-gp hoặc CYP3A4. Sự phân bố thuốc trong mô được vận chuyển bởi P-gp có thể được tăng lên.
Có thể cần điều chỉnh liều lượng của chất nền nhạy cảm với CYP3A4 (ví dụ: simvasastatin, lovastatin) và chất nền nhạy cảm với CYP3A4 có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus), vì RANEXA có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này.
Dựa trên các dữ liệu hiện có, ranolazine dường như là một chất ức chế nhẹ CYP2D6. Ranexa 750 mg x 2 lần / ngày làm tăng nồng độ metoprolol trong huyết tương lên 1,8 lần. Do đó, việc tiếp xúc với metoprolol hoặc các chất nền CYP2D6 khác (ví dụ như propafenone và flecainide hoặc ở mức độ thấp hơn, thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc chống loạn thần) có thể tăng lên trong khi dùng đồng thời với Ranexa và có thể cần dùng các sản phẩm thuốc này với liều lượng thấp hơn.
Khả năng ức chế của CYP2B6 chưa được đánh giá. Thận trọng khi dùng đồng thời với các chất nền CYP2B6 (ví dụ: bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).
Digoxin
Nồng độ digoxin trong huyết tương tăng trung bình 1,5 lần đã được báo cáo sau khi dùng đồng thời Ranexa và digoxin. Do đó, cần theo dõi nồng độ digoxin sau khi bắt đầu và kết thúc liệu pháp Ranexa.
Simvastatin
Sự chuyển hóa và độ thanh thải của simvastatin phụ thuộc nhiều vào CYP3A4. Ranexa 1000 mg x 2 lần / ngày làm tăng nồng độ trong huyết tương của simvastatin dưới dạng lacton và acid lên khoảng 2 lần. Tiêu cơ vân có liên quan đến liều cao simvastatin và các trường hợp tiêu cơ vân đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Ranexa và simvastatin theo kinh nghiệm sau khi tiếp thị. Giới hạn liều simvastatin 20 mg x 1 lần / ngày ở bệnh nhân dùng Ranexa ở bất kỳ liều nào.
Atorvastatin
Ranexa 1000 mg x 2 lần / ngày làm tăng Cmax và AUC của atorvastatin 80 mg x 1 lần / ngày lên 1,4 và 1,3 lần, đồng thời làm thay đổi Cmax và AUC của các chất chuyển hóa atorvastatin dưới 35%. Trong trường hợp dùng đồng thời Ranexa, nên hạn chế liều atorvastatin và thực hiện theo dõi lâm sàng thích hợp.
Trong trường hợp dùng đồng thời Ranexa, nên hạn chế liều của các statin khác được chuyển hóa bởi CYP3A4 (ví dụ: lovastatin).
Tacrolimus, cyclosporine, sirolimus, everolimus
Tăng nồng độ tacrolimus trong huyết tương, một chất nền CYP3A4, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân sau khi dùng ranolazine. Khuyến cáo nên theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu khi dùng đồng thời Ranexa và tacrolimus và liều tacrolimus được điều chỉnh cho phù hợp. Điều này cũng được khuyến nghị trong trường hợp các chất nền CYP3A4 khác có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: cyclosporin, sirolimus, everolimus).
Thuốc vận chuyển bằng OCT2 (chất vận chuyển cation hữu cơ-2): tiếp xúc với metformin trong huyết tương (1000 mg x 2 lần / ngày) tăng 1,4 lần và 1,8 lần ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong trường hợp dùng đồng thời RANEXA 500 mg và 1000 mg hai lần mỗi ngày, tương ứng. Việc tiếp xúc với các chất nền OCT2 khác - ví dụ như pindolol và varenicline - có thể bị ảnh hưởng ở mức độ tương tự.
Có một rủi ro lý thuyết là điều trị đồng thời với ranolazine và các thuốc khác kéo dài khoảng QTc sẽ gây ra tương tác dược lực học, làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất có thể xảy ra. Những loại thuốc này bao gồm một số thuốc kháng histamine, chẳng hạn như terfenadine, astemizole hoặc mizolastine, một số thuốc chống loạn nhịp tim, chẳng hạn như quinidine, disopyramide hoặc procainamide, erythromycin và thuốc chống trầm cảm ba vòng, chẳng hạn như imipramine, doxepin hoặc amitriptyline.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng ranolazine ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không đủ để cho thấy tác động lên thai kỳ và sự phát triển của phôi / thai nhi (xem phần 5.3). Nguy cơ tiềm ẩn đối với người chưa được biết rõ. Không nên sử dụng Ranexa trong thời kỳ mang thai trừ khi rõ ràng là cần thiết.
Giờ cho ăn
Người ta không biết liệu ranolazine có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Sự bài tiết của ranolazine trong sữa chưa được nghiên cứu trên động vật, không nên dùng Ranexa trong thời kỳ cho con bú.
Khả năng sinh sản
Ở động vật, các nghiên cứu về sinh sản không chỉ ra bất kỳ ảnh hưởng xấu nào đến khả năng sinh sản (xem phần 5.3). Ảnh hưởng của ranolazine đối với khả năng sinh sản của con người chưa được biết đến.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của Ranexa đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Ranexa có thể gây chóng mặt, mờ mắt, nhìn đôi, trạng thái lú lẫn, phối hợp bất thường và ảo giác (xem phần 4.8) có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng phụ ở bệnh nhân dùng Ranexa thường nhẹ hoặc trung bình và thường phát triển trong vòng hai tuần đầu điều trị. Chúng đã được báo cáo trong chương trình phát triển lâm sàng Giai đoạn III, liên quan đến tổng số 1030 bệnh nhân bị đau thắt ngực mãn tính được điều trị bằng Ranexa.
Dưới đây là danh sách các tác dụng phụ được coi là ít nhất có thể liên quan đến điều trị, được phân loại theo hệ thống, cơ quan và tần suất tuyệt đối. Tần suất được định nghĩa là rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100,
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Không phổ biến: biếng ăn, giảm ăn, mất nước.
Rối loạn tâm thần
Không phổ biến: lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, ảo giác.
Hiếm: mất phương hướng.
Rối loạn hệ thần kinh
Chung: chóng mặt, nhức đầu.
Không phổ biến: hôn mê, ngất, giảm mê, ngủ gà, run, chóng mặt tư thế, loạn cảm.
Hiếm: mất trí nhớ, giảm mức độ ý thức, mất ý thức, phối hợp bất thường, dáng đi bất thường, rối loạn nhịp tim.
Rối loạn mắt
Không phổ biến: nhìn mờ, rối loạn thị giác, nhìn đôi.
Rối loạn tai và mê cung
Không phổ biến: chóng mặt, ù tai.
Hiếm: khiếm thính.
Bệnh lý mạch máu
Không phổ biến: bốc hỏa, hạ huyết áp.
Hiếm: lạnh tứ chi, hạ huyết áp thế đứng.
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Không phổ biến: khó thở, ho, chảy máu cam.
Hiếm: đau thắt cổ họng.
Rối loạn tiêu hóa
Chung: táo bón, nôn, buồn nôn.
Không phổ biến: đau bụng, khô miệng, khó tiêu, đầy hơi, khó chịu ở dạ dày.
Hiếm: viêm tụy, viêm tá tràng ăn mòn, giảm mê bằng miệng.
Rối loạn da và mô dưới da
Không phổ biến: ngứa, hyperhidrosis.
Hiếm: phù mạch, viêm da dị ứng, mày đay, mồ hôi lạnh, mẩn ngứa.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Không phổ biến: đau tứ chi, co cứng cơ, sưng khớp.
Rối loạn thận và tiết niệu
Không phổ biến: đái buốt, đái ra máu, đái rắt.
Hiếm: suy thận cấp, bí tiểu.
Các bệnh về hệ thống sinh sản và vú
Hiếm: rối loạn cương dương.
Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý
Chung: suy nhược.
Không phổ biến: mệt mỏi, phù ngoại vi.
Xét nghiệm chẩn đoán
Không phổ biến: tăng creatinin máu, tăng nitơ urê máu, kéo dài khoảng QT hiệu chỉnh, tăng số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu, giảm cân.
Hiếm: tăng men gan.
Hồ sơ tác dụng ngoại ý nói chung là tương tự trong nghiên cứu MERLIN-TIMI 36. Suy thận cấp cũng được báo cáo trong nghiên cứu dài hạn này, với tỷ lệ dưới 1% ở cả ranolazine và bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.Các đánh giá về những bệnh nhân có thể được coi là có nguy cơ bị các tác dụng phụ cao nhất trong quá trình điều trị bằng các sản phẩm thuốc chống viêm âm đạo khác, chẳng hạn như bệnh nhân tiểu đường, những người bị suy tim loại I và II, hoặc bị bệnh tắc nghẽn đường thở đã xác nhận rằng những tình trạng này không liên quan đến tăng đáng kể về mặt lâm sàng trong tỷ lệ các tác dụng ngoại ý.
Bệnh nhân cao tuổi, suy thận hoặc nhẹ cân
Nhìn chung, các tác dụng ngoại ý xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy thận; tuy nhiên, loại sự kiện trong các phân nhóm này tương tự như sự kiện được quan sát thấy trong dân số chung. Trong số các sự kiện được báo cáo phổ biến nhất, những trường hợp sau đây xảy ra với Ranexa (tần số hiệu chỉnh so với giả dược) ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) thường xuyên hơn ở bệnh nhân trẻ (
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin ≥ 30-80 mL / phút) so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin> 80 mL / phút), các biến cố được báo cáo phổ biến nhất, tần số được hiệu chỉnh so với giả dược, bao gồm: táo bón (8% so với 4%), chóng mặt (7% so với 5%) và buồn nôn (4% so với 2%).
Nhìn chung, loại và tần suất các tác dụng ngoại ý được báo cáo bởi những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể thấp (≤ 60 kg) tương tự như những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cao hơn (> 60 kg); tuy nhiên, tần suất điều chỉnh bằng giả dược của các tác dụng ngoại ý phổ biến sau đây ở bệnh nhân nhẹ cân cao hơn ở bệnh nhân cân nặng: buồn nôn (14% so với 2%), nôn (6% so với 1%) và hạ huyết áp (4%) so với 2%).
Kết quả phòng thí nghiệm
Đã quan sát thấy sự gia tăng nhỏ có thể đảo ngược trong nồng độ creatinin huyết thanh không liên quan đến lâm sàng ở những người khỏe mạnh và ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ranexa, không có độc tính trên thận. Một nghiên cứu về chức năng thận ở những người tình nguyện khỏe mạnh đã chứng minh giảm độ thanh thải creatinin mà không làm thay đổi mức lọc cầu thận, tương thích với việc ức chế bài tiết creatinin ở ống thận.
04.9 Quá liều
Trong một nghiên cứu về khả năng dung nạp đường uống liều cao ở bệnh nhân đau thắt ngực, tần suất chóng mặt, buồn nôn và nôn tăng lên tùy thuộc vào liều lượng. Đã được quan sát Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và được điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
Khoảng 62% ranolazine liên kết với protein huyết tương và do đó khó có khả năng thanh thải hoàn toàn bằng thẩm tách máu.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: các chế phẩm tim khác, mã ATC: C01EB18
Cơ chế hoạt động
Cơ chế hoạt động của ranolazine phần lớn vẫn chưa được biết rõ. Một số tác dụng chống đau nhức của ranolazine có thể là do ức chế dòng natri muộn trong tế bào tim, điều này sẽ làm giảm sự tích tụ natri nội bào và do đó làm giảm quá tải canxi trong tế bào Bằng cách giảm dòng natri muộn, ranolazine được cho là làm giảm sự mất cân bằng ion nội bào này trong thời kỳ thiếu máu cục bộ. Người ta cho rằng việc giảm quá tải canxi trong tế bào này giúp cải thiện sự thư giãn của cơ tim và do đó làm cho tâm thất trái ít bị cứng hơn trong thời kỳ tâm trương. Bằng chứng lâm sàng về sự ức chế dòng natri muộn bằng ranolazine được cung cấp bởi một nghiên cứu nhãn mở trên 5 bệnh nhân mắc hội chứng QT dài (LQT3 với đột biến gen SCN5A δKPQ) cho thấy sự rút ngắn đáng kể khoảng QTc và cải thiện tình trạng giãn tâm trương.
Những tác dụng này không liên quan đến thay đổi nhịp tim hoặc huyết áp, hoặc giãn mạch.
Tác dụng dược lực học
Hiệu ứng huyết động
Giảm tối thiểu nhịp tim trung bình (nhịp mỗi phút) và huyết áp tâm thu trung bình (
Hiệu ứng điện tim
Liều lượng và nồng độ huyết tương kéo dài khoảng QTc liên quan (khoảng 6 msec với 1000 mg x 2 lần / ngày), giảm biên độ sóng T và trong một số trường hợp, sóng T có khía đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ranexa. là do sự ức chế của dòng chỉnh lưu kali nhanh chóng, làm kéo dài điện thế hoạt động của tâm thất, và sự ức chế của dòng natri muộn, làm rút ngắn điện thế hoạt động của tâm thất. Một "phân tích dân số của dữ liệu tổng hợp từ 1308 bệnh nhân và tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy mức tăng QTc trung bình so với ban đầu là 2,4 msec đối với nồng độ ranolazine trong huyết tương là 1000 ng / mL. Giá trị này phù hợp với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng quan trọng trong đó có nghĩa là những thay đổi so với ban đầu trong QTcF (hiệu chỉnh của Fridericia) sau khi dùng liều từ 500 đến 750 mg x 2 lần / ngày tương ứng là 1,9 và 4,9 msec. Độ dốc tăng cao hơn ở bệnh nhân suy gan có ý nghĩa lâm sàng.
Trong một nghiên cứu kết cục lớn (MERLIN-TIMI 36) trên 6.560 bệnh nhân ACS UA / NSTEMI, không có sự khác biệt giữa Ranexa và giả dược về nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (nguy cơ tương đối ranolazine: giả dược 0,99), đột tử do tim (tương đối nguy cơ ranolazine: giả dược 0,87) hoặc với tần suất loạn nhịp tim có triệu chứng được ghi nhận (3,0% so với 3,1%).
Trong nghiên cứu MERLIN-TIMI 36, không có tác dụng loạn nhịp nào được quan sát thấy ở 3162 bệnh nhân được điều trị bằng Ranexa dựa trên theo dõi Holter 7 ngày. Tỷ lệ loạn nhịp tim thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ranexa (80%) so với những người được điều trị bằng giả dược (87%), bao gồm nhịp nhanh thất ≥ 8 nhịp (5% so với 8%).
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn của Ranexa trong điều trị bệnh nhân đau thắt ngực mãn tính, đơn độc hoặc khi lợi ích thu được với các loại thuốc trị đau thắt lưng khác không tối ưu.
Trong nghiên cứu CARISA quan trọng, Ranexa được thêm vào điều trị với atenolol 50 mg mỗi ngày, amlodipine 5 mg mỗi ngày hoặc diltiazem 180 mg mỗi ngày. Tám trăm hai mươi ba bệnh nhân (23% phụ nữ) được chọn ngẫu nhiên 750 mg hai lần mỗi ngày hoặc 1000 mg hai lần mỗi ngày Ranexa hoặc giả dược trong 12 tuần. Ở cả hai liều lượng, Ranexa, được sử dụng như một liệu pháp bổ sung, có hiệu quả hơn giả dược trong việc kéo dài thời gian tập luyện ở điểm cuối lên 12 tuần, nhưng không có sự khác biệt về thời gian tập luyện giữa hai liều lượng. (24 giây so với giả dược ; p ≤ 0,03).
Ranexa làm giảm đáng kể số cơn đau thắt ngực mỗi tuần và tiêu thụ nitroglycerin tác dụng nhanh so với giả dược. Không dung nạp ranolazine được phát triển trong quá trình điều trị và không quan sát thấy sự gia tăng hồi phục của các cơn đau thắt ngực sau khi ngừng thuốc đột ngột. Ở mức liều 1000 mg x 2 lần / ngày, sự cải thiện thời gian tập thể dục ở phụ nữ xấp xỉ 33% sự cải thiện ở nam giới. Tuy nhiên, nam giới và phụ nữ đều giảm tần suất các cơn đau thắt ngực và tiêu thụ nitroglycerin tương tự nhau. Có tính đến các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều lượng và hiệu quả tương tự với 750 và 1000 mg x 2 lần / ngày, nên dùng liều tối đa 750 mg x 2 lần / ngày.
Trong một nghiên cứu thứ hai, được gọi là ERICA, Ranexa đã được thêm vào điều trị với 10 mg amlodipine mỗi ngày (liều tối đa được chỉ định). Năm trăm sáu mươi lăm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị ban đầu với Ranexa với liều 500 mg hai lần mỗi ngày hoặc với giả dược trong 1 tuần, tiếp theo là 6 tuần điều trị với Ranexa với liều 1000 mg hai lần mỗi ngày hoặc với giả dược, trong ngoài việc điều trị đồng thời với 10 mg amlodipine mỗi ngày. Ngoài ra, 45% dân số nghiên cứu cũng dùng nitrat tác dụng kéo dài. Ranexa làm giảm đáng kể số cơn đau thắt ngực mỗi tuần (p = 0,028) và tiêu thụ nitroglycerin tác dụng nhanh (p = 0,014) so với giả dược. Số cơn đau thắt ngực trung bình và số lượng thuốc viên nitroglycerin được tiêu thụ đều giảm xuống còn khoảng một cơn mỗi tuần.
Trong nghiên cứu tìm liều lượng chính, được gọi là MARISA, ranolazine được sử dụng một mình. Một trăm chín mươi mốt bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng Ranexa với liều 500 mg x 2 lần / ngày, 1000 mg x 2 lần / ngày, 1500 mg x 2 lần / ngày và giả dược tương ứng, trong 1 tuần mỗi lần, trong thời gian chéo.Ranexa vượt trội hơn đáng kể so với giả dược trong việc kéo dài thời gian tập thể dục, thời gian đến cơn đau thắt ngực và thời gian đến đoạn ST chênh xuống 1mm ở tất cả các liều được nghiên cứu; mối tương quan giữa liều lượng và đáp ứng đã được quan sát. Sự cải thiện thời gian tập thể dục có ý nghĩa thống kê so với giả dược cho cả ba liều ranolazine, từ 24 giây với 500 mg hai lần mỗi ngày đến 46 giây với 1500 mg hai lần mỗi ngày, cho thấy một phản ứng liên quan đến liều lượng. Trong nghiên cứu này, thời gian tập luyện tối đa đã đạt được trong nhóm 1500 mg; tuy nhiên, điều này dẫn đến sự gia tăng quá mức các tác dụng không mong muốn, vì vậy liều lượng 1500 mg không được kiểm tra thêm.
Trong một nghiên cứu kết cục lớn (MERLIN-TIMI 36), ở 6.560 bệnh nhân ACS UA / NSTEMI, không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (nguy cơ tương đối ranolazine: giả dược 0,99), đột tử do tim (nguy cơ tương đối ranolazine: giả dược 0,87) hoặc tần suất loạn nhịp tim có triệu chứng được ghi nhận (3,0% so với 3,1%) giữa Ranexa và giả dược, khi được thêm vào liệu pháp y tế tiêu chuẩn (thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi, nitrat, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc hạ lipid máu và thuốc ức chế men chuyển) . Trong nghiên cứu MERLIN-TIMI 36, khoảng một nửa số bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực, kết quả cho thấy thời gian tập thể dục ở bệnh nhân dùng ranolazine dài hơn 31 giây so với bệnh nhân dùng giả dược (p = 0,002). Bảng câu hỏi về cơn đau thắt ngực ở Seattle đã chứng minh những ảnh hưởng đáng kể trên một số khía cạnh, bao gồm tần suất đau thắt ngực (p
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, những người không phải da trắng được đại diện với một tỷ lệ hạn chế, do đó không thể đưa ra kết luận nào về hiệu quả và độ an toàn ở nhóm bệnh nhân này.
05.2 Đặc tính dược động học
Sau khi uống, nồng độ đỉnh của Ranexa (Cmax) thường được quan sát cách nhau 2-6 giờ. Trạng thái ổn định thường đạt được trong vòng 3 ngày với việc dùng hai lần mỗi ngày.
Sự hấp thụ
Sau khi uống viên nén ranolazine phóng thích ngay lập tức, sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là từ 35 đến 50%, với "sự thay đổi giữa các cá nhân rộng." Bằng cách tăng liều từ 500 mg lên 1000 mg hai lần mỗi ngày, AUC ở trạng thái ổn định tăng 2,5-3 lần. Trong một nghiên cứu dược động học ở những người tình nguyện khỏe mạnh, sau khi dùng 500 mg hai lần mỗi ngày, Cmax ở trạng thái ổn định trung bình là 1770 (SD 1040) ng / mL và AUC0-12 ở trạng thái ổn định trung bình là 13.700 (SD 8290) ng xh / mL. Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu ranolazine.
Phân bổ
Khoảng 62% ranolazine liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là với glycoprotein axit alpha-1, và yếu với albumin. Thể tích phân phối ở trạng thái ổn định trung bình (Vss) là khoảng 180 lít.
Loại bỏ
Ranolazine được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa. Dưới 5% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và phân. Sau khi uống một liều 500 mg [14C] -ranolazine duy nhất cho những người tình nguyện khỏe mạnh, 73% hoạt độ phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu và 25% trong phân.
Độ thanh thải của ranolazine phụ thuộc vào liều lượng và giảm khi nó "tăng". Thời gian bán thải sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 2-3 giờ. Thời gian bán thải cuối cùng ở trạng thái ổn định sau khi uống ranolazine là khoảng 7 giờ, vì sự thải trừ bị giới hạn bởi tốc độ hấp thu.
Chuyển đổi sinh học
Ranolazine được chuyển hóa nhanh chóng và rộng rãi. Ở người trẻ khỏe mạnh, ranolazine chiếm khoảng 13% hoạt độ phóng xạ trong huyết tương sau khi uống một lần 500 mg [14C] -ranolazine. Ở người, một số chất chuyển hóa đã được xác định trong huyết tương, nước tiểu (hơn 100) và phân. 14 con đường chính đã được xác định, trong đó quan trọng nhất là O-demethyl hóa và N-dealkylation. Trong ống nghiệm Các nghiên cứu trên microsome gan người chỉ ra rằng ranolazine được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, nhưng cũng bởi CYP2D6. Ở liều 500 mg x 2 lần / ngày, đối tượng có hoạt động CYP2D6 kém (người chuyển hóa kém, ML) báo cáo AUC cao hơn 62% so với đối tượng có người chuyển hóa CYP2D6 tốt (người chuyển hóa rộng, MR). Sự khác biệt tương ứng ở liều 1000 mg hai lần mỗi ngày là 25 %.
Các quần thể bệnh nhân cụ thể
Ảnh hưởng của một số yếu tố đến dược động học của ranolazine đã được nghiên cứu trong một đánh giá dược động học dân số ở 928 bệnh nhân đau thắt ngực và những người khỏe mạnh.
Kiểu: giới tính cho thấy không có ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng lên các thông số dược động học.
Bệnh nhân cao tuổi: Tuổi theo tuổi không cho thấy các ảnh hưởng liên quan đến lâm sàng lên các thông số dược động học. Tuy nhiên, phơi nhiễm ranolazine có thể tăng ở người cao tuổi do giảm chức năng thận theo tuổi.
Trọng lượng cơ thể: So với các đối tượng có trọng lượng cơ thể 70 kg, mức phơi nhiễm được ước tính cao hơn khoảng 1,4 lần ở các đối tượng có trọng lượng cơ thể 40 kg.
SCC: ở NYHA độ III và IV SCC, nồng độ trong huyết tương được ước tính cao hơn khoảng 1,3 lần.
Suy thận: Trong một nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của chức năng thận đối với dược động học của ranolazine, AUC của ranolazine trung bình cao hơn 1,7-2 lần ở những đối tượng suy thận nhẹ, trung bình và nặng so với những đối tượng có chức năng thận bình thường. Một "sự thay đổi lớn giữa các cá nhân" trong AUC đã được quan sát thấy ở những người bị suy thận. AUC của chất chuyển hóa tăng khi giảm chức năng thận. AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của ranolazine tăng gấp 5 lần ở bệnh nhân suy thận nặng.
Trong phân tích dược động học dân số, mức phơi nhiễm ranolazine tăng 1,2 lần được ước tính ở những đối tượng bị suy giảm chức năng trung bình (độ thanh thải creatinin là 40 ml / phút). Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 10-30 ml / phút), mức phơi nhiễm ranolazine tăng 1,3 đến 1,8 lần đã được ước tính.
Ảnh hưởng của lọc máu đối với dược động học của ranolazine chưa được đánh giá.
Suy gan: Dược động học của ranolazine được đánh giá ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy gan nặng. AUC của ranolazine không thay đổi ở bệnh nhân suy gan nhẹ nhưng tăng 1,8 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình. QT kéo dài rõ ràng hơn ở những bệnh nhân này.
Dân số nhi khoa: Các thông số dược động học của ranolazine chưa được nghiên cứu ở trẻ em (
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Các phản ứng có hại không được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng nhưng được tìm thấy ở động vật ở mức độ tương tự như khi tiếp xúc lâm sàng như sau: ở chuột và chó, ranolazine có liên quan đến co giật và tăng tỷ lệ tử vong ở nồng độ trong huyết tương xấp xỉ 3 lần cao hơn mức tối đa được đề xuất trên lâm sàng liều lượng.
Các nghiên cứu về độc tính mãn tính ở chuột chỉ ra rằng việc điều trị có liên quan đến những thay đổi ở tuyến thượng thận, khi phơi nhiễm cao hơn một chút so với những gì quan sát được ở bệnh nhân. Tác dụng này có liên quan đến sự gia tăng nồng độ cholesterol trong huyết tương. Ở người, không có thay đổi hoặc tác động tương tự nào trên trục vỏ thượng thận được xác định.
Trong các nghiên cứu về khả năng gây ung thư dài hạn với liều ranolazine lên đến 50 mg / kg / ngày (150 mg / m2 / ngày) ở chuột và lên đến 150 mg / kg / ngày (900 mg / m2 / ngày) ở chuột không tăng đáng kể về tỷ lệ mắc bệnh ung thư của bất kỳ loại nào đã được quan sát Tính theo mg / m2 các liều này lần lượt là 0,1 và 0,8 lần so với liều khuyến cáo tối đa của con người là 2 gam và đại diện cho liều tối đa có thể dung nạp được ở những loài này.
Các dấu hiệu nhiễm độc phôi và mẹ, nhưng không gây quái thai, đã được quan sát thấy với liều ranolazine lên đến 400 mg / kg / ngày (2400 mg / m2 / ngày) ở chuột và lên đến 150 mg / kg / ngày (1800 mg / ngày) . m2 / ngày) ở thỏ. Những liều này tương ứng với 2,7 và 2 lần so với liều khuyến cáo tối đa cho con người, tương ứng.
Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp của ranolazine đối với khả năng sinh sản của nam hoặc nữ.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Tá dược cho tất cả các viên nén ranolazine giải phóng kéo dài:
sáp carnauba
hypromellose
Chất Magiê Stearate
đồng trùng hợp của etyl acrylat và axit metacrylic (1: 1)
cellulose vi tinh thể
Natri Hidroxit
titanium dioxide
Tá dược bổ sung cho viên nén 375 mg:
macrogol
polysorbate 80
blue n. 2 / Hồ nhôm carmine màu chàm E132
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
Bao bì vỉ: 5 năm.
Chai: 4 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
PVC / PVDC / vỉ nhôm 10 viên mỗi vỉ. Mỗi thùng chứa 3, 6 hoặc 10 vỉ (30, 60, hoặc 100 viên) hoặc một chai HDPE với 60 viên.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Không có hướng dẫn đặc biệt
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembourg
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/08/462 /001 60 viên nén trong vỉ - AIC: 038917011
EU / 1/08/462/002 60 viên trong chai - AIC: 038917023
EU / 1/08/462/007 30 viên nén trong vỉ - AIC: 038917074
EU / 1/08/462/008 100 viên nén trong vỉ - AIC: 038917086
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 09 tháng 7 năm 2008
Ngày gia hạn cuối cùng: 06 tháng 3 năm 2013
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
Tháng 4 năm 2013
